Gyulladás 1 PDF

GYULLADÁS I.: ÁTTEKINTÉS Alapelvek Okok Formái (akut, krónikus) Lefolyása A gyulladásos válaszban szereplő sejtek ○ Endothel, Leukocyták (Neutrofil granulocyta, Monocyta/makrofág, Hízósejt és bazofil granulocyta, Eozinofil granulocyta, Lymphocyta), T...

GYULLADÁS I.: ÁTTEKINTÉS Alapelvek Okok Formái (akut, krónikus) Lefolyása A gyulladásos válaszban szereplő sejtek ○ Endothel, Leukocyták (Neutrofil granulocyta, Monocyta/makrofág, Hízósejt és bazofil granulocyta, Eozinofil granulocyta, Lymphocyta), Thrombocyta Gyulladásos mediátorok ○ Plazma eredetű  Véralvadási faktorok, Kininek, Fibrinolitikus rendszer, Komplement rendszer ○ Sejt eredetű  Vazoaktív aminok, Sejtmembrán foszfolipidekből felszabaduló termékek, Citokinek, Reaktív oxigén gyökök, Nitrogén monoxid és reaktív nitrogén gyökök, Neurokinek, Stressz fehérjék Akut gyulladás pathomechanizmusa: stádiumok ○ Alteráció és exudáció ○ Amplifikáció, proliferáció & destrukció ○ Termináció Akut gyulladás kimenetele 10  GYULLADÁS ALAPELVEK A vaszkularizált szövet nem-specifikus károsító hatásokra adott válasza, melynek során gyulladásos mediátorok szabadulnak fel és gyulladásos sejtek vándorolnak az érintett területre, hogy feloldják, elpusztítsák vagy elhatárolják a kiváltó ágenst Mindennapi, normális működés része, mely nélkülözhetetlen a túléléshez (védő hatás) Nem-specifikus (endogén és exogén) ágensekre jól definiált élettani és kórtani (elsősorban vaszkuláris és celluláris) változások jönnek létre, melynek során a szervezet o A lehető legkisebb területre limitálja a szövetkárosodást o Mozgósítja a szervezet védekező mechanizmusait o Aktívan előkészíti a károsodott terület gyógyulását A gyulladásos és regenerációs reakciók komoly károsodásokat is okozhatnak 5 lokális tünet jellemzi: rubor, calor, dolor, tumor, functio laesa 11 GYULLADÁSOS VÁLASZ Rossi et al. Front. Immunol. 2021; 12:595722. 12  GYULLADÁS OKOK Exogén (külső) ○ Biológiai: baktériumok, LPS (endotoxin), vírusok, gombák, paraziták, kígyó, darázs, méh, pók, medúza hatóanyagai ○ Mechanikai: traumás sérülés, idegen test, műtét ○ Fizikai: égés, fagyás, UV fény, radioaktív sugárzás ○ Kémiai: savak, lúgok, szerves oldószerek, dohányfüst Endogén (belső) ○ Helyi vérellátási zavarok: ischemia-reperfúzió, bevérzés, vérrög, embólia ○ Proteázok aktiválódása: hasnyálmirigy gyulladásban, sokkban ○ Proteáz gátlók hiánya: veleszületett – tüdőtágulat, angioneurotikus ödéma; szerzett - krónikus ízületi gyulladás, sokk, ARDS ○ Immunkomplex képződése: autoimmun betegségek ○ Nem immunkomplex jellegű lerakódások: húgysavkristályok (köszvényben), koleszterin kristályok (epekövességben) 13  GYULLADÁS FORMÁI Akut Krónikus Gyors: percektől órákig Lassú: napok Veleszületett Veleszületett és adaptív Kialakulás immunrendszer immunrendszer Időtartam Óráktól napokig Hetektől évekig Szabályozás Precíz Nem szabályozott, maladaptív Főleg neutrofilok, Makrofágok, lymphocyták, Sejtes infiltrátum majd makrofágok plazmasejtek, fibroblasztok Prominens (vazodilatáció és Vaszkuláris változások fokozott permeabilitás) Nem prominens, angiogenesis Szöveti károsodás Önmagát korlátozó Progresszív Fibrózis Enyhe Súlyos Lokális és szisztémás tünetek Prominensek Nem prominensek 14  GYULLADÁS HELYE ÉS LEFOLYÁSA Extracellularis matrix beleértve Microcirkulációs rendszer Arteriolák Prekapilláris szfinkterek Kapillárisok Venulák Intersticium 15 Kumar, Abbas, Aster. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 2015  GYULLADÁS INICIÁCIÓ: SZÖVETSÉRÜLÉS ÉS KÓROKOZÓK FELISMERÉSE Sérülés-asszociált molekuláris mintázatok (DAMP) Mintázat Sérült, ill. nekrotizált sejtekből felismerő felszabaduló anyagok receptorok Nociceptorokból felszaduló neuropeptidek (PRR) Konstitutívan termelődő intracelluláris fehérjék (hő-shock fehérjék, mitokondriális peptidek) ATP PAMP és DAMP detektálására szolgáló receptorok Kórokozó-asszociált Elsősorban inflammatoros és immunsejteken molekuláris mintázatok találhatók (PAMP) Szolubilis és membránhoz kötött formában Pl.: Toll-like receptorok (TLR), NOD, mannóz Pathogének által termelt vagy kötő lektin, C-reaktív protein, scavenger expresszált anyagok, melyek receptorok felismerésére a gazdaszervezet receptorokkal rendelkezik LPS, exotoxinok 16 Inflammatoros és immunsejtek aktivációja  Gyulladás *A plazma-eredetű “őrszem” gyulladásos mediátorokat Sérülés ld. a 31. oldalon Hízósejt Hageman faktor DAMP Hisztamin, 5HT, véralvadási rendszer PAMP proteázok, PG, LT, trombin citokinek Endothelsejt fibrinolytikus rendszer FDP Makrofág kallikrein-kinin rendszer Bk komplement rendszer C3a, C5a 17 interstitium érpálya GYULLADÁS LEFOLYÁSA VVT extravazáció 18  A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN SZEREPLŐ SEJTEK 1. Endothel 2. Neutrofil granulocyta 3. Monocyta/makrofág 4. Hízósejt és bazofil granulocyta Leukocyták 5. Eozinofil granulocyta 6. Lymphocyta 7. Thrombocyta A gyulladás során funkciójukban átfedés lehet, szerepük a gyulladás lefolyása során változhat A gyulladásos sejtek és a rezidens szöveti sejtek között kölcsönhatás van 19  A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN RÉSZTVEVŐ SEJTEK 1. Endothelsejt ○ Élettani szerepe: az intra- és extravaszkuláris tér elválasztása, anti- trombotikus, vazodilatátor és vazokonstriktor anyagokat termelése NO: ld. később Endothelin 1-3: az erek simaizom kontrakciója Arachidonsav termékek □ TxA2, PGH2 (kontrakció); PGI2 (relaxáció) Citokinek: IL-1, IL-6, TNF-α Antikoaguláns hatás: az alvadási kaszkád inaktiválódása (heparin- szerű molekulák, trombomodulin) Fibrinolitikus hatás: szöveti típusú plazminogén aktivátor Protrombotikus hatás: von Willebrand faktor ○ Gyulladás hatására kontrahál (ödémaképződés), adhéziós molekulákat fejez ki, fehérvérsejteket aktivál, vazoaktív és gyulladásos mediátorokat szintetizál 20 A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN RÉSZTVEVŐ SEJTEK LEUKOCYTÁK TOBORZÁSA MARGINATION Postcapillary venule 21 Kumar, Abbas, Aster. Robbins Basic Pathology, 2018  A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN RÉSZTVEVŐ SEJTEK LEUKOCYTÁK TOBORZÁSA 1. Margináció: A gyulladás során a véráramlás lassul (stasis), csökken az érfalat érő nyírófeszültség, és egyre több leukocyta sodródik az érpálya perifériájára az endothel sejtek közelébe. 2. Rolling (gördülés): A sejtek közötti kezdeti, gyenge kölcsönhatásokért a szelektinek felelősek. 3 fajta szelektin létezik: L-szelektinek a leukocytákon, E-szelektin az endotheliumon és P-szelektin a thrombocytákon és az endotheliumon. A ligandok: glikoproteinekhez kötött sziálsavat tartalmazó oligoszacharidok. 3. Erős adhézió: A leukocyták felszínén lévő integrinek mediálják. Az aktivált endothel sejtek az integrinek Adhéziós molekulák ligandjait expresszálják (VCAM-1 and ICAM-1). Szelektinek (P, E, L) Addresszinek (sialyl-Lewis 4. Transzmigráció: A leukocyták átvándorlása az érfalon X: PS-GL-1, ES-L-1) elsősorban a postkapilláris venulákon történik Immunoglobulin család paracellularis vagy transzcellularis diapedesissel. (ICAM-1, VCAM-1) Integrinek (ß-2, ß-1) 22 A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN RÉSZTVEVŐ SEJTEK LEUKOCYTA AKTIVÁCIÓ 23 Kumar és mtsai. Robbins A patológia alapjai, 2009.  A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN RÉSZTVEVŐ SEJTEK 2. Neutrofil granulociták – az akut gyulladásos folyamat főszereplői Specifikus citoplazma granulumokkal rendelkeznek Primer (azurofil) □ Neutrális és savanyú proteinázok □ Baktericid protein: gram-negatív baktériumokat öl □ Defenzinek: baktériumok, gombák, vírusok pusztítására képesek, de károsíthatják a gazdasejtet is; kemotaktikus hatással is rendelkeznek □ Lizozim: gram-pozitív baktériumok falát bontja □ Mieloperoxidáz: reaktív oxigén gyök képződés kulcs-enzime Szekunder (specifikus) □ Laktoferrin: vasat köt (a baktérium elöl); serkenti az oxigén-függő ölő mechanizmust ( OH) □ Lizozim Tercier □ Kemotaxis során a granulumból felszabaduló fehérjék segítik a diapedesist Felszínükön IgG és M Fc receptor, toll-like receptor (TLR), N-formyl peptid-, komplement- és IL-8 receptor található Stimuláláskor komplement fragmenseket (C5a, C3b), reaktív oxigéngyököket, LT-eket, tromboxan A2-t, és PGE2-t termelnek A természetes módon elpusztult granulocitákat efferocitózissal makrofágok 24 takarítják el (nem okoz gyulladást)  Neutrofil extracellularis trap (NET) Az aktivált neutrofil granulocytákból maganyag szabadulhat fel > a nukleáris chromatin egy viszkózus extracelluláris hálót alkot és koncentrálja a granularis proteineket (pl. enzimek és anti-mikrobiális peptidek) NET aktiváció és felszabadulás, vagy NETosis, egy dinamikus folyamat melynek kétféle formája lehet: suicidalis (lassú halál) és vitális (nem litikus) Meggátolja a mikróbák terjedését azáltal, hogy csapdázódnak (bakteriális proteáz rezisztens) A hisztonok és DNS nukleáris antigén forrás lehet autoimmun betegségekben, különösen szisztémás lupus erythematosusban (SLE) 25 Brinkmann & Zychlinsky. Nat Rev Microbiol, 2007.  A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN RÉSZTVEVŐ SEJTEK 3. Monociták/makrofágok ○ A keringésben monocytaként vannak jelen, 24 – 48 h elteltével a szövetekbe vándorolva rezidens makrofágokká alakulnak át. Az egész szervezetben megtalálhatók (pl. mikrogliák, Kupffer sejtek, sinus hisztiocyták, alveoláris makrofágok) ○ Multipotenciálisak: a citokin stimuláció határozza meg a makrofágok effektor funkcióját ○ A gyulladásos történések fő effektora a szövetben; a T sejtekből származó citokinek (IFN-γ) és bakteriális endotoxin (LPS) hatására az akut gyulladás későbbi fázisában aktiválódnak és fő szerepet játszanak a krónikus gyulladás fennmaradásában 26  A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN RÉSZTVEVŐ SEJTEK NEUTROFIL GRANULOCYTÁK ÉS MAKROFÁGOK Neutrofilok Makrofágok Hematopoetikus őssejtek a Hematopoetikus őssejtek a csontvelőben (gyulladásban) Eredet csontvelőben Sok szöveti-rezidens makrofág Gyulladásos makrofágok: napoktól Élettartam a hetekig szövetekben 1-2 nap Szöveti rezidens sejtek: évek Gyors, rövid élettartamú, Aktiváló stimulusokra többnyire degranuláció és Lassabb, prolongált, ált. új gén adott válasz enzimatikus aktivitás transzkripciójához kötött Gyorsan indukálódik a fagocita oxidáz (légzési Reaktív oxigén gyökök robbanás) Kevésbé prominens Nitrogén monoxid Kevés vagy nincs iNOS indukciót követően Degranuláció Jelentős válasz Nem prominens Citokin termelés Kevés Fő funkcionális aktivitás NET képződés Gyorsan indukálódik Nincs Lizoszómális enzimek szekréciója Prominens Kevesebb 27  A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN RÉSZTVEVŐ SEJTEK 4. Hízósejtek és bazofil granulocyták ○ Felszínükön toll-like, komplement, mannóz, PAF és Fcε IgE-specifikus receptorokat expresszálnak ○ Stimulációkor felszabadítanak/előállítanak: hisztamin, szerotonin, heparin, TNF-α, LT-ek (B4, C4, D4, E4), prosztaglandinok, thrombocyta aktiváló faktor (PAF), neutrofil kemotaktikus faktor (IL-8), eozinofil kemotaktikus faktor, proteáz (tryptáz, chymáz) anti-mikrobiális fehérje (pl. defenzinek) Hisztamin – a gyulladásos válasz megindulásakor elsőként szabadul fel a masztocytákból és bazofil granulocytákból □ Arteriola tágulatot, kapilláris és venula permeabilitás fokozódást vált ki Szerotonin (5-HT) – thrombocyta aggregáció 5-HT felszabadulást eredményez (thrombocyta denz granulumai); az 5-HT vazodilatációt és érpermeabilitás fokozódást vált ki 28  A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN RÉSZTVEVŐ SEJTEK 5. Eozinofil granulociták ○ Ig A receptort expresszálnak és eozinofil bázikus fehérjét tartalmaznak, melyek fontosak a paraziták elleni védekezésben ○ IgE-mediált reakciókban (túlérzékenység, allergia, asthma) vesznek részt 6. Lymphocyták ○ Adaptív immunitás sejtjei, a keringésben és különféle lymphoid szervekben találhatók; T (60-70%) és B sejtek ○ T sejtek: T-sejt receptorokat (TCR) expresszálnak, amik az MHC molekulák révén bemutatott peptid antigéneket ismerik fel  CD4+ T sejtek: TH1 (IFN-γ, makrofágokat aktiválja a klasszikus úton), TH2 (IL-4, IL-5, és IL-13, eozinofilok toborzásában és aktivációjában, illetve az alternatív makrofág útvonal aktivációjában vesznek részt) és TH17 (IL-17, kemokinek szekrécióját indukálja, melyek a neutrofilok és monocyták toborzásában fontosak)  CD8+ T sejtek (citotoxikus T lymphocyták, CTL) közvetlenül megölik a vírussal fertőzött és a tumor sejteket  Regulátor T lymphocyták: immunválaszt szupprimálják  NKT sejtek: mikrobiális glycolipideket ismernek fel és bizonyos fertőzések elleni védelemben játszhatnak szerepet (veleszületett immun válasz) ○ B sejtek: membránhoz kötött antitesten (IgM) keresztül ismeri fel az antigént, stimulációt követően plazmasejtekké differenciálódnak 29  A GYULLADÁSOS VÁLASZBAN RÉSZTVEVŐ SEJTEK 7. Vérlemezkék ○ A normális hemostasisban vesznek részt (adhézió, aggregáció és degranuláció jön létre ha kollagénnel vagy trombinnal kerülnek kapcsolatba) ○ A vérlemezkékben találhatók Denz granulumok: szerotonin (5HT), Ca2+, ADP α-granulumok: fibrinogen, alvadási faktorok, PDGF Lizoszómák: savanyú hidrolázok ○ A gyulladásban betöltött szerepük: vazodilatáció (5HT), permeabilitás fokozódás és símaizom kontrakció (TxA2) 30  A GYULLADÁSOS VÁLASZ MEDIÁTORAI I. Plazma eredetű o Általában inaktív formában vannak jelen a plazmában; enzim- kaszkádszerűen aktiválódnak o Véralvadási faktorok o Kininek o Fibrinolitikus rendszer o Komplement rendszer II. Sejt eredetű o Készen vannak, a sejtek tárolják és stimulusra felszabadulnak (vazoaktív aminok: hisztamin és szerotonin) o Szükség esetén szintetizálódnak (prosztaglandinok, leukotriének, interleukinek, citokinek) o Fehérvérsejt eredetű faktorok (ld. korábban) 31  PLAZMA EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK Negatív felszín, LPS Endothel károsodás Urát kristály Enzimek (tripszin, plazmin) HMWK Hageman (XII) faktor aktiválódása Exogén és endogén proteázok Pollen, penészgomba, rovar, baktérium Véralvadási kaszkád Xa, neutrofil proteázok, kallikrein aktiválódása Prekallikrein Proteáz-aktivált Protrombin Trombin receptorok Kallikrein Plazminogen Fibrin Fibrinogén Akut gyulladás Fibrinolitikus rendszer aktiválódása Vazodilatáció, simaizom HMWK Plazmin kontrakció, proliferáció Bradykinin Pro-inflammatoros elváltozások Érpermeabilitás fokozódás Komplement rendszer FDP Vazodilatáció ateroszklerózisban és aktiválódása re-stenosisban Fájdalom Érpermeabilitás Simaizom kontrakció fokozódás Kemotaxis Anaphylatoxinok 32  PLAZMA EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK A mediátorok keletkezésében a Hageman faktor (XII) aktiválódása játszik kulcsszerepet 1. Véralvadási rendszer aktiválódásának eredményeként A sérülés helyén fibrin háló alakul ki, amely szerepet játszik a vérzés megszüntetésében és a sebgyógyulás vázául is szolgál, de felfogja az exudátumot, a mikroorganizmusokat és az idegen anyagokat is A keletkezett trombin kapcsolódik a vérlemezkéken, leukocitákon, endothelsejteken és simaizom sejteken levő proteáz-aktivált receptorokhoz (PAR) és elősegíti a gyulladásos folyamat kiteljesülését (kemokinek↑, adhéziós molekulák (ICAM, VCAM)↑, szelektinek (P)↑, COX-2↑, PAF↑ és NO↑) 33 PLAZMA EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK 2. Kinin rendszer aktiválása: prekallikrein → kallikrein átalakulás; a gyulladás amplifikációja Bradykinin □ B1 receptor: gyulladásban aktiválódik; fokozza a kapilláris permeabilitást, a leukociták kemotaxisát, a gyulladásos fájdalmat; fokozza a gyulladásos reakciót: prosztaglandinok, citokinek (interleukinok és TNF-α), nitrogén monoxid és tachykininek termelődését □ B2 receptor: konstitutív módon aktiválódik – vazodilatáció, NO és PG termelés, natriuresis Inaktiváció: kininek féléletideje rövid, kininázok bontják 34 PLAZMA EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK 3. A fibrinolitikus rendszer aktiválódása: plazminogén → plazmin átalakulás Fibrinolízis serkentése, komplement komponensek hasítása anaphylatoxinok képzése (C3a, C4a, C5a) Fibrin háló bontása révén fibrin degradációs termékek (FDP) kéződnek, melyek pro-inflammatoros hatással bírnak, szerepet játszanak az endothelsejtek aktivációjában 4. Alternatív és lektin komplement út aktiválódása Endotoxin és mannóz (bakteriális eredetű) aktiválja Gyulladásban betöltött szerepe: a gyulladás amplifikációja Főbb hatásai: 1. Anaphylatoxinok: C3a, C4a, C5a (simaizom kontrakció, permeabilitás fokozódás) 2. Opszoninok: C3b, iC3b (fagocitózis fokozása) 3. Kemotaktikus faktorok: C4a, C5a 4. Sejtlízis: MAC (C5-9) 35 PLAZMA EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK KOMPLEMENT RENDSZER 36  SEJT EREDETŰ GYULLÁDÁSOS MEDIÁTOROK 1. Vazoaktív aminok (vazodilatáció és érpermeabilitás fokozódás) ○ Hisztamin (hízósejtek) ○ Szerotonin [5-HT] (thrombocyta) 2. Sejtmembrán foszfolipidekből felszabaduló termékek ○ PAF (platelet activating factor) – thrombocyta aktiváló faktor Minden gyulladásos, endothel és sérült szöveti sejt termeli (membrán foszfolipidekből foszfolipáz A2) Hatásai: □ vazodilatáció □ permeabilitás fokozódás □ fokozott leukocita adhézió □ potens bronchokonstriktor □ thrombocyta aggregació és degranuláció 37  SEJT EREDETŰ GYULLÁDÁSOS MEDIÁTOROK 2. Sejtmembrán foszfolipidekből felszabaduló termékek (folyt.) ○Arachidonsav származékok a) Ciklo-oxigenáz út (COX1 és COX2) □ Tromboxan A2 (TxA2): thrombocyta aggregáció és vazokonstrikció (thrombocyta termeli) □ Prosztaciklin (PGI2): gátolja a thrombocyta aggregációt és értágító (endothelsejt termeli) □ Prosztaglandinok (PGE2, PGD2, PGF2): értágító, fokozzák az ödémát, felerősítik a fájdalmat, lázat indukálnak b) Lipoxigenáz út □ Leukotrién (LT) B4: potens kemotaktikus, neutrofil granulocita aggregáló és endothelsejtekhez történő adhéziót elősegítő hatás □ LTC4, LTD4, LTE4 (slow-reacting substance of anaphylaxis, SRSA): vazokonstrikció, bronchokonstrikció és vaszkuláris permeabilitás fokozódás (allergiás reakciókban fontos szerepe van!) □ Lipoxinok (előanyagokból szintetizálódnak neutrofilokban és thrombocytákban) ♦ Pro- és anti-inflammatoros (15-epi LX) hatással is rendelkeznek 38 SEJT EREDETŰ GYULLÁDÁSOS MEDIÁTOROK 39 Kumar, Abbas, Aster. Robbins Basic Pathology, 2018  SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK 3. Citokinek ○ Számos sejt által, különféle stimulusok hatására szekretált szolubilis, multifunkcionális mediátorok gyűjtőfogalma ○ Igen alacsony koncentrációban, autokrin, parakrin vagy endokrin módon (IL-1 – láz), specifikus receptorokon hatnak ○ Hatásaikban pleiotropok (egy citokin többféle sejten hat) és redundánsak (többféle citokin egyféle hatást eredményez) ○ Kölcsönhatásaik sokfélék: szinergisták, gátlók vagy modulátor jellegűek lehetnek ○ Befolyásolják a hematopoiesist, regulálják a veleszületett és szerzett immunválaszt, gátolják a vírus replikációt, pro-inflammatoros és sejtmigrációt irányító hatásuk van 40  SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK FONTOSABB CITOKIN OSZTÁLYOK Növekedési Pro-inflamma- Interleukinok Kemokinek Interferonok faktorok toros citokinek IL-1 GM-CSF CC IFN-α (leukocita) TNFα IL-6 M-CSF CXC IFN-ß (fibroblaszt) IL-8 XC IFN-g (limfocita) IL-13 CX3C IL-10 Makrofág Leukocita Leukocita Láz Gyulladásos stimuláció aktiváció aktiváció Anorexia válasz Baktericid Leukocita Antivirális Shock hatás kemotaxis hatás Citotoxicitás NK és Citokin dendritikus indukció sejt funkció Endothel és szöveti sejt aktiválás 41  SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK CITOKINEK FŐBB SZEREPE AKUT GYULLADÁSBAN 42 Kumar, Abbas, Aster. Robbins Basic Pathology, 2018  SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK Az IL-1 és TNF-α központi szerepe az akut gyulladás amplifikációjában Gram negativ Immunkomplexek T sejt baktérium Toxinok, fizikai, kémiai stimulusok Akut fázis válasz mediálása Láz Aluszékonyság TNF-a, IL-12 Csökkent étvágy Akut fázis fehérjék↑ Neutrofilia NK sejt Shock Lysteria Endothelsejtre kifejtett hatás Makrofág monocytogenes ↑ leukocita adhézió ↑ PGI2 szintézis ↑prokoaguláns hatás ↓antikoaguláns hatás ↑IL-1, IL-8, IL-6, PDGF Fibroblasztokra kifejtett hatás LPS hatás gyulladásban ↑Proliferáció TNF-a (endothel-leukocita adherencia) ↑Kollagén szintézis IL-8 (leukocita toborzás) ↑Kollagenáz aktivitás IL-1,6 (akut fázis válasz) ↑Proteináz ↑PGE szintézis IL-1,6,12 (immunreguláció) Leukocitákra kifejtett hatás ↑ IL-1, IL-6 43  SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK REAKTÍV OXIGÉN GYÖKÖK 4. Reaktív oxigén gyökök – egy vagy több párosítatlan vegyértékelektronnal rendelkező oxigén molekula, élettanilag a szignál transzdukció folyamatában vesznek részt; kóros állapotokban citotoxikus és baktericid hatásúak ○ A szuperoxid (O2-) gyök a keletkezésekor a termelődés helyén marad (3 fő képződési lehetőség), instabil A mitokondriumban az elektron transzport „pontatlanságai” miatt spontán módon Az endothelsejtben flavoenzimek (xantin oxidáz), ciklooxigenáz vagy lipoxigenáz hatására □ Xanthin → húgysav átalakuláskor szuperoxid, hydrogén peroxid és hidroxil gyök keletkezik Gyulladáskor a leukocitákban > endothelsejtekben NADPH oxidáz-ból 44  SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK REAKTÍV OXIGÉN GYÖKÖK Baktérium toxicitás Sejt pusztítás DNS, fehérje károsítás Lipid peroxidáció ATP bontás Simaizom relaxáció Intracelluláris jelátvitel Oxigén gyökfogó OH gyök képzés Endothelsejt Mitokondrium SOD – szuperoxid dizmutáz GPX – glutation peroxidáz 45 kataláz SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK REAKTÍV OXIGÉN GYÖKÖK Fehérje DNS Lipid peroxidáció károsodás károsodás Sejt pusztulás 46  SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK REAKTÍV OXIGÉN GYÖKÖK ○ Hydrogén peroxid – könnyen diffundál Az instabil O2- gyorsan átalakul stabil H2O2-á majd vízzé Nagy mennyiségű H2O2 → hypoklórossav és hidroxil gyök képzését segíti elő ○ Hypoklórossav (HOCl) A neutrofilokban a mieloperoxidáz enzim halidok jelenlétében H2O2-ból→ HOCl-t képez HOCl aktiválja a metalloproteázokat és inaktiválja az α-1 antitripszint (α-1 AT) → sejtpusztulás ○ Hidroxil gyök ( OH) A legreaktívabb gyök H2O2 redukciójakor keletkezik (Haber-Weiss reakció), vas jelenlétében ez a reakció felgyorsul Baktericid aktivitással is rendelkezik 47  SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK 5. Nitrogén monoxid (NO) és reaktív nitrogén gyökök (RNS) Endothelsejtek és makrofágok által termelt rövid hatású, jól oldódó gáz Háromféle nitrogén monoxid szintáz (NOS) enzim szintetizálja □ Neuronális (nNOS): konstitutív □ Endotheliális (eNOS): konstitutív □ Indukálható (iNOS): gyulladásban NO hatásai sokfélék: □ Simaizom relaxációt és vazodilatációt okoz (eNOS) □ Az aktivált makrofágokban elpusztítja a mikroorganizmusokat □ Gátolja a thrombocyták adhézióját, aggregációját és degranulációját □ NO és O2- túltermelés → nagyon citotoxikus ONOO- (peroxinitrit) és S-nitrosothiol gyököt képez, de O2- scavengerként is hathat 48 SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK NITROGÉN MONOXID (NO) (e.g. IL-1, TNFα, IFNγ) 49  SEJT EREDETŰ GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK 6. Neurokinek (P-anyag, neurokinin A és B) ○ Az endokrin-, az ideg- és immunrendszer közötti kapcsolatot biztosítja ○ A gyulladás során az idegvégződések károsodása megnöveli a neurokinek szintjét és ez fokozza a gyulladásos mediátorok szintjét, elősegíti az ödéma kialakulását: hisztamin, NO, kininek ○ Fontos szerepük van a fájdalom percepcióban ○ Neurokinin receptorokon (NK1, NK2) fejtik ki a hatásukat 7. Stressz fehérjék - védenek a gyulladás káros hatásaitól ○ Oxidatív stressz és gyulladás hatására upregulálódó fehérjék ○ Hatásukra a pro-inflammatoros citokinek expressziója és a NADPH oxidáz működése csökken, fokozódik az NO-mediált citoprotekció és a kollagén szintézis 50  AKUT GYULLADÁS PATHOMECHANIZMUSA: STÁDIUMOK 1. Alteráció (vérbőség) & exudáció (ödéma) □ Sztereotíp, gyors válasz, mely során gyulladásos mediátorok szabadulnak fel □ Vazodilatáció jön létre □ A sérülés helyét folyadék árasztja el 2. Amplifikáció, proliferáció & destrukció □ A károsodás mértékétől függően még több gyulladásos mediátor szabadul fel □ Leukocyta toborzás és phagocytosis □ Kiváltó ágens eliminálásra kerül 3. Termináció (katabasis) □ Endogén anti-inflammatoros mediátorok aktiválódnak és gátolják a sejtmigrációt □ Fokozódik a leukocyták apoptózisa és eltakarítása a gyulladás helyéről 51  AKUT GYULLADÁS ALTERÁCIÓ ÉS EXUDÁCIÓ http://homepage.smc.edu/ wissmann_paul/physiology textbook/OncoticPressure. html 1. Arteriolák átmeneti vazokonstrikciója (másodperc, perc) jön létre, melyet az autonóm idegrendszer (SNS) vált ki. 2. Prekapilláris arteriolák vazodilatációja; hyperémia jön létre (rubor, calor). A mikroerek tágulata → fokozódik az intravaszkuláris (hidrosztatikus) nyomás → transzudátum ↑ [alacsony fehérje tartalmú folyadék (fajsúly 1,020)] □ A fokozott intersticiális onkotikus nyomás is hozzájárul az ödéma kialakulásához 52 4. A kitágult kapillárisokban és venulákban lassul a véráramlás (congestio)  AKUT GYULLADÁS ALTERÁCIÓ ÉS EXUDÁCIÓ: LEWIS-FÉLE HÁRMAS VÁLASZ Idegi szabályozástól független Kémiai mediátorok lokális injekciójával reprodukálható Idegi szabályozástól függő 1 Piros vonal: a károsodás helyén a mikrocirkuláció aktív vazodilatációja Piros udvar: a károsodás körül lokális axonreflex következtében kialakult vazodilatáció Idegi szabályozástól független 3 Duzzanat: a károsodás helyén folyadék exudáció a kapillárisokból és venulákból 53  AKUT GYULLADÁS Plazma eredetű ALTERÁCIÓ ÉS EXUDÁCIÓ Fibrin Plazma eredetű Véralvadás/fibrinolysis degradációs aktiválódása Hageman (XII) faktor termékek (FDP) aktiválódása Kallikrein-kinin rendszer Bradykinin aktiválódása Komplement rendszer C3a, C5a aktiválódása Masztocyták és Hisztamin bazofil sejtek fokozott érpermeabilitás Vérlemezkék Szerotonin Ödéma Thrombocyta Gyulladásos exudátum – plazmát, sejteket és folyadékot aktiváló faktor (PAF) Inflammatoros sejtek Prosztaglandinok tartalmaz Leukotriének A. Serosus – főleg plazmát, nagy mennyiségű fehérjét tartalmaz; korai vagy enyhe gyulladásban alakul ki B. Fibrinosus – nagy mennyiségű fibrinogén tartalma miatt vastag, nyúlós hálót alkot. Fibrinolitikus enzimekkel Nitrogén monoxid távolítható el. Eltávolításának hiányában további fibroblaszt Endothelsejtek Thrombocyta proliferáció és hegesedés indul el aktiváló faktor (PAF) C. Purulens – gennyet tartalmaz (fehérvérsejt maradványok, Prosztaglandinok fehérje és szöveti hulladék) Sejt eredetű D. Hemorrhagiás – érfal károsodás miatt vér is van az exudátumban E. Catarrhalis – nyálkahártyák gyulladást kísérő nyák 54 hyperszekréció  AKUT GYULLADÁS EXUDÁCIÓ Fokozott vaszkuláris permeabilitás mechanizmusai 1. Hisztamin, bradykinin és leukotriének egy korai rövid (15 – 30 min) és átmeneti választ hoznak létre reverzibilis endothelsejt kontrakció formájában, ami az intercelluláris rések méretét fokozza a venulákban 2. Citokin mediatorok (TNF, IL-1) reverzibilis endothelsejt junkció retrakciót okoz a citoszkeleton átrendeződésén keresztül (4 – 6 órával a károsodás után, >24 órán keresztül) 3. Direkt endothelsejt károsodás 4. Leukocyta-dependens endothelsejt károsodás 5. Vakuoláris transzcitózis (?): intracellularis vezikulumok az endothelsejtek luminalis felszínétől a bazolaterális membrán fele szállítják a folyadékot (pl. VEGF stimuláció hatására) 55  AKUT GYULLADÁS EXUDÁCIÓ Mikrocirkulációs rendszert ért károsodás o Enyhe fokú vazoaktív mediátor-indukálta károsodás során az endothelsejtek kontrahálnak és folyadék távozik az érpályából o Súlyos direkt endothel károsodásnál az endothelsejtek leválnak a bazál membránról 56  AKUT GYULLADÁS AMPLIFIKÁCIÓ, PROLIFERÁCIÓ, DESTRUKCIÓ Amplifikáció: kinin és komplement rendszer aktiválódása Proliferáció és destrukció: akut celluláris válasz o Kemotaxis és fehérvérsejt aktiváció  A leukociták a kemotaxist kiváltó tényezők (kemokinek) hatására a gyulladásos területre vándorolnak (kemotaxis) ♦ Szolubilis baktérium termékek (főleg N-formylmetionin terminussal rendelkező peptidek) ♦ Komplement komponens (C5a) ♦ Citokinek (IL-8) ♦ Arachidonsav metabolitok (LTB4)  A kemokinek a sejtek felszínén található receptorokon keresztül kálciumot szabadítanak fel a sejtekben és ez aktiválja a citoszkeletális kontraktilis elemeket o Fehérvérsejtek marginációja, gördülése, adhéziója és transzmigrációja o Fagocitózis és degranuláció és/vagy leukocita-indukált 57 szövetkárosodás  AKUT GYULLADÁS DESTRUKCIÓ A neutrofilok és makrofágok a behatoló ágenst kétféle módon pusztíthatják el: ○ Oxigén-dependens ölő mechanizmus A fagoszóma (bekebelezett baktérium) fuzionál a lizoszómával és fagolizoszóma képződik A fagocitózis indukálja a NADPH oxidázt; az oxigén fogyasztás a glikogenolízis és a glükóz oxidáció miatt jelentősen nő (légzési robbanás), és reaktív oxigén gyökök képződnek (ld. korábban) ○ Oxigén-independens ölő mechanizmus Az elpusztított mikroorganizmusokat a lizoszómális savanyú hidrolázok és a falósejtek specifikus granulumaiban lévő fehérjék segítségével (ld. korábban) bontják le 58  AKUT GYULLADÁS DESTRUKCIÓ Recognition / opsonization Phagosome formation Phagolysosome formation Opszonizáció Rubin, Strayer, Rubin: Rubin’s Pathology - 6th Edition 2012 Az IgM, IgG, C3b és C4b-vel opszonizált baktérium kapcsolódik a fagociták (monociták, makrofágok, dendritikus sejtek és neutrofil granulociták) receptoraihoz (FcgR, CR1, 2, 3), majd megtörténik a bekebelezés 59  AKUT GYULLADÁS DESTRUKCIÓ Efferocitózis: halott vagy haldokló sejtek fagociták általi eltávolítása 60  AKUT GYULLADÁS DESTRUKCIÓ Szöveti törmelékek eltávolítása és fagocitózis (előnyös hatás) Leukocyta-indukálta szöveti károsodás (káros hatás) ○ Pusztító enzimek kerülhetnek az extracelluláris térbe a következő esetekben Korai degranuláció Frusztrált fagocitózis (fagocita nem képes bekebelezni a célpontját és „toxikus” ágensek kerülnek a környezetbe) Membranolyticus anyagok (húgysav kristályok) Perzisztens leukocyta aktiváció (rheumatoid arthritis, emphysema) 61  AKUT GYULLADÁS TERMINÁCIÓ Ödéma Neutrofilok Monociták/makrofágok I. Passzív tényezők Kiinduló ágens eliminálása Gyulladásos mediátorok hígulása Gyulladásos mediátorok rövid félélet ideje (percek) PMN sejtek apoptózisa A gyulladás kezdete A gyulladás vége Pro-inflammatoros mediátorok: Lipoxinok, rezolvinek, II. Aktív tényezők Prosztaglandinok, tromboxánok, leukotriének protektinek, marezinek Citokin osztályváltás - Gén újraprogramozás: TNF-α, IL-6 és IL-1ß gének szupressziója; IL-1RA, TNF-αR és IL-10 expressziója fokozódik és egyéb anti-inflammatoros citokin termelése fokozódik Lipid mediátor osztályváltás (ω-6 > ω-3 zsírsavak): Lipoxinok és az aszpirin-triggerelt lipoxinok, rezolvinok, protektinek, marezinek↑ Proteáz inhibitorok↑ Glükortikoidok↑(HPA tengely): Gátolja a pro-inflammatoros gén transzkripciót a sejtmagban, ↓a PG termelést, a neutrofil és monocita migrációt Kininázok↑: a bradykinint inaktiválják TGF-ß: aptotikus PMN indukálja a termelődését, a pro-inflammatoros citokineket gátolja; 62 segíti a lipoxinek és rezolvinok, anti-inflammatoros citokinek termelődését, fibrózist okoz  AKUT GYULLADÁS TERMINÁCIÓ Serhan et al. Nat Rev Immunol. 2008; 8:349–361. 63  AKUT GYULLADÁS ÖSSZEFOGLALÁS Schwab & Serhan. Curr Opin Pharmacol. 2006; 6:414-20. 64 AKUT GYULLADÁS KIMENETEL Septicus shock Sepsis 65