Histoire Naturelle du Cancer PDF

HISTOIRE NATURELLE DU CANCER Pr DIOMANDE Mohenou UFR Sciences Médicales d’Abidjan  PLAN INTRODUCTION I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer I-1- Etats précancéreux : dysplasie I-2- Carcinome in situ II- Phase locale du cancer : invasion III- P...

HISTOIRE NATURELLE DU CANCER Pr DIOMANDE Mohenou UFR Sciences Médicales d’Abidjan  PLAN INTRODUCTION I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer I-1- Etats précancéreux : dysplasie I-2- Carcinome in situ II- Phase locale du cancer : invasion III- Phase générale du cancer: métastases CONCLUSION  INTRODUCTION ▪ L’histoire naturelle d’un cancer regroupe toutes les étapes allant de la transformation cancéreuse d’une cellule à la dissémination des cellules cancéreuses à tout l’organisme. Cette évolution est sous-tendue par l’instabilité génétique des cellules cancéreuses qui, à partir du clone initial va sélectionner des clones cellulaires de plus en plus agressifs.  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Décrits pour les tumeurs épithéliales ▪ Les épithéliums reposent sur une membrane basale qui sépare les cellules épithéliales du tissu conjonctivo-vasculaire sous-jacent (le chorion). ▪ Les premières étapes du développement d’un carcinome strictement intra-épithéliales, passent par la transformation d’un clone cellulaire sous l’effet d’anomalies génétiques.  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer I-1- Définitions ▪ Conditions précancéreuses : ▪ Etats cliniques associés à un risque élevé de survenue de cancer ▪ Ex: polypose rectocolique familiale ▪ Déterminent des populations à risque pour un cancer donné (à surveiller)  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Lésions précancéreuses ▪ Anomalies histopathologiques pouvant aboutir à l’apparition d’un cancer ▪ Certaines lésions précancéreuses sont appelées dysplasies  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ I-2 phase intra-épithéliale du cancer ▪ Dysplasie ▪ Carcinome in situ  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ 1-2-1 Dysplasie ▪ Trouble acquis de la prolifération et de la maturation cellulaires, résultant d’anomalies génétiques ▪ Uniquement dans les épithéliums ▪ Cellules dysplasiques peuvent se transformer en cellules cancéreuses, dans un délai variable, par accumulation d’autres anomalies génétiques  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Les dysplasies peuvent survenir sur des : ▪ Etats inflammatoires (gastrite chronique à H.pylori, colite chronique …) ▪ Infections virales (condylome du col utérin dû à HPV …) ▪ Tumeurs bénignes (adénome colique, naevus …)  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Caractères microscopiques ▪ Mitoses en nombre augmenté ▪ Augmentation des rapports nucléo- cytoplasmiques ▪ Anisocytose et anisocaryose ▪ Diminution de la différenciation cellulaire ▪ Trouble de la polarité cellulaire, désorganisation de l’épithélium  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Les anomalies microscopiques des dysplasies sont d’intensité variable d’où la notion de grade ▪ Plus la dysplasie est marquée, plus le risque de transformation en cancer est élevé ▪ Le grade de la dysplasie permet d’évaluer le pronostic et de guider l’attitude thérapeutique (exérèse des formes sévères)  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Terminologie pour grader les dysplasies ▪ Dysplasie légère, modérée, sévère (OMS) ▪ Néoplasie intra-épithéliale (NIE) de degré I, II ou III ▪ Dysplasie de bas grade ou de haut grade  COL DE L’UTERUS Condylome sans dysplasie Dysplasie sévère (CIN3) : atypies sur toute la hauteur Conisation Dysplasie légère : atypies basales Traitement local (cryothérapie ou laser)  Glande dysplasique dans un adénome colique Muqueuse colique normale Glandes coliques dysplasiques Pseudostratification des noyaux Perte de la mucosécrétion Atypies cyto-nucléaires Mitoses  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer 1-2-2 Carcinome in situ ▪ Définition : ▪ Prolifération intra-épithéliale de cellules cancéreuses ne franchissant pas la membrane basale ▪ Carcinome « non invasif » ▪ Pas de stroma ▪ Pas de risque de métastase à ce stade (absence de vaisseaux dans les épithéliums)  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Localisations : identiques aux dysplasies ▪ Col utérin ▪ Autres muqueuses malpighiennes (ORL, œsophage, vagin, anus, bronche sur métaplasie malpighienne…) ▪ Urothélium ▪ Muqueuses digestives ▪ Sein  Carcinome in situ du vagin Epithélium vaginal normal, de type malpighien Carcinome in situ  Carcinome in situ du sein Glande mammaire normale Carcinome in situ Prolifération endocanalaire de cellules atypiques  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Diagnostic : microscopique (biopsie ou pièce opératoire) ▪ Macroscopie: modifications minimes ou absentes I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Microscopie: ▪ Épaississement de l’épithélium (prolifération) ▪ Anomalies cellulaires cancéreuses ▪ Intégrité de la membrane basale+++ ▪ Absence de stroma Exceptions: - adénocarcinomes colorectaux envahissant la muqueuse et respectant la musculaire muqueuse - tumeurs urothéliales respectant la musculeuse  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Les CIS sont souvent difficiles à distinguer des dysplasies sévères : ▪ pas de conséquences pratiques ▪ même attitude thérapeutique dans les 2 cas. ▪ Ex: CIN3 du col de l’utérus inclut les dysplasies sévères et les CIS  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Diagnostic de certitude repose sur l’étude de la totalité de la lésion, donc sur pièce d’exérèse ▪ Sur biopsie : « carcinome in situ dans la limite du matériel examiné » ▪ Sur échantillon cytologique, la nature invasive ou non ne peut pas être précisée.  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Evolution des CIS : ▪ Rester non invasifs pendant plusieurs années ▪ Evoluer généralement vers le carcinome invasif ▪ Régresser spontanément(très rare) ▪ Le schéma « dysplasie →CIS→ carcinome invasif » n’est probablement pas attribuable à tous les carcinomes  I- Etats précancéreux et phase initiale du cancer ▪ Cancer de bon pronostic ▪ Dépistage +++ ▪ Traitement local et limité ▪ Guérison possible II-Phase d’invasion locale du cancer  II-1-Généralités ▪ Propriété acquise et spécifique de la cellule cancéreuse ▪ Seul tissu normal ayant cette propriété : trophoblaste ▪ Mécanismes incomplètement connus  II-2- Mécanismes ▪ Interaction des cellules cancéreuses avec les composants de la matrice extra- cellulaire (MEC) et notamment des membranes basales ▪ Dégradation du tissu conjonctif ▪ Mobilisation des cellules cancéreuses ▪ Hypoxie et nécrose tumorale  Invasion tumorale Etapes : 1/ détachement des cellules tumorales les unes des autres 2/ attachement aux constituants de la matrice extracellulaire 3/ dégradation de la matrice extracellulaire 4/ migration des cellules tumorales  1- Modification de l’ancrage des cellules tumorales ▪ Cellules normales liées entre elles et la MEC par ▪ Systèmes de jonction ▪ Molécules d’adhésion (Cell MEC Adhesion Molecules) - cadhérines/caténines  1- Modification de l’ancrage des cellules tumorales ▪ Invasion tumorale ▪ Modulation d’expression des molécules MEC d’adhésion(cadhérines, intégrines) ▪ Diminution des jonctions intercellulaires ▪ Dédifférenciation tumorale  2- Dégradation de la MEC ▪ Dégradation de ▪ La membrane basale ▪ La MEC ▪ Rôle des enzymes métalloprotéases(collagénase de type IV…), cathepsine D, urokinase sécrétées par ▪ Les cellules tumorales ▪ Les cellules du stroma(fibroblastes, macrophages) 3- Migration des cellules cancéreuses ▪ Accumulation de micro-filaments sous la membrane plasmique ▪ Déplacements par pseudopodes ▪ Facteurs de mobilité et facteurs chimiotactiques ▪ Produits de la dégradation de la MEC ▪ Cytokines ▪ Facteurs de croissance ▪ Élaboration du stroma du cancer lors de la phase d’invasion ▪ Le stroma ▪ Fait partie de la tumeur ▪ Lui donne sa forme macro et microscopique ▪ Invasion = signe de malignité +++ ▪ Plus de valeur que les atypies ▪ S’apprécie sur biopsie ou pièce opératoire ▪ Invasion = risque de dissémination  4- Progression cancéreuse : invasion locale et loco-régionale ▪ Cancers invasifs superficiels ▪ Invasion de l’organe ▪ Extension loco-régionale 4-1Cancers invasifs superficiels ▪ Formes de meilleur pronostic ▪ Carcinomes micro-invasifs : envahissement de la partie superficielle du chorion ▪ Carcinomes intra-muqueux du tube digestif : envahissement de la muqueuse digestive sans franchissement de la musculaire muqueuse  1 2 3 4 Muqueuse - Épithélium - Membrane basale - Chorion Musculaire muqueuse Sous-muqueuse Musculeuse Adventice Paroi œsophagienne : phases initiales du cancer 1 : tissu normal, 2 : carcinome in situ : CIS 3 : carcinome micro-invasif, 4 : carcinome intra- muqueux  4-2 Invasion de l’organe ▪ Extension progressive de la tumeur dans l’organe où elle nait ▪ Envahissement de proche en proche en utilisant les voies de moindre résistance ▪ Espaces conjonctifs lâches ▪ Espaces périnerveux : ex : prostate, pancréas ▪ Capillaires lymphatiques et sanguins ▪ Dispersion de cellules cancéreuses isolées à distance de la tumeur principale ▪ Explique récidives, foyers secondaires ▪ Justifie exérèse large  4-3 Extension loco-régionale ▪ Envahissement par contiguité ▪ Des organes voisins ▪ Ex : envahissement de la rate par un cancer de la queue du pancréas ▪ Ex : envahissement vésical par un cancer de l’utérus ▪ Ex : envahissement de la surrénale par un cancer du rein ▪ Des structures adjacentes : ▪ Ex : envahissement du diaphragme par un cancer du foie ▪ Ex : Envahissement de la plèvre par un cancer du poumon  Importance pronostique du niveau d’invasion ▪ Niveau d’invasion est précisé par l’examen anatomo-pathologique ▪ Classification pTNM +++ ▪ T : Tumeur ▪ Taille ▪ Niveau d’invasion ▪ T1 à T4 ▪ Tis pour carcinome in situ et/ou carcinome intra-muqueux ▪ N : ganglions (« nodes ») ▪ M : métastases  TNM : organe creux ▪ T est défini par l’envahissement des différents plans de la paroi ▪ Muqueuse : carcinome intra-muqueux ▪ Sous-muqueuse ▪ Musculeuse ▪ Séreuse  Exemple : cancer du côlon ▪ Tis : carcinome intramuqueux ▪ T1 : envahissement de la sous- muqueuse ▪ T2 : envahissement de la musculeuse ▪ T3 : envahissement de la sous- séreuse ▪ T4 : dépasse le péritoine ou envahit les organes adjacents Carcinome invasif  TNM : organe plein ▪ Taille tumorale +++ ▪ Ex : Tumeur du rein ▪ T1 : tumeur ≤ 7cm, intra-rénale ▪ T2 : tumeur > 7 cm, intra-rénale ▪ T3 : envahissement de la veine rénale, de la surrénale et/ou du tissu adipeux périrénal sans franchir le fascia de Gerota ▪ T4 : envahissement au-delà du fascia de Gerota III- Phase générale du cancer : les métastases  III-1- Définitions ▪ Foyers cancéreux secondaires, développés à distance d’une tumeur primitive connue, méconnue ou déjà traitée ▪ Croissance autonome, indépendante de celle de la tumeur primitive ▪ Font la gravité de la maladie cancéreuse: facteur de résistance au traitement  III-1- Définitions ▪ Moment d’apparition variable ▪ Révélatrices : « métastase prévalente » ▪ Contemporaines de la tumeur primitive ▪ Au cours de l’évolution d’un cancer traité NB: dans une tumeur existent des sous-clones à capacité métastasiante  III-2- Etapes de dissémination ▪ « Parcours du combattant » pour les cellules cancéreuses ▪ Moins d’1 cellule / 10 000 ayant quitté la tumeur primitive survivra à tous les obstacles ▪ Nécessité d’une adaptation de la cellule cancéreuse à son nouvel environnement  III-2- Etapes de dissémination ▪ Détachement cellulaire et invasion de la MEC ▪ Intravasation ▪ Survie dans la circulation ▪ Extravasation ▪ Survie et prolifération dans un site étranger Etapes de dissémination métastatique III-3- Mécanismes moléculaires ▪ Détachement cellulaire et invasion de la MEC : mêmes mécanismes que ceux de l’invasion ▪ Perte de l’ancrage cellulaire (molécules d’adhésion) ▪ Dégradation de la MEC ( protéases extracellulaires ) ▪ Facteurs de mobilité ▪ Rôle majeur de l’environnement (stroma et angiogenèse) III-3- Mécanismes moléculaires ▪ Intravasation : passage dans le courant lymphatique ou sanguin ▪ Le passage des membranes basales vasculaires fait intervenir les processus déjà décrits pour l’invasion locale III-3- Mécanismes moléculaires ▪ Survie dans la circulation ▪ résistance aux agressions mécaniques par agrégation des cellules cancéreuses : embole néoplasique (1) ▪ Agrégation plaquettaire au contact des cellules cancéreuses (3) ▪ Echappement au système immunitaire (2) III-3- Mécanismes moléculaires ▪ Extravasation : ▪ Adhésion des cellules cancéreuses aux cellules endothéliales (intégrine-ligand) ▪ Rétraction des cellules endothéliales ▪ Fixation à la membrane basale grâce à des récepteurs ▪ Perforation enzymatique de la membrane basale III-3- Mécanismes moléculaires ▪ Invasion du nouveau territoire : étape limitante ▪ Phénomène actif complexe ▪ Peu de cellules y parviennent III-3- Mécanismes moléculaires ▪ Invasion du nouveau territoire: nécessité de ▪ Molécules d’adhésion permettant aux cellules de s’ancrer dans le tissu ▪ Facteurs de croissance sécrétés par le milieu ▪ Échapper à la réponse immunitaire anti-tumorale du nouveau site colonisé ▪ Néovascularisation pour les amas de plus de 5 mm III-3- Mécanismes moléculaires ▪ Invasion du nouveau territoire ▪ la majorité des cellules meurent par apoptose ▪ Certaines restent en dormance (pas de prolifération, pas d’apoptose) ▪ Certaines donnent des micrométastases indétectables (équilibre entre prolifération et apoptose) ▪ Seule une minorité de cellules donnera des métastases actives détectables ▪ Notion de sélection cellulaire ▪ Fréquence de métastases variable selon les individus et le type de tumeur ▪ Pas de métastase de gliome ▪ Rares métastases de carcinomes cutanés ▪ Nombreuses métastases de mélanomes, carcinomes bronchiques ▪ Mécanismes variés ▪ Mutations et/ou réarrangements chromosomiques ▪ Baisse de l’expression des molécules HLA de classe I ▪ Sécrétion de cytokines immunosuppressives (TGFbéta) ▪ Pertes cellulaires par ▪ Maturation, différenciation ▪ Nécrose ou apoptose ▪ Arrêt de prolifération  Ce procédé pourrait contribuer au développement de métastases  Définition : conversion de cellules épithéliales en cellules mésenchymateuses via :  perte de polarité, perte de contact cellule-cellule, transformation majeure du cytosquelette Thiery JP. Epithelial- mesenchymal transitions in tumour progression. Nat Rev Cancer. 2002.  Ces cellules ont donc des capacités accrues pour la migration  Dans le cancer, ce procédé permettrait une dédifférenciation de cellules épithéliales en cellules mésenchymateuses Eccles SA, Welch DR. Metastasis: recent discoveries and novel treatment strategies. Lancet. 2007 A. K. Croker a, A. L. Allan b, J. Cell. Mol. Med. Vol 12, No 2, 2008  III-4- Voies de dissémination ▪ Voie lymphatique ▪ Voie hématogène ▪ Essaimage dans une cavité naturelle  III-4-1 Voie lymphatique ▪ Voie la plus fréquente de dissémination des carcinomes ▪ Rare dans les sarcomes ▪ Aboutit à une métastase ganglionnaire ▪ Dans le site de drainage de la région atteinte  III-4-1 Voie lymphatique ▪ Ganglion sentinelle : premier relai ganglionnaire du drainage lymphatique ▪ Leur étude est à la base de certains protocoles thérapeutiques ▪ Curage ganglionnaire seulement si ce ganglion est envahi ▪ Evite la morbidité des curages ganglionnaires (ex : lymphoedème du bras)  III-4-1 Voie lymphatique ▪ Lymphangite carcinomateuse ▪ Dissémination abondante et diffuse des cellules cancéreuses dans les capillaires lymphatiques d’un organe ▪ Ex : lymphangite carcinomateuse du poumon dans un cancer du sein  III-4-2 Voie hématogène ▪ Donne des métastases viscérales ▪ Répartition des métastases dépend : ▪ Du drainage veineux de l’organe atteint ▪ Du premier filtre capillaire à travers lequel passe le sang (poumon, foie) ▪ Des affinités entre les cellules cancéreuses et certains tissus  III-4-2 Voie hématogène ▪ Exemple du cancer broncho-pulmonaire : ▪ Drainage par les veines pulmonaires ▪ Puis Cœur gauche ▪ Grande circulation ▪ Métastases ubiquitaires : os, foie, cerveau, surrénales…  III-4-2 Voie hématogène ▪ Exemple des cancers digestifs (côlon, estomac) ▪ Drainage par le système porte ▪ Métastases hépatiques  III-4-2 Voie hématogène ▪ Affinités des cellules cancéreuses pour certains tissus : ▪ Certains organes qui ne sont pas des filtres capillaires sont souvent le siège de métastases : os, ovaires… ▪ Alors que d’autres organes très vascularisés ne sont presque jamais concernés : muscle strié, rate, thyroïde… ▪ Probable rôle des chimiokines  Proposée par Stephen Paget en 1889.  Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast (re- publication of the original 1889  Lancet article). Cancer Met Rev. 1989  Les cellules cancéreuses (les graines ) peuvent survivre et proliférer sur un site (sol) qui produit des facteurs de croissance appropriés aux cellules.  Cette théorie a résisté au cours du temps  Fidler IJ. Seed and soil revisited: contribution of the organ microenvironment to cancer metastasis. Surg Oncol Clin N Am. 2001 A. K. Croker a, A. L. Allan b, J. Cell. Mol. Med. Vol 12, No 2, 2008  Cette théorie propose que les organes produisent des facteurs chémoattractants (i.e. chémokines, ex stromal cell-derived factor 1 [SDF-1]) qui attirent spécifiquement certaines cellules tumorales dans un organe spécifique (homing)  Ratajczak MZ, et al. The pleiotropic effects of the SDF-1-CXCR4 axis in organogenesis, regeneration and tumorigenesis. Leukemia. 2006,  Kucia M, et al. Trafficking of normal stem cells and metastasis of cancer stem cells involve similar mechanisms : pivotal role of the SDF-1-CXCR4 axis. Stem Cells. 2005,  Smith MCP, et al. CXCR4 regulates growth of both primary and metastatic breast cancer. Cancer Res. 2004  Toutes ces théories sont probablement imbriquées : les cellules tumorales circulent dans le sang et dépendent d’un microenvironnement favorable pour se développer dans un site secondaire A. K. Croker a, A. L. Allan b, J. Cell. Mol. Med. Vol 12, No 2, 2008 ▪ Récepteurs de chimiokines en surface des cellules cancéreuses ▪ La liaison détermine la destination de la dissémination métastatique ▪ La connaissance de ces affinités permet d’orienter les bilans standards de recherche de métastases  Sites préférentiels de métastases Tumeur primitive Métastases Broncho-pulmonaire Foie, encéphale, os, surrénale, peau Sein Os, poumons, plèvre, foie, péritoine Côlon, estomac Foie, péritoine Prostate Os Thyroïde Os, poumons Rein Os, poumons  III-4-3 Essaimage dans une cavité naturelle ▪ Péritoine, plèvre +++ ▪ Multiples nodules tapissant la cavité ▪ «Carcinose » ▪ Implantation favorisée par la stase Lymphatiques Invasion locale Ensemencement des cavités et des surfaces Carcinose péritonéale III-5- Aspects macroscopiques des métastases ▪ Foie ▪ Nodules multiples, blanchâtres avec nécrose centrale ▪ Atteinte massive parfois ▪ Hépatomégalie III-5- Aspects macroscopiques des métastases ▪ Poumons ▪ Nodules multiples des 2 poumons « en lâcher de ballons » ▪ Masse unique rare III-5- Aspects macroscopiques des métastases ▪ Os ▪ Nodules multiples souvent ▪ Ostéolyse avec risque de fracture spontanée ▪ Ostéocondensation ou les 2 ▪ Cerveau ▪ Masse unique souvent, à centre nécrosé ▪ Nodules multiples, dispersés, rares ▪ Ganglion ▪ Augmenté de volume ▪ Pas toujours signe d’invasion+++  III-6- Aspects microscopiques des métastases ▪ Par rapport à la tumeur primitive la morphologie peut être : ▪ Identique ▪ Moins différenciée ▪ Mieux différenciée (rare, surtout après radio- ou chimiothérapie)  III-6- Aspects microscopiques des métastases ▪ Intérêt pratique : identification du primitif en cas de métastases révélatrices ▪ Par argument de fréquence, la tumeur primitive est le plus souvent épithéliale (carcinome)  III-5- Aspects microscopiques des métastases ▪ Le plus souvent, la morphologie guide le bilan à la recherche de cancer primitif ▪ Ex : si glandes mucosécrétantes → rechercher cancer primitif digestif ou pulmonaire ▪ Apport de l’immunohistochimie ▪ Mise en évidence d’antigènes spécifiques d’organe (ex : PSA pour la prostate, TTF1 pour le poumon)  III-5- Aspects microscopiques des métastases ▪ Le bilan radiologique et biologique mené en parallèle permet de retrouver la tumeur primitive dans la majorité des cas  III-5- Aspects microscopiques des métastases ▪ Parfois, aucun cancer primitif n’est retrouvé ▪ Bilan exhaustif inutile ▪ A partir de l’histologie, essayer d’identifier les cancers pouvant bénéficier d’une thérapeutique efficace : lymphome, tumeurs germinales, cancer du sein ou de la prostate hormono- dépendants ▪ Pour les autres cas, le pronostic est sombre quelque soit le traitement  CONCLUSION La cancérisation est un processus complexe, multi-factoriel et multi-étapes passant par des phases de naissance, d’invasion et de dissémination métastatique. Une meilleure connaissance des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués permettra une meilleure prise en charge des patients souffrant de cette pathologie.