Gyógyszertan Past Paper PDF

ÁLTALÁNOS GYÓGYSZERTAN VIZSGA Név: ………………………………………. 1. Válassza ki az parenterális beviteli módokat! (3) A. inhaláció B. per os C. intranazális D. intramuszkuláris E. rektális 2. Válassza ki a hatóanyag definícióját! A. Betegsége...

ÁLTALÁNOS GYÓGYSZERTAN VIZSGA Név: ………………………………………. 1. Válassza ki az parenterális beviteli módokat! (3) A. inhaláció B. per os C. intranazális D. intramuszkuláris E. rektális 2. Válassza ki a hatóanyag definícióját! A. Betegségek gyógyítására alkalmazott szubsztancia. B. Olyan kémiai anyag, amely kis dózisban halált okoz. C. Az élő szervezet működését adott irányban befolyásoló szubsztancia, lehet gyógyszer és méreg is. D. Meghatározott terápiás cél elérése érdekében alkalmazott farmakon-vivőanyag rendszer. 5. Mekkora a paracetamol maximális, napi, felnőtt kori adagja? A. 10 g B. 1 g C. 14 g D. 4 g E. 0,4 g 6. Milyen farmakológiai hatásai lehetnek a glükokortikoidoknak? (2) A. gyulladás csökkentő hatás B. vérnyomás csökkentő hatás C. immunszupresszáns hatás D. vércukorszint csökkentő hatás E. diuretikus hatás 7. Válassza ki a szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagokat! (2) A. ibuprofen B. prednizolon C. kolhicin D. hidrokortizon E. paracetamol 8. Mely állítások igazak a helyi érzéstelenítőkre? (2) A. Öntudatlanságot idéznek elő. B. Fájdalommentességet és érzéstelenséget idéznek elő. C. Az idegrostok működését gátolják. D. Elsőként a mozgató idegek működését gátolják. E. Fokozzák a szív ingerületvezetését. 9. Válassza ki az oszteoporózis terápiában használt hatóanyagokat! (2) A. kalcium B. indometacin C. prednizolon D. rizedronát E. paracetamol 10. Milyen mellékhatásai lehetnek az acetilszalicilsav terápiának? (3) A. Allergiás reakció. B. Oszteoporózis. C. Gyerekeknél Reye-szindróma. D. Láz. E. Gyomorfekély. Gyógyszerhatástani alapfogalmak 2024. 09. 09. [email protected] Gyógyszertan (farmakológia) - az élő szervezetek és a működésüket befolyásoló anyagok kölcsönhatásaival foglalkozó tudomány - Farmakokinetika - a szervezet gyógyszerekre gyakorolt hatásával foglalkozó tudományág - az élő szervezetbe került gyógyszer sorsát vizsgálja - ADME Absorption – felszívódás Distribution – megoszlás Metabolism – metabolizmus elimináció Excretion – kiválasztás - Farmakodinámia (gyógyszerhatástan) - a gyógyszer szervezetre gyakorolt hatásával foglalkozó tudományág - a gyógyszerek hatásának módját, mechanizmusát vizsgálja Hatóanyag, farmakon Minden olyan anyag, amely rá jellemző módon befolyásolja egy élő rendszer működését (serkentés, gátlás, stabilizálás); amelyre a szervezet visszahat, igyekezvén azok hatását időben korlátozni. Szintetikus/természetes (növényi/állati); kémiailag tiszta/keverék Pl: - C-vitamin - KCN - morfin - oxitocin Méreg Azok a hatóanyagok, amelyek biológiai hatásuknál fogva már igen kis mennyiségben alkalmasak az egészség megrontására, vagy az élet kioltására. Pl: - arzén - NaOH - ricin - kígyómérgek Gyógyszer (gyógyszerhatóanyag) Olyan hatóanyag, amely meghatározott adagban betegségek diagnosztizálására, megelőzésére, gyógyítására, a szervezet normális (fiziológiás) funkcióinak fenntartására és/vagy visszaállítására alkalmas. Természetes vagy mesterséges Pl: - aszpirin (acetil-szalicilsav; ASA) - heparin - adrenalin - C-vitamin Gyógyszerkészítmény Meghatározott terápiás cél elérése érdekében speciális eljárással (formulálás) létrehozott hatóanyag-vivőanyag rendszer, melynek segítségével a hatóanyag megkívánt adagját terápiásan alkalmazható formába alakítjuk. Pl: Gyógyszerkészítmény Hatóanyag Kalmopyrin 500 tabletta ASA Zyrtec D tabletta cetirizin + pszeudoefedrin hidroklorid Tonogen injekció adrenalin Novorin orrcsepp xilometazolin Vényköteles és szabadforgalmú készítmények Vényköteles: csak orvos által kiállított vényre/receptre kiadható gyógyszer. Pl: Cataflam-V 50 mg tabletta (hatóanyag: diclofenak) Szabadforgalmú (OTC): vény/recept nélkül is kiadható gyógyszerek. Pl: Panadol Baby belsőleges szuszpenzió (hatóanyag: paracetamol) Támadáspont A szervezet azon része, ahol a farmakon kifejti hatását. Támadáspont lehet szerv, szövet, sejtcsoport, sejt, vagy szubcelluláris alkotórész. Pl: Szalmeterol támadáspontja: - b2-adrenerg receptor - hörgők simaizmai - tüdő Hatásmechanizmus Azon reakcióknak a sorozata, amelyek révén a hatóanyagra jellemző hatás létrejön. Gyógyszerhatóanyag hatásai: főhatás, mellékhatás, toxikus hatás Főhatás A szer azon hatása, amiért a terápiában alkalmazzák. Pl: - atropin: pupillatágítás / szekréció csökkentés / szerves foszfát mérgezés antidótuma - paracetamol: láz- és fájdalom csillapítás - szildenafil: erekció Mellékhatás A főhatás mellett jelentkező, az esetek nagy részében nem kívánt hatás (terápiás dózisban!). Lehet káros, de lehet hasznos hatás is. Pl: - atropin: pupillatágulat / vizeletretenció / székrekedés - paracetamol: bőrkiütés - szildenafil: fejfájás, vérnyomásesés - hasznos: acetilszalicilsav: trombocita aggregáció gátlás Toxikus hatás Terápiás dózist meghaladó adagolás (túladagolás) során jelentkező nem kívánatos, káros hatás. Pl: - paracetamol: májkárosodás - atropin: nyelési nehézség, öntudatzavar, hallucináció - szildenafil: szívritmuszavarok, hirtelen szívhalál Terápiás adagoknál is előfordulhat: ha a vérszint meghaladja a maximális terápiás vérszintet - veseelégtelenség - májelégtelenség Antidótum: - atropin – fizosztigmin - heparin – protamin-szulfát Csoportosítás a hatás helye szerint: Általános (szisztémás) hatás Az alkalmazott szer a vérkeringésbe jutva az egész szervezetre hatással van. Pl: - iv. lidokain - diclofenac tabletta Helyi hatás A gyógyszer az alkalmazás helyén fejti ki a hatását. Pl: - sc. lidokain - diclofenac gél - torokfertőtlenítők (pl. Tantum Verde szopogató tabletta) Interakció (kölcsönhatás): egy hatóanyag hatásának intenzitása, vagy hatástartama egy másik hatóanyag jelenlétében módosul. Lehet szinergizmus vagy antagonizmus. Szinergizmus: egy hatóanyag hatása fokozódik, vagy hatástartama megnyúlik egy másik hatóanyag jelenlétében. Pl: - a penicillin hatástartama jelentősen megnő probenicid együttadásakor - diszulfirám – etanol (acetaldehid) Antagonizmus: egy hatóanyag hatása csökken, vagy hatástartama rövidül egy másik hatóanyag jelenlétében. Pl: acetilkolin – atropin, morfin – naloxon Tolerancia Válaszkészség csökkenése az adott szer iránt. - gyakori, ismételt alkalmazás közben azonos dózis csökkent hatást vált ki - lassan (napok, hetek) alatt alakul ki Pl: narkotikumok, nyugtatók Jelei: u.olyan hatás eléréséhez: 1. Emelni kell a dózist 2. Csökkenteni kell a két adag bevétele közti időt 3. Hatékonyabb használati módra kell áttérni (pl. szájon át való szedés → iv. injekció) 4. Erősebb hatású szer szükséges A függőség jele lehet. Tachifilaxia (deszenzitizáció) - akut tolerancia-fokozódás = érzékenység csökkenés - az alkalmazott gyógyszer hatása gyorsan és rövid időn belül csökken - gyakori, ismételt adagoláskor fordul elő - magasabb dózissal nem állítható vissza ugyanaz a hatás - a terápia felfüggesztése után megszűnik Pl: - asztmaellenes szerek (b2 agonisták) - nitroglicerin tapasz Dependencia A szervezetbe jutott hatóanyaggal szemben kialakult függőség. gyógyszermegszokás (habituáció): gyógyszer hiányának érzete, de nincs megvonási tünet Pl: hashajtók gyógyszerhozzászokás (addikció): leküzdhetetlen kényszer - pszichés - fizikai Pl: alkohol, morfinszármazékok, amfetamin, stb. Molekuláris támadáspontok Endogén makromolekulák (fehérjék) enzimek, ioncsatornák, transzporter fehérjék, receptorok, DNS - Csendes kötődési helyek (pl. albumin) - Nincs molekuláris támadáspont (pl. laxatívumok, ozmotikus diuretikumok) Paul Ehrlich (1854-1915): „Corpora non agunt nisi fixata.” = a hatóanyagok csak akkor hatnak, ha kötődnek Receptor Olyan makromolekula (általában fehérje), amely a sejtek közötti kémiai kommunikációban vesz részt. Jellemzői: 1. Szelektivitás 2. Nagy affinitás 3. Telíthetőség 4. Reverzibilitás 5. Jeltovábbítás (konformációváltozás → hatásmechanizmus) Ligand A receptorhoz specifikusan kötődő és biológiai választ kiváltó vegyület.  Receptor nagycsaládok Ligandfüggő G-fehérje ioncsatornák kapcsolt receptorok Enzim/ Intracelluláris enzim-kapcsolt receptorok receptorok és transzkripciós faktorok További felosztás: családok, típusok, altípusok  LIGANDFÜGGŐ IONCSATORNÁK Ionotróp/ioncsatorna alkotó receptorok Sejtmembránban helyezkednek el Idegsejtek, harántcsíkolt izom Szerkezet: több alegység, központi ioncsatorna Általános jelút: Neurotranszmitter ligand → szerkezet változás (nyitás) → ionáramlás → farmakológiai válasz Válasz: miliszekundumok Pl. glicin, glutamát, aszpartát, glicin, GABAA, nikotinos acetilkolin receptor, 5 HT3 szerotonin receptor  G-FEHÉRJE KAPCSOLT RECEPTOROK (GPCR) Sejtmembránban helyezkednek el Több, mint 800 humán GPCR Érzékelés, idegi aktivitás, simaizom tónus, anyagcsere, szívizom összehúzódás, mirigyszekréció szabályozása Receptor (7 TM régió) + G-fehérje (α, b,  alegység) Általános jelút: Ligand kötődés → szerkezet változás → G-fehérje aktiválódik és leválik a receptorról → α alegység leválik a b,  alegységről α alegység további efektor fehérjéket aktivál a sejtben → több ezer másodlagos hírvivő molekula szabadul fel → farmakológiai válasz  G-FEHÉRJE KAPCSOLT RECEPTOROK (GPCR) Másodlagos hírvivő pl. a cAMP (↑: simaizom elernyedés) vagy a Ca2+ ion (↑: simaizom összehúzódás) Válasz: másodpercek, percek Pl. α és b adrenerg receptorok, dopamin, szerotonin, hisztamin, muszkarinos acetilkolin receptorok Jelerősítés  ENZIMKAPCSOLT RECEPTOROK Sejtmembránban helyezkednek el, enzimaktivitással rendelkeznek Egyetlen polipeptid lánc, 1 TM régió, monomer vagy dimer forma Sejt túlélés, sejtosztódás, sejtnövekedés, differenciálódás szabályozása Általános jelút: Ligand kötődés → szerkezet változás → receptor dimerizáció → enzimatikus alegység aktiválódik → sejten belüli fehérjéket foszforilál → foszforilációs láncreakció → farmakológiai válasz Válasz: percek, órák Pl. inzulin receptor, citokin receptor, interferon receptor  INTRACELLULÁRIS RECEPTOROK A sejtben helyezkednek el (sejtplazma vagy sejtmag) Egyetlen polipeptid lánc, monomer vagy dimer forma Általános jelút: Ligand kötődés → szerkezet változás → receptor dimerizáció → bejut a sejtmagba → adott DNS szakaszhoz kapcsolódik → génátírás → fehérje szintézis Válasz: órák, napok Pl. szteroid hormonok receptorai, D-vitamin receptor Agonista A receptorhoz való kötődést követően az endogén liganddal megegyező biológiai választ hoz létre. Az endogén ligand agonista. pl.: szalmeterol (b2 receptor – end.lig.: adrenalin) Indikáció: asztma – rohamok megelőzésére Antagonista A receptorhoz való kötődésével gátolja/csökkenti az agonista ligand hatását. pl.: prazosin (a1 receptor – end.lig.: adrenalin, noradrenalin) Indikáció: hipertónia Beviteli módok Mielőtt beadjuk a gyógyszert… ellenőrizzük a rendelést és a beteg allergiáját kézmosás és kesztyű, ha szükséges parenterális bevitel esetén aszeptikus körülmények beteg beazonosítása kérdezzük meg a beteget a lehetséges allergiákról tájékoztassa a beteget a kezelésről (gyógyszer neve, várható hatások, lehetséges mellékhatások, bevitel módja) a bevitelhez szükséges betegpozíció felvétele (enterális bevitel esetén üljön fel) előrecsomagolt készítmény kibontása hatóanyag bevitelt követően ne hagyja a gyógyszert az ágy mellett dokumentálja a hatóanyag bevitelt  Csoportosítás 1. intravaszkuláris extravaszkuláris  Csoportosítás 2. enterális parenterális Enterális bevitel 1. Orális (pH, nyál) a. szublingvális – teendők? nincs FPE (vena cava superior) gyors pl. nitroglicerin, nifedipin b. perlingvális szopogatva nyelvgyökről pl. torokfertőtlenítők c. bukkális – teendők? pofanyálkahártya pl. nikotin tartalmú rágógumi gombaellenes szerek Enterális bevitel 2. Per orális (per os) – tabletta, kapszula, folyadék Teendők: 1. eszméleténél van a beteg 2. készítse elő a gyógyszert 3. adja át a gyógyszert a betegnek 4. adjon egy pohár vizet (gyümölcslé, tej, ha nem kontraindikált) a betegnek 5. várja meg, míg a beteg a teljes adagot be nem veszi Enterális bevitel 2. Per os van FPE lipidoldékony, apoláris Gyomor: pH = 1-3,5 gyenge savak szívódnak fel – nem ionizált, lipidoldékony forma Pl: aszpirin, alkohol, aszkorbinsav gyenge bázisok – ionizált, vízoldékony forma,  felszívódás motilitás: antacidok; motilitás: atropin CO2, étkezés inzulin, penicillin-G Enterális bevitel 2. Per os Vékonybél: - duodenum: rövid; felszívódás elhanyagolható - jejunum: pH = 7-8 gyenge bázisok szívódnak fel – nem ionizált, lipidoldékony forma gyenge savak – ionizált, vízoldékony forma,  felszívódás - ileum: pH = 7-8 – tartalék felszín Vastagbél: víz, ionok, enterohepatikus körforgás E: kényelmes, gazdaságos, nem fájdalmas H: FPE, compliance, interakciók, hatóanyag felsz. Enterális bevitel 3. Rektális végbél: 15 - 19 cm pH: 7,5 - 8 alsó 1/3: nincs FPE E: gyors hatás, eszméletlen, nyelésképtelen beteg esetén is H: változó mértékű felszívódás, gyógyszerforma eltávozhat, kényelmetlen Pl: aminofenazon (lázcsillapító), Hemorid kúp  Beviteli módok a tápcsatorna megkerülésével Injekciókkal szemben támasztott követelmények: - izotónia (0,9% NaCl oldat ozmózisnyomásával azonos) - izohidria (pH a szövetnedvekével egyező) - ne okozzon hemolízist (vvt-k szétesését) - ne okozzon véralvadást - steril legyen (mikroba mentes legyen) - pirogén mentes legyen (ne okozzon lázat) Parenterális bevitel 1. Intrakután injekció 0,05 – 0,1 ml lassú felszívódás allergiás próbák, BCG Parenterális bevitel 2. Szubkután injekció 1 – 2 ml E: gyors (vizes); egyenletes felsz. (inzulin, heparin), minimális képzettség H: fájdalom, kis mennyiségek, szöveti irritáció, beadás helye felszívódás hialuronidáz, érszűkítők mikrokristályok, implantáció pl: inzulin, heparin, lidokain Parenterális bevitel 3. Intramuszkuláris injekció 5 – 10 ml kismolekulák: venulákba makromolekulák: nyirokerekbe, majd vénák adható: olajos, mikrokristályos, szuszpenzió E: gyors felsz., minimális képzettség H: fájdalom, változó hasznosulás felszívódás lassítható, elnyújtható: 1. Érszűkítők (lokális) 2. Mikrokristályos szuszpenzió 3. Nehezen oldódó só, vagy észter 4. Olajos injekciók Intramuszkuláris injekció Parenterális bevitel 4. Intravénás bevitel - steril bólusz, infúzió nincs felszívódás nem adható: olajos, mikrokristályos, viszkózus E: gyors hatás, pontos dózisbevitel, jól titrálható H: fájdalom, szakképzettség, toxicitás Pl: morfin, terbutalin, oxitocin Parenterális bevitel 5. Intraarteriás injekció Ach – értágítás citosztatikumok kontrasztanyagok szakértelem! 6. Intrakardiális injekció 200-300 g adrenalin – szívmegállás (elavult) 7. Intraperitoneális injekció veszélyes, fájdalmas, nagy fertőzésveszély állatkísérletek Parenterális bevitel 8.a. Intratekális/spinális injekció (likvorba) általában helyi érzéstelenítők érzéstelenítés (alsó testfelet érintő műtétek, császármetszés) – egyszeri adag, érzés + mozgás kiesés ágyéki 3-4., vagy 4-5. csigolyák között gyors hatás, szakértelem! 8.b. Epidurális bevitel (epidurális térbe) érzéstelenítés, fájdalomcsill. (pl. szülés, hosszabb műtétek) kanül, érzés kiesés gerinc bármely szakaszán lassabb hatás (hosszabb) egyszerűbb kivitelezés Parenterális bevitel 9. Intraartikuláris injekció ízületi gyulladások pl. szteroid gyulladásgátlók Parenterális bevitel 10. Pulmonáris 2x90 m2 - szisztémás: N2O, halotán, nikotin - lokális: 2-5 m, asztmaellenes szerek, füst E: gyors hatás, jól szabályozható H: lenyelés; COPD – inhaláció nem megfelelő Parenterális bevitel 1. Transzdermális (tapasz, kenőcs, krém, stb.) faggyúmirigyek, verejtékmirigyek szisztémás vagy lokális hatás E: min. szisztémás mh., egyenletes felszívódás H: kevés hatóanyag szívódik fel így, bőrproblémák gyulladás: gyorsabb felszívódás nikotin, ösztradiol, nitroglicerin (tapaszok) Topikális/helyi bevitel 1. Transzdermális iontoforézis (2-3 mA, 5-10 V, egyenáram) vízoldékony, töltéssel rendelkező molekulák diclofenac Topikális/helyi bevitel 2. Nyálkahártyák - nazális: nazális dekongesztánsok, kokain, ADH E: gyors, lokális vagy szisztémás hatás H: irritáció, szisztémás mellékhatás jelentkezhet - konjunktiva: lokális h., fertőzésveszély, irritáció - urogenitális: vagina, húgycső Beviteli mód Felszívódás Jellemző Korlát IV nincs azonnali, lassan, titrálható, kockázat, nagy volumen csak vizes fázis SC szabályozható nem oldódó kis volumen, szerek fájdalom IM szabályozható nagyobb izomsérülés volumen PO változó legkényelme- compliance, sebb FPE Farmakokinetika 2024.09.16. [email protected]  LADMER rendszer (gyógyszermolekula sorsa a szervezetben) L liberáció (hatóanyag felszabadulás) A abszorbció (felszívódás) D disztribúció (megoszlás a szervezetben) receptor  hatóanyag + receptor komplex  gyógyszerhatás M metabolizmus (átalakulás) E exkréció = kiválasztás (eltávozás, kiürülés) R response (válasz, hatás) Felszívódás fogalma: Felszívódás során a hatóanyag a beadás helyéről a keringésbe jut. Pl: im bevitel – izomszövetből a vérbe Megoszlás fogalma: A megoszlás az a folyamat, melynek során a gyógyszer a keringésből a szövetekbe ( a hatás helyére) jut. Pillanatszerű vagy hosszú folyamat. Vízterek: 70 kg-os felnőtt testtömeg 60%-a (életkor, testtömeg...) ~ 41-42 l intracelluláris: (41 %) 29 liter extracelluláris: (17 %) 12 liter - intravazális extracelluláris (plazma): 3 liter - extravazális extracelluláris (intersticiális): 9 liter - transzcelluláris (belek, vese csatornák, agy-gerincvelői folyadék, csarnokvíz, ízületek):  1 liter - nehezen hozzáférhető (csontszövet) Megoszlási térfogat: A víztér azon része, melyben a farmakon megjelenik és koncentrációja egyensúlyra jut. mértékegysége: l vagy l/kg Vérplazma fehérjék A vérben a gyógyszerek nagy része fehérjéhez kötve szállítódik. (depó, csendes kötődési hely) Vérfehérjék pl.: albumin, a1-savas glikoprotein A fehérjekötés jelentősége: Mindig csak a fehérjéhez nem kötött, szabad gyógyszer frakció a hatásos. (mert az tud kilépni a keringésből és eljutni a támadásponthoz) Versengés: az erősebben kötődő hatóanyag leszorítja a plazmafehérjéről a gyengébben kötődő hatóanyagot → gyengébben kötődő hatóanyag szabad frakciója ↑ → hatása ↑ Nagy fehérjekötéssel bíró gyógyszerek pl.:  orális antikoagulánsok, pl. acenokumarol SYNCUMAR  NSAID-ok, pl. ibuprofén ALGOFLEX Vér-agy gát - lipidoldékony molekulák - efflux transzporterek - liquorba adott szerek könnyen bejutnak a KIRbe atropin – metilhomatropin - gyulladt agyhártya: áteresztőképesség megnő! penicillinek, vankomicin, fluorokinolonok Elimináció fogalma: A hatékony vérkoncentráció csökkentésére irányuló folyamatok összessége. 1. Metabolizmus 2. Kiválasztás 3. Raktározódás Metabolizmus = biotranszformáció A vegyületek kémiai szerkezetét és fizikokémiai tulajdonságait megváltoztató folyamat. Főbb szervek: máj, tüdő, bélnyálkahártya, bőr, vérplazma, placenta Cél: vízoldható metabolitok szintézise I. Fázis: reakciótípusok: oxidáció, redukció, hidrolízis polaritás  - reaktív molekulák keletkeznek, funkciós csoportjaik képesek a fázis II. reakciókban konjugálódni inaktív és aktív metabolitok toxikusabb metabolit: etil-alkohol acetaldehid ecetsav prodrug: hatástalan vegyület, ami a szervezetben biotranszformációval alakul hatásos vegyületté pl. enalapril – enalaprilát I. Fázis: Legfontosabb: mikroszómális oxidáció Katalizáló enzimek: citokróm P450 (CYP450) enzimek – jelentős egyéni eltérések lehetnek CYP enzim induktorok: serkentik a CYP450 enzimek működését következmény: metabolizmus gyorsul → hatás és/vagy hatástartam csökken CYP enzim inhibitorok: gátolják a CYP450 enzimek működését következmény: metabolizmus lassul → hatás és/vagy hatástartam nő II. Fázis: konjugáció A fázis I. reakciókban keletkező metabolitokhoz endogén anyagok kapcsolódnak. Mindig inaktív metabolitok Cél: vízoldékonyság - ezzel a hatóanyag alkalmassá válik arra, hogy eltávozzon a vízterekből glükuronid konjugáció: leggyakoribb - enzime a glükuronil-transzferáz (májban) - glükuronsavval történő konjugáció - a konjugátum az epével kiválasztódik a bélbe - enterohepatikus körforgás - bilirubin A metabolizmus speciális esete: First-pass effektus: A gyógyszerek felszívódásukat követően a portális vénán keresztül először a májba jutnak. A májban a hatóanyag jelentős hányada metabolizálódik még azelőtt, mielőtt a szisztémás keringésbe kerül és elérné a támadáspontját. Jelentős: lidokain, propranolol, morfin, diazepam, nitroglicerin Nincs first-pass effektus: parenterális bevitelek, szublingvális, bukkális, rektális (alsó 1/3) Van: per os bevitel! Kiválasztás Vese, tüdő, széklet, bőr, nyál, anyatej… Renális kiválasztás 1. Glomeruláris filtráció (GF) („szűrés”): - méretszabályozott folyamat - plazmafehérjéhez nem kötött kisméretű gyógyszerek filtrálódnak (Mw < 5.000 Da) - nagy méretű, pl. plazmafehérjéhez kötött gyógyszerek nem filtrálódnak (Mw < 70.000 Da) - GFR értéke: ~ 120-130 ml/perc (187 l filtrátum/nap) - a filtráció , ha  a vese keringése,  a vérnyomás 2. Aktív tubuláris szekréció („hozzáadás” a vizelethez) - transzporter fehérjék végzik - energiaigényes (ATP) - telíthető folyamat – versengés - ionos, vízoldékony gyógyszerhatóanyagokra jellemző (pl. fázis II. konjugátumok) - plazmafehérjéhez kötött farmakonok is szekretálódnak 3. Passzív tubuláris rediffúzió („visszaszívás” a vizeletből) - tubulusban intenzív vízvisszaszívás történik (187 l filtrátum/nap → 1,5-2 l vizelet) - tubulusban a filtrált anyagok koncentrációja nő → lipidoldékony, nem ionizált molekulák passzív diffúzióval visszaszívódnak a vérbe (konc. gradiens: tubulus → vér) - vizelet pH számít! (pH = 4,5-8) 4. Aktív tubuláris reabszorpció („visszavétel” a vizeletből) - transzporter fehérjék végzik - energiaigényes (ATP) - endogén anyagok visszavétele a vérbe (glükóz, aminosavak, ionok, húgysav) - gyógyszerekkel befolyásolható Pl: köszvény terápia: probenecid gátolja a húgysav aktív tubuláris reabszorpcióját 2-es típusú DM terápia: dapagliflozin gátolja a glükóz tubuláris reabszorpcióját Epével történő kiválasztás: naponta 1 l epe keletkezik lipidoldékony hatóanyagok + vízoldékony hatóanyagok: nagy méretű fázis II konjugátumok pl.: epesavak, eritromicin, szteroid hormonok enterohepatikus körfogás: redisztribúció vastagbél: bélbaktériumok → glükuronidáz/szulfatáz enzimek → lehasítják a vízoldékony konjugátumot → újra lipidoldékony, újra felszívódik → újra a májba kerül, újra konjugálódik pl. fogamzásgátlók fokozzák az epével való ürülést: spironolakton, fenobarbitál ioncserélő gyanták Nyálon keresztüli kiválasztás a kiválasztott hatóanyag nem távozik a szervezetből jellegzetes íz pl.: Hg, szacharin, acetaminofen, lidokain, Li mérhető konc.: acetaminofen, lidokain, Li, teofillin, koffein, digoxin → plazmakoncentráció megbecsülhető a nyál/plazma konc. hányados ismeretében (nem-invazív gyógyszerszint monitorozás) Anyatejen keresztüli kiválasztás lipid- és vízoldékony hatóanyagok anyatej pH = 7,0; vérplazma pH = 7,35-7,45: a gyenge bázisos karakterű hatóanyagok felhalmozódnak és magasabb koncentrációt érnek el az anyatejben (pl. eritromicin) pl. nikotin, koffein, orális antikoagulánsok, aszpirin, etanol, tetraciklinek, antibiotikumok, antihisztaminok, kábítószerek Bőrön keresztüli kiválasztás nem számottevő mennyiségű verejték- és faggyúmirigyeken keresztül pl.: víz, NaCl, húgysav, illóolajok, amiodaron, kokain, amfetamin bőrtüneteket okozhatnak mellékhatásként Tüdőn keresztüli kiválasztás Gőzök, gázok (altatógázok, N2O, CO2, stb.), illékony anyagok Befolyásoló tényezők: 1. vér-alveoláris levegő közötti megoszlási hányados 2. légzési perctérfogat 3. tüdőkeringés intenzitása  Gyógyszerek raktározódása A hatóanyag a szervezet valamely képletében felhalmozódik, csökkentve annak hatékony vérkoncentrációját. Végleges: As, Pb Átmeneti: iv narkotikumok (tiopentál), lacidipin  A hatóanyag vérkoncentrációja Dózis → vérkoncentráció → koncentráció a támadáspontnál → hatás Vérkoncentráció változása az idővel: intravaszkuláris injekció, extravaszkuláris bevitel, egyszeri dózis egyszeri dózis  Speciális gyógyszeradagok Terápiás tartomány Minimálisan effektív dózis v. konc. (MED v. MEC): az a legkisebb dózis v. konc., ami már kiváltja a farmakonra jellemző hatást. A hatóanyag legkisebb alkalmazandó adagja. Maximum tolerálható dózis v. konc. (MTD v. MTC): a káros következmény nélkül eltűrhető legmagasabb dózis v. konc. Az a legnagyobb adag, amit a terápiában alkalmazhatunk. Terápiás tartomány (TT) = hatásszélesség: maximum tolerálható dózis – minimálisan effektív dózis. TT = MTD – MED  Ismételt gyógyszeradagolás Azonos időintervallumokban történő ismételt intravaszkuláris vagy extravaszkuláris bevitel Fluktuáló vérkoncentráció Adagolási intervallum: a hatóanyagok adagolásának gyakorisága. Ált. mindig ugyanannyi. Fenntartó dózis: rendszeres és állandó dózis, amely az egyensúlyi terápiás konc. fenntartásához szükséges Telítő dózis: a kezelés kezdetén adható fenntartó dózisnál magasabb dózis, célja: az egyensúlyi konc. minél hamarabbi elérése egyensúlyi konc. Néhány fontos farmakokinetikai paraméter  felezési idő (t1/2): az az idő, ami alatt a hatóanyag mennyisége a szervezetben a felére csökken 𝑡1/2 𝑡1/2 𝑡1/2 𝑡1/2 kiürülés: 5xt1/2 alatt (100% 50% 25% 12,5% 𝑡1/2 6,25% 3,125%)  clearance (ClT): az a víztér térfogat, amely időegység alatt megtisztul a vizsgált anyagtól  megoszlási térfogat (VD): definíciót lásd korábban A vegetatív idegrendszer farmakológiája Dr. Ducza Eszter, [email protected]  VIR hatóanyag csoportok I. Ganglion bénítók és izgatók – nikotin, vareniklin II. Paraszimpatomimetikumok direkt indirekt III. Paraszimpatolitikumok IV.Szimpatomimetikumok direkt indirekt V.Szimpatolitikumok perifériás centrális VI. Adrenerg neuron bénítók–rezerpin, brethylium  VIR hatóanyag csoportok I. Ganglion bénítók és izgatók – nikotin II. Paraszimpatikus hatások - miózis - akkomodáció -szekréció fokozódás - vazodilatáció - negatív szívhatások Paraszimpatikus hatások -Bronchus - GI: motililitás és tónus ↑, konstrikció szfinkterek relax szekréció ↑ - Hólyagkontrakció, szfinkter relaxáció  Paraszimpatomimetikumok közvetlenül a kolinerg receptorok (muszkarin) izgatásával váltják ki a hatásukat (a kolinomimetikumok magukban foglalják a nikotin receptor agonistákat is) 1.Direkt PSZM muszkarin agonisták - ACh – endogén mediátor, nincs terápiás jelentősége (NTJ) - muszkarin – gombaméreg, NTJ - pilocarpine – glaukóma (Fotil csepp); xerostomia (Salagen tbl) - cevimeline – Sjögren szindróma (Evoxac kapsz.)  Paraszimpatomimetikumok 2. Indirekt PSZM - kolinészteráz bénítók– az ACh szintje nő a szinaptikus résben -neostigmin (Stigmosan inj); piridostigmin (Mestinon drg). Ind.: posztoperatív GI paralízis és vizelet retenció, myasthenia gravis, kuráre és atropin mérgezés antidótuma -rivastigmin (Exelon kapsz, tapasz); donepezil (Aricept tbl) Ind.: KIR hatás: Alzheimer kór -szerves foszfát észterek (pl. sarin) – irreverzibilis hatás, harci gáz, peszticidek Terápia: pralidoxim, obidoxim, + atropin Tokyo 1994, 1995  Paraszimpatolitikumok ACh kompetitív antagonistái a muszkarin receptoron – kontraindikáltak glaukómában és BPH-ban atropin Ind.:– műtét előtti nyh. szekréció csökkentés, sinus bradycardia, vagus tónus csökkentés, - simaizomgörcs, - gomba vagy harci gáz mérgezés (Atopine inj) hasmenés (Reasec csepp) scopolamine- utazási betegség– KIR hatás  Atropa belladonna (nadragulya) Datura stramoni (csattanó maszlag) Hyoscyamus niger (bolondító beléndek) Atropin mérgezés tünetei: 0,5 mg – szájszárazság, bradikardia 1 mg - szájszárazság, szomjúság, enyhe midriázis, enyhe tachikardia 2 mg - erős szájszárazság, tachikardia (palpitációval), midriázis, homályos látás, 5 mg - előző tünete erősödésé + beszédproblémák, nyelési nehézség, fejfájás, forró száraz bőr, 10 mg - fentiek extrém erősödésre, + ataxia, izgatottság, hallucinációk, delirium, kóma 65 mg - halál Antidótum: fizosztigmin, benzodiazepinek, hűtés  Paraszimpatolitikumok - cyclopentolat (Humapent csepp); tropicamid (Unitropic csepp) szemvizsgálat, midriázis - hioszcin – simaizomgörcs (Buscopan tbl) -otilonium – GI görcsök (Spasmomen tbl) COPD: ipratropium (Atrovent inh), tiotropium (Spiriva inh), glycopirrolate (Seebri breezhaler inh) umeclidinium (Incruse inh) Vizelet inkontinencia, hiperaktív hólyag: M3 szelektív antagonisták - trospium (Descalon tbl), -oxybutinin (Ditropan tbl) kevésbé szelektív, darifenacin (Emselex tbl), solifenacin (Vesicare tbl)  Paraszimpatolitikumok mellékhatásai -szájszárazság -látászavar - székrekedés -izomremegés -hipertermia -vizelet retenció -tachikardia -nyugtalanság, hallucinációk  III. Szimpatomimetikumok -utánozzák vagy fokozzák az endogén katekolaminok hatását a szimpatikus idegrendszerben -receptorok: α1, α2, β. (altípusok: α1A , α1B , α1D ; α2A , α2B , α2C ; β1 , β2 , β3 ) III. Szimpatomimetikumok  1.Direkt SZM -katekolaminok: noradrenalin, adrenalin (inf., inj) stimulálja a β1-, β2- és α-adrenerg receptorokat Ind.: akut hipotóni (NA) anafilaxis (Epipen inj, Tonogen old) + lidokain, artikain -dopamin, dobutamine (inf): β-izgatók kis dózisban: akut szívleállás, kardiomiopátia; α-izgatók nagy dózisban: hipovolémiás sokk, szeptikus sokk - α-receptor agonisták (pl.): fenilefrin (Coldrex, Neo-citran) (kombinációban); oxymethazoline (Nasivin csepp) orrfolyás oxedrine kollapszus prevenció, rekonvaleszcencia (Sympathomim csepp) tetrahydrozoline szemproblémák (Visine csepp) - -receptor agonisták: terbutaline (Bricanyl inj), salbutamol (Ventolin inh), salmeterol (Serevent inh) asztma, COPD + terbutaline - tokolízisre - -receptor agonista: oktopamin – zsírégető táplálék kiegészítőkben mirabegron (Betmiga tbl) – hiperaktív hólyag - -receptor antagonista: yohimbine – kivonva, (erektilis diszfunkció) 2. Kevert hatású SM α-receptor agonisták (NA felszabadítás + receptor izgatás): efedrin köhögés (Coderit tbl), hipotenzió, asztma (Epherit tbl) pszeudoefedrin nincs pszichostimuláns hatás szezonális allergia (Zyrtec D tbl) megfázás (Advil Cold tbl) 3. Indirekt SZM (indirekt α-receptor agonisták - NA felszabadítás vagy enzimbénító) -amfetamin – illegális drog -kokain – helyi érzéstelenítő+ illegális drog MAO = monoamino-oxidáz enzim -tiramin – „sajt” reakció -MAO-A bénítók: moclobemide depresszió (Aurorix tbl) – van szimpatolitikus hatásuk is… -triciklusos antidepresszánsok imipramine depresszió (Melipramine tbl)  IV. Szimpatolitikumok A szimpatikus idegrendszert gátló hatóanyagok 1.Perifériás szimpatolitikumok -a1-receptor antagonisták: prazosin (Minipress tbl), doxazosin (Cardura tbl) - hipertónia tamsulosin (Tamsol tbl) szelektív a1A- és a1D- receptor gátló – benignus prosztata hiperplázia + csökkentik a koleszterin és triglicerid szintet a1-receptor antagonisták mellékhatásai: -Ortosztatikus hipotónia -Tachikardia - Szédülés -Szexuális problémák -( és ) -receptor antagonisták: propranolol (Huma-pronol tbl) – hipertónia, angina pectoris, aritmia, migrén prevenció sotalol (Sotahexal tbl) – aritmia timolol (Fotil, Arutimol csepp) – glaukóma (csarnokvíz termelődésének gátlása) -szelektív b1-receptor antagonisták: metoprolol (Betaloc tbl, inj) – hipertónia, angina pectoris, aritmia, migrén prevenció atenolol (Anteobene tbl), hipertónia celiprolol tbl hipertónia, angina pectoris ISA pozitív + krónikus szívelégtelenség -( és ) -receptor antagonisták: propranolol (Huma-pronol tbl) – hipertónia, angina pectoris, aritmia, migrén prevenció sotalol (Sotahexal tbl) – aritmia timolol (Fotil, Arutimol csepp) – glaukóma (csarnokvíz termelődésének gátlása) carvedinol (Carvol tbl.) – hipertónia, angina, szívelételenség -szelektív 1-receptor antagonisták: metoprolol (Betaloc tbl, inj) – hipertónia, angina pectoris, aritmia, migrén prevenció atenolol (Anteobene tbl), hipertónia celiprolol tbl hipertónia, angina pectoris ISA pozitív + krónikus szívelégtelenség -szimpatolitikumok mellékhatásai: -hideg végtag, Raynaud -Hipotónia, bradikardia, szédülés, szívmegállás -álmatlanság, rémálmok (lipid oldékonyaknál pl. propranol) -hörgőszűkület -vetélés, koraszülés (méhösszehúzódás) -megnövekedett koleszterin szint -elfedik a hipoglikémia tüneteit -impotencia Szimpatolitikumok 2. Centrális szimpatolitikumok --receptor agonisták: methyldopa (Dopegyt tbl) - hipertónia (terhességben is) + hamis transzmitter, DDC gátló dexmedetomidin (inj) – szedáció ( agytörzsi magban, a locus coeruleusban a kisülések csökkentés) A hipertónia gyógyszeres terápiája  Érdekes adatok Napszakonként/ havi ciklusokban /évente változhat – mindig a magasabbat kell figyelembe venni VNY az életkorral nő – izolált szisztolés hipertónia gyakori időseknél Felnőtt lakosság: 33 %; 65-74 évesek: 68 % hipertóniás (2019) Magyarország: 48,3 % (2019) 28% nem tud a betegségéről Afroamerikai férfiak körében a legmagasabb a hipertóniások aránya A hipertónia a terhesség leggyakoribb komplikációja Diabéteszesekben gyakoribb (DM1: 20-30%, DM2: 40-50 %. Hipertóniások 30%: DM) Minden 8. halálesetben közrejátszik a magas vérnyomás https://data.who.int/indicators/i/608DE39 A hipertónia stádiumbeosztása és az ajánlott célvérnyomás értékek HIPERTÓNIA DIAGNÓZISA: 3 különböző időpontban (legalább 1 hetes időközökben, ugyanabban az időpontban), ülő helyzetben mért VNY átlaga ≥ 140/90 Hgmm Fehérköpeny-hipertónia = az orvosi rendelőben a VNY a kóros tartományba kerül (15-30 % előfordulás) Rejtett hipertónia = rendelőben normális, ABPM/önmérés során magas ABPM ABPM = ambuláns VNY monitor Hipertónia Kialakulása genetikai és környezeti tényezőktől függ (rizikófaktorok!) Elsődleges (primer / idiopátiás / esszenciális) – esetek ~ 90 %-a kiváltó ok nem azonosítható Másodlagos (szekunder) kiváltó ok azonosítható - betegségek: krónikus veseelégtelenség, Cushing-kór, hipertiroidizmus, AV-blokk, aorta elégtelenség/szűkület, nagyerek arterioszklerózisa - gyógyszerek: pl. kortikoszteroidok, fogamzásgátlók, eritropoietin Speciális: terhességi hipertónia  A hipertónia terápiája  Nem farmakológiai Kezelés elemei Ajánlás Szisztolés VNY ↓ Testsúlycsökkentés Optimális BMI < 25 kg/m2 -5-20 Hgmm/10 kg fogyás Só bevitel csökkentése Optimális sóbevitel < 5g NaCl/nap -2-8 Hgmm DASH diéta Zöldség, gyümölcs, zsírszegény -8-14 Hgmm tejtermékek, szárnyas, hal, magvak, hüvelyesek fogyasztása, telített zsírok csökkentése Fizikai aktivitás Rendszeres aerob -4-9 Hgmm (≥ 30 perc/nap, heti 5-7X) Alkoholfogyasztás Nem több, mint: -2-10 Hgmm Férfiak: 14 egység/hét (175 g/hét) Nők: 8 egység/hét (100 g/hét) Dohányzás elhagyása, Ca- és Mg-fogyasztás növelése  A hipertónia terápiája  Farmakológiai terápia Első vonalbeli szerek Másodvonalbeli szerek Diuretikumok (jellemzően tiazidok) a1- antagonisták Ca2+-csatorna blokkolók Centrálisan ható VNY csökkentők: ACE inhibitorok - Imidazolin-1 receptor agonisták Angiotenzin II receptor (AT1 R) - a2- agonisták blokkolók b-blokkolók* Direkt értágítók Monoterápia: első vonalbeli szerek Kombinációk: első vonalbeli szerek egymással / másodvonalbeli szerekkel *b-blokkolók: speciális helyzetben: hipertónia+ aritmiák, szívelégtelenség, iszkémiás szívbetegség  DIURETIKUMOK Definíció: azok a szerek, melyek növelik a vizelet térfogatát Terápiás célra: azok a vegyületek, amelyek a vizelet mennyiségét (a víz ürítését) + Na+ (és Cl-) ion kiválasztását is fokozzák Csoportok: ozmotikus diuretikumok, tiazid diuretikum, csúcshatású diuretikum, karboanhidráz-gátlók, aldoszteron antagonisták, Na-csatorna gátlók (hipertónia kezelésére alkalmazott csoportok) kéregállomány velőállomány  Hipertónia kezelésére alkalmazott diuretikumok TIAZIDOK (K+ ürítő diuretikumok) (10-15 Hgmm)  hidroklorotiazid, klortalidon, indapamid Hatás helye: disztális kanyarulatos csatorna, vese Hatásmechanizmus: Na+/Cl- szimporter gátlása Következmény: NaCl visszaszívás ↓, filtrált Na+ és víz 5-7 % ürülhet → közepes hatékonyságú diuretikumok Indikáció: - Hipertónia: alacsony D - Ödéma (nem tüdő! – nem elég hatékonyak) - Renális diabétesz inszipidusz - Metabolikus acidózis Mellékhatás: hipovolémia, hipokalémia, metabolikus alkalózis, impotencia, ↑: vércukor, húgysav, LDL, TG CSÚCSHATÁSÚ (KACS) DIURETIKUMOK (K+ ürítő diuretikumok)  furoszemid, etakrinsav Hatás helye: Henle-kacs felszálló vastag ága, vese Ritkán alkalmazzák HT kezelésére (MH) Hatásmechanizmus: Na+/K+/2Cl- szimporter gátlása Következmény: Na+, K+, Cl- , Ca 2+, Mg 2+, víz visszaszívás ↓ filtrált Na+ és víz akár 25 % ürülhet → nagy hatékonyságú diuretikumok → intenzív, gyors diuretikus hatás Indikáció: - Akut tüdőödéma, agyödéma: i.v. - Krónikus ödéma (tüdő, máj, szív eredetű) - Hipertónia: kis D, komb., per os; krízis: i.v. - Akut/krónikus veseelégtelenség - Hiperkalcémia, hiperkalémia Mellékhatás: hipovolémia, halláskárosodás (intermittáló adagolás), hipoK, hipoMg, hipoCa, ortosztatikus hipotónia, ↑: vércukor, LDL, TG K+ MEGTARTÓ DIURETIKUMOK (K+ spóroló diuretikumok) Hatás helye: gyűjtőcsatorna, vese Na-csatorna blokkolók  amilorid Hatásmechanizmus: epitéliális Na+ - csatorna gátlása Aldoszteron antagonisták  spironolakton, eplerenon, finerenon Hatásmechanizmus: mineralokortikoid receptor antagonisták – aldoszteron hatásait csökkentik Következmény: Na+ visszaszívás ↓, K+ ürítés ↓ (= Na kiürül, K bent marad) filtrált Na+ és víz ~2 % ürülhet → gyenge hatékonyságú diuretikumok Indikáció: kombinációban (tiazid v. kacs diuretikummal – csökkentik a K+ vesztést): ödéma, hipertónia Ald. ant.: hiperaldoszteronizmus Mellékhatás: hiperkalémia; Szteroid hatások (spironolakton): ♂: impotencia, gynecomastia, hangelváltozás ♀: menstruációs zavarok, mellfeszülés, hangelváltozás  Ca2+- CSATORNA BLOKKOLÓK Hatásmechanizmus: L-típusú Ca2+- csatorna működését gátolják → IC Ca 2+ szint ↓ → érfalak simaizomzatának ellazítása, negatív szívhatások Hatás: (artériák + szív) - artériák tágítása - fenilalkilaminok, benzotiazepinek: negatív szívhatások: összehúzódási erő ↓ artériák szívfrekvencia ↓ - VNY csökken - semleges anyagcserehatások Kémia csoportosítás: fenialkilaminok: verapamil (szív + ér szelektivitás) szív szelektivitás szívmunkacsökkentő hatás + artériák tágítása benzotiazepinek: diltiazem (szív + ér szelektivitás) ↓ szívmunkacsökkentő hatás + artériák tágítása dihidropiridinek: nifedipin, felodipin, amlodipin, ér szelektivitás lacidipin, lerkanidipin (ér szelektivitás: szövetspecifikusak, artériás érpályák tágítása) Klinikai csoportosítás: - 1. generáció: rövid hatástartam verapamil, diltiazem, nifedipin - 2. generáció: hosszabb hatástartam, jobb érszelektivitás a) az 1. gen. lassan felszívódó formái b) felodipin - 3. generáció: hosszú hatástartam, érszelektívek + terápiás előnyt nyújtanak amlodipin – arterioszklerózis folyamatát gátolja, 24 h hatás lacidipin – antioxidáns, érvédő tulajdonság, 24 h hatás lerkanidipin – vesevédő hatás, 24 h hatás Indikáció: - hipertónia - angina pectoris: stabil, vazospasztikus (=Prinzmetal) - Raynaud-kór, perifériás érbetegség - verapamil, diltiazem: tachiarritmia, instabil angina, ha BB KI: AMI utáni szekunder prevenció - (tokolízis) Terhességi hipertónia: II. és III. trimeszterben α-Me-DOPA-val kombinálva (retard nifedipin), mérlegelendő Sürgősségi esetek: nifedipin filmtabletta v. szájnyálkahártyán alkalmazott spray – nem javasolt Mellékhatások: Verapamil, diltiazem: - GI-panaszok: émelygés, hányinger, székrekedés - hipotónia - bradikardia, AV blokk DHP: leggyakoribb: - bokatáji ödéma, arckipirulás (flush) - reflex tachikardia – különösen nifedipin: iv., szublingv. - fejfájás, gyengeség, fáradtság jelentkezhet: - gingiva hiperplázia, ízérzés zavar Alkohol fogyasztás, járművezetés! RAAS-en ható antihipertenzív szerek Renin inhibitorok Angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok (ACE-gátlók, ACEI) Angiotenzin receptor 1 antagonisták (ARB) Az angiotenzin II (AT II) hatásai: Fontos szerep a VNY rövid és hosszú távú szabályozásában 1. Növeli a teljes perifériás ellenállást (TPR) – gyors presszor válasz (rövid távú) Direkt érszűkítés az arteriolákon, centrális szimpatikus tónus fokozás, vazopresszin felszabadulás fokozás 2. Vesére gyakorolt hatások – lassú presszor válasz (hosszú távú) Aldoszteron szintézis + felszabadulás fokozás → Na reabszorpció ↑, K szekréció ↑ (→ renin szekréció ↓) 3. Kardiovaszkuláris szerkezetmódosítás Szívhipertrófia → hipertónia, szívelégtelenség, MI Érfal megvastagodás → arterioszklerózis, hipertónia RENIN INHIBITOROK  aliskiren (nem peptid természetű angiotenzinogén analóg – filmtbl.) Hatásmechanizmus: - szelektív renin inhibitor (verseng az angitenzinogénnel a renin aktív kötőhelyéért) - angiontenzinogén – angiotenzin I átalakulás ↓ Indikáció: hipertónia (mono-, kombinációs terápia) Mellékhatás: jól tolerálható - hiperkalémia - angioödéma (ritkán), kiütés Kontraindikáció: terhesség ACE-GÁTLÓK Hatásmechanizmus: - Angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok Hatások: Szisztolés és diasztolés VNY csökkentés: - angiotenzin II. érszűkítő hatásának gátlása → TPR ↓ - aldoszteron szintézis + felszabadulás gátlása → Na+ ürítés ↑ (vértérfogat ↓), K+ szint ↑ - bradikinin lebomlás gátlása - vese erek tágítása - szív/ér hipertrófia ↓ - szív terhelése csökken, fizikai terhelhetőség nő Indikáció: - hipertónia - balkamra hipertrófia, szívelégtelenség; stabil angina, AMI után (szív elő- & utóterhelés ↓, szív hipertrófia ↓) - DM okozta nefropátia (vesevédő hatás, CV kockázat ↓) Mellékhatás: - hipotónia: átmeneti - száraz köhögés (5 – 20 %; bradikinin lebontás gátlása miatt) ASA; ACEI-stop - hiperkalémia (veseelégtelenség, NSAID, K-megtartó diuretikumok, K-pótlás esetén) - bőrkiütések (kaptoprilnél gyakoribb - SH) - angioneurotikus ödéma (afro-amerikaiaknál gyakoribb) - inzulin érzékenység ↑ - ízérzés zavara - akut veseelégtelenség – kétoldali veseartéria szűkület esetén - fötopátia (magzati hipotónia) Kontraindikáció: terhesség Nem prodrug:  Kaptopril, lisinopril Kaptopril: rövidebb hatástartam (6-12 h) → sürgősségi esetben (p.o./subl.) Prodrug: (máj észterázai alakítják aktív vegyületté) pl. enalapril → enalaprilát  Benazepril, cilazapril, enalapril, fosinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, zofenopril Alkalmazás: hatékonyak alacsony renin aktivitású betegeknél is fiatal, fehér bőrű betegeken hatásosabbak, mint idős ill. színes bőrű betegeken monoterápiában is hatékonyak (betegek 40-50%-nál) kiegészítve diuretikummal vagy Ca2+-csatorna/β-blokkolóval különösen jók különösen jók: DM és veseeredetű vagy szívelégtelenség/szív hipertófiához társult hipertóniában tiltott kombináció: ACEI + AT1 receptor blokkoló ANGIOTENZIN RECEPTOR 1 ANTAGONISTÁK (ARB) Hatásmechanizmus: - AT1 R blokkolók Előny: - nincs száraz köhögés (bradikinin lebontást nem gátolják ) - nincs angioneurotikus ödéma Hatások: - vérnyomás ↓ - balkamra-hipertrófia ↓ - érfal megvastagodás ↓ Hatóanyagok:  candesartan, olmesartan – prodrug  irbesartan, eprosartan, losartan, valsartan, telmisartan – nem prodrug Indikáció: - hipertónia - balkamra diszfunkció, szívelégtelenség, AMI után - DM okozta nefropátia Hatás nem, csak a mellékhatás-profil jobb: Mellékhatás: - hiperkalémia (veseelégtelenség, NSAID, K-megtartó diuretikumok, K-pótlás esetén) - átmeneti hipotónia - fötopátia - akut veseelégtelenség – kétoldali veseartéria szűkület esetén Kontraindikáció: terhesség, szoptatás  ADRENERG RECEPTOR ANTAGONISTÁK b-BLOKKOLÓK Hatásmechanizmus: b-receptorok antagonistái (gátolják az endogén ligand (A, NA) kötődését a b1- és b2-receptorokhoz) = szimpatolitikumok Hatások: - negatív szívhatások, perctérfogat ↓ - renin szekréció, angiotenzin II termelődés ↓ (vazodilatáció) VNY ↓ - KIR szimpatikus tónus ↓ (hetek, hónapok) - hatásosabbak emelkedett szimpatikus aktivitás esetén Indikáció: -hipertónia, aritmia, szívelégtelenség, angina, stressz Mellékhatás: - fáradtság, gyengeség, szédülés (↓ perctérfogat, izomperfúzió) - rémálmok, álmatlanság (KIR) Mellékhatás folyt.: - bradikardia - hörgőszűkület (b2) → asztmában óvatosan - hipoglikémia (b2) - hideg végtagok, impotencia (b2 – vazodilatációs tónus ↓) → perifériás érbetegségben óvatosan - lipidprofil romlik (LDL ↑, HDL ↓) - DM: hipoglikéma tüneteit elfedhetik (tachikardiát, remegést – szimpatikus tónust csökkentik. Izzadást nem – a2 receptorok) - idősekben, afroamerikaikban hatás ↓ Hipertóniában alkalmazott β-blokkolók: Csoportosítás: 1. generáció (nem szelektív – b1 + b2 receptor): pindolol, propranolol 2. generáció (b1-szelektív – kardioszelektív):  atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol 3. generáció (+ vazodilatátor hatás): a. nem szelektív (a1 + nem szelektív b R)  karvedilol, labetalol b. b1-szelektív  betaxolol, nebivolol, celiprolol Hipertóniában: 2. és 3. generációs szerek a1-BLOKKOLÓK: Hatásmechanizmus: a1 receptor antagonistái (adrenalin és a noradrenalin érszűkítő hatásának kivédése) Hatás: arteriolák: vazodilatáció – TPR ↓→ VNY ↓ LDL, trigliceridek ↓, HDL ↑  doxazozin, prazozin, terazozin, urapidil Mellékhatás: első dózis jelenség, ortosztatikus hipotónia, tachikardia, szédülés, álmosság, fáradtság este, közvetlenül lefekvés előtt jók: BPH, cukorbetegség, hiperlipidémia + hipertónia Indikáció: elsősorban terápiarezisztens hipertóniában, kombinációban  CENTRÁLISAN HATÓ VNY CSÖKKENTŐK a2-AGONISTÁK Hatásmechanizmus: centrális a2 receptor agonisták Hatás: - szimpatikus tónus ↓, NA felszabadulás ↓ - csökkent szívfrekvencia, ingervezetés sebessége; vazodilatáció (artériák) → VNY ↓  klonidin, guanfacin – ritkán, ha másra nem reagál a beteg  a-metildopa – terhességi hipertóniában hamis transzmitter; prodrug – aktív metabolit: α-metil-noradrenalin Mellékhatás (enyhe): - szedáció, szédülés, álmosság - szájszárazság, székrekedés, csökkent szívfrekvencia IMIDAZOLIN-RECEPTOR (I1-REC) AGONISTÁK: Hatásmechanizmus: agytörzsi I1-imidazolin receptor agonista (szimpatikus tónus ↓→ VNY ↓) + gyenge a2-R agonista hatás  moxonidin, rilmenidin Indikáció: elsősorban terápiarezisztens hipertónia, kombinációban Mellékhatás: - szedáció, szédülés, álmosság, fáradtság, szájszárazság, székrekedés (a2 hatás), depresszió Centrálisan ható VNY csökkentők: csökkentik az inzulinrezisztenciát  DIREKT ÉRTÁGÍTÓK Közvetlen relaxáló hatás a vaszkuláris simaizomra – intenzív hatás főleg artériás oldalon erős VNY ↓ → ellenreguláció beindul: szimpatikus aktiváció: reflex tachikardia RAAS: renin felszabadulás ↑→ Na+ és vízretenció kombinációban! (β-blokkolók → tachikardiára; diuretikum, ACEI → só, víz ret.-ra)  dihidralazin, nitroprusszid-nátrium, diazoxid, minoxidil Indikáció: elsősorban terápiarezisztens hipertónia, kombinációban Mellékhatás: fejfájás, flush, hipotónia, ödémák, reflex tachikardia Ez a lényeg!   A terápia felépítése Nem-farmakológiai terápia: emelkedett normális VNY alacsony/közepes CV kockázattal vagy 1. fokozatú hipertónia alacsony CV kockázattal ha 3 hónap múlva is hatástalan → farmakológiai terápia Farmakológiai terápia: 1 fokozatú hipertónia közepes/magas CV kockázattal (nem-farmakológiai terápiával együtt), 2 vagy 3 fokozatú hipertónia 3 vagy több rizikófaktor esetén Monoterápia (első vonalbeli szerek) – legalacsonyabb hatékony D (mh-ok csökkentése) – napi egyszeri adagolású, 24 h készítmény (beteg együttműködés + csökkenti a VNY napszaki ingadozást) – ha a monoterápiára jól reagál, de a VNY még nem megfelelő → D emelés – nem kielégítő hatás/rossz tolerancia esetén: hatástani csoport váltás vagy kombinációs kezelés Kombinációk: – fix kombinációk (single pill komb.): előnyösebb beteg együttműködés – két gyógyszer kis dózisban történő alkalmazása: növeli a jól reagálók számát + csökkenti a MHok gyakoriságát, hatékonyabb VNY csökkentés Terápia indítása kombinációkkal: – 2 fokozatú hipertónia rizikófaktorokkal vagy 3 fokozatú hipertónia – DM, metabolikus szindróma, vesebetegség + hipertónia – ACEI/ARB + CCB – ACEI/ARB + tiazid – hármas kombinációk: ACEI/ARB + CCB + tiazid – terápia rezisztens hipertónia: 4. szer: spironolakton/α1-blokkoló (doxazozin, prazozin)/BB – 5. szer: centrálisan ható antihipertenzív szer törekedni kell a vérnyomás mielőbbi normalizálására (max. 3 hónap) Kardiovaszkuláris (CV) kockázat és rizikófaktorok Gyógyszerkombinációk: Pl.: Tiazidok: hiperK + diabetogén hatás – ezt ellensúlyozzák: ACE gátlók, ARB-k ACE gátló + ARB-k: Tilos – mellékhatások összeadódnak (hiperkalémia, az alacsony vérnyomás és a vesefunkció romlása) ACE gátló + Ca csat blokkolók: szerv-védő hatások összeadódnak ACE gátló + b1-blokkoló: MI után / szívelégtelenségben kedvező hatás Tiazid + b-blokkoló: DM előfordulása nő, testsúly nő – szívelégtelenség + hipertóniában alkalmazható  Kezelés társbetegségek esetén: Időskor: perif. ellenállás ↑, szív pumpafunkció ↓, szívizom ischémia gyakori, veseműködés ↓, agyér károsodások, egyéb társbetegségek tiazidok (alacsony dózis) K+-megtartó diuretikumokkal Ca2+-csatorna blokkolók: emelkedett perifériás ellenállást csökkentik, kímélik a szívet ACE-gátlók: hatékonyak, bár alacsony a reninszint; monitorozás (hiperK); első vonalbeli szerek: szívelégtelenséggel párosult hipertóniában b-blokkolók: csökkent hatékonyság, kis dózisban adható (nem első vonalbeli szer, kivéve aritmia, angina, szívelégtelenség) Diabétesz: nagy szív- és érrendszeri kockázati csoport!!! Kettős vagy hármas kombinációk ACEI / ARB – szívelégtelenség, veseszövődmények gyakoriságát csökkentik, kedvező metabolikus hatások + hosszú hatású Ca 2+-csat. blokkolók + tiazidok: csak kis D, csak kombinációban! – hipoK (kiegyenlíti az ACEI / ARB hiperkalémizáló hatását). 2 DM estében kerülendők + b-blokkolók: csak kardiális szövődmények esetén + centrálisan ható VNY csökkentők: kedvező metabolikus hatások MI után: b-blokkolók, ACEI Asztma: nem szelektív b-blokkolók: kerülendők, ACEI kerülendők Hiperlipidémia: α-blokkolók, ACEI, Ca 2+-csat. blokkolók tiazidok és β-blokkolók: kerülendők, TG és VLDL, LDL ↑ Terhesség: metildopa, labetalol: elsőként választandó nifedipin, verapamil: II. trimesztertől ACEI, AT1 R blokkolók: kontraindikáltak (magzatkárosító hatás) Sürgősségi: MgSO4, labetalol, urapidil, iv. verapamil, nitroglicerin, dihidralazin Afro-amerikaiak: gyakoribb a hipertónia diuretikumok, Ca2+-csat. blokkolók: hatékonyabbak b-blokkolók: kevésbé hatásosak ACEI: angioneurotikus ödéma gyakrabban fordul elő Sürgősségi terápia: Életveszélyes hipertóniás krízis: kórház, iv. bevitel Életveszéllyel nem járó sürgősségi állapotok: azonnali beavatkozás (p.o.): kaptopril szétrágva (szublingvális) / per os verapamil, amlodipin, felodipin, labetalol, urapidil nifedipin szétrágva/spray – nem ajánlott  A szívelégtelenség gyógyszeres terápiája Dr. Sztojkov-Ivanov Anita: [email protected] vagy CooSpace üzenet DEFINÍCIÓ: szív pumpafunkció csökkenése: csökkent perctérfogat, elégtelen oxigénellátás, csökkent szöveti vérellátás (jobb kamra / bal kamra / mindkettő) (akut / krónikus) TÜNETEK: - fáradékonyság, csökkent fizikai terhelhetőség, aluszékonyság - köhögés, légszomj, tachikardia - ödémák, fokozott éjszakai vizelés - kitágult nyaki véna, kékes bőrszín OKOK: - különböző szívbetegségek (szívizomgyulladás, szívbillentyű elégtelenségek, ischémiás szívbetegségek) - szívizom túlterheltség (hipertónia, „sportszív” ) - alkoholizmus, drogfüggőség KOMPENZÁCIÓS MECHANIZMUSOK: - megnövekedett szívmunka, szívizom megvastagodása (hipertrófia) - kamra tágulat - fokozott szimpatikus tónus - csökkent vese vérellátás → renin és angiotenzin II szekréció ↑→ Na+ és víz visszaszívás ↑ (ödémák) CSOPORTOSÍTÁS: ❖ NYHA I. – csak erős fizikai terhelés esetén ❖ NYHA II. – szokásos fizikai tevékenység tüneteket okoz ❖ NYHA III. – nyugalomban enyhe tünetek ❖ NYHA IV. – ágynyugalom esetén is TERÁPIA CÉLJA: ❖ megelőzés (kockázati tényezők csökkentése, kiváltó okok kezelése) ❖ tünetek oldása, életminőség megtartása/javítása ❖ progresszió csökkentése, élettartam meghosszabbítása Kezelés nélkül: 2 éven belül 40-50 %, 5 éven belül 60 % † 1. Nem gyógyszeres terápia: - életmódváltás (Na bevitel ↓, rizikófaktorok ↓, kontrollált fizikai aktivitás) 2. Gyógyszeres terápia – NYHA II. osztálytól, szív tehermentesítése GYÓGYSZERES TERÁPIA - beavatkozási lehetőségek: ❖ kompenzációs mechanizmusok csillapítása: ACEI/ARB, β-blokkolók, aldoszteron antagonisták, neprilizin inhibitorok ❖ szív kontrakciós erejének növelése: pozitív inotróp hatású szerek, melyek nem növelik a szívfrekvenciát (kardiotonikumok) ❖ szív előterhelés csökkentése (diuretikumok, vénás értágítók, ACEI/ARB) ❖ szív utóterhelés mérséklése (arteriolás értágítók, ACEI/ARB) ❖ szívfrekvencia csökkentés: ivabradin ❖ SGLT2 gátlók Pozitív inotróp szerek Nem pozitív inotróp szerek Digitálisz szívglikozidok ACEI, ATR antagonisták  agonisták Diuretikumok PDE III inhibitorok Direkt vazodilatátorok Ca-érzékenyítők -blokkolók, ivabradin, SGLT2 gátlók  Csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenség terápiája (HFrEF): Minden panaszos betegnek (NYHA II-IV.) gyógyszeres kezelés ajánlott: Elsővonalbeli szerek (enyhe és közepes súlyosság): ❖ ACEI, -blokkolók (ált. kombinációban), aldoszteron antagonisták (ha az ACEI + -blokkoló kombináció nem csökkenti a panaszokat) Másodvonalbeli szerek (súlyos): ❖ Digitálisz szívglikozidok, direkt vazodilatátorok, egyéb diuretikumok (= DDD), ATR blokkolók, ivabradin, Ca2+- érzékenyítők, vericiguat Akut szívelégtelenség terápiája: ❖ Intravénás pozitív inotróp hatású szerek (dopamin, dobutamin, milrinon), kacs-diuretikumok, nitrátok Megtartott ejekciós frakciójú szívelégtelenség (HFpEF): ❖ Nitrátok és diuretikumok (alacsony D) ❖ Esetleg: ACEI, Ca2+-csatorna blokkolók, 1-blokkolók, pozitív inotróp szerek és direkt arteriola tágítók  ACE-INHIBITOROK, AT1 R BLOKKOLÓK Elsőként választandó szerek: ACEI – kombinációban β-blokkolóval HATÁS: - teljes perifériás ellenállás (TPR) ↓ → VNY ↓, utóterhelés ↓ - aldoszteron szint ↓ → → Na+ és víz ürítés ↑ → vértérfogat ↓, előterhelés ↓ - vénás értágulat (tüdőpangás, perifériás ödéma ↓) - szív/érfal megvastagodása ↓ - perctérfogat, szív hatásfoka ↑ - jelentős javulás - maximális hatás: 2-3 hét - néhány hónap: normál szívfunkció elérése Hatóanyagok, mellékhatások: lásd Hipertónia  -blokkolók Szívelégtelenségben: fokozott RAAS-rendszer aktivitás + szimpatikus aktivitás → szívizom károsodás, kamrafunkció romlás Szívben: 1-receptorok száma csökken (2 és 1 receptor hatások túlsúlya) Hatások: - negatív szívhatások – alacsony kezdő dózisok, fokozatos D emelés mellett nem érvényesül - szimpatikus tónus ↓ - csökkentik a mortalitást, javítják a balkamra funkciót - néhány hónap: szív alakja, mérete, funkciója normalizálódhat - elsővonalbeli szerek – kombinációban ACEI-ral - kezdés: klinikailag stabil állapot, nagyon alacsony D (cél D 1/8-a, 4 hetente duplázni) - karvedilol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol (2. + 3. generáció)  DIURETIKUMOK HATÁS: - Na+- és vízvisszaszívás ↓ → vértérfogat, VNY ↓ → vénás visszaáramlás ↓ →→ előterhelés ↓ - ödémák levezetése (tüdőpangás, perifériás ödéma) ❖ Aldoszteron antagonisták: elsővonalbeli – kombinációban ACEI és + 1- blokkolókkal Csak folyadékretenció esetén, kis D-ban, kombinációban: ❖ Csúcshatású diuretikum ❖ Tiazid diuretikum Hatóanyagok, mellékhatások: lásd Hipertónia  DIGITÁLISZ SZÍVGLIKOZIDOK ❖ digitoxin (DIGIMERC tbl.) - TT ❖ digoxin (DIGOXIN SOPHARMA inj., DIGOXIN-RICHTER tbl.) (piros gyűszűvirág/ gyapjas gyűszűvirág) Hatásmechanizmus: Na+/K+ ATP-áz transzporter gátlás IC Na+ ↑, K+ ↓ Na+/Ca+ pumpa gátlódik IC Ca2+ ↑ → erőteljesebb szívösszehúzódás Hatások: Pozitív inotróp hatás (kontrakciós erő ↑): - egészséges szívizmon is; ha károsodott - erőteljesebb digitálisz hatás - O2-igény ↓ Paraszimpatikus tónus fokozása: - vagusközpont izgató, baroreceptorok érzékenysége ↑ - szinuszcsomó: szívfrekvencia ↓ (negatív kronotróp ) - AV- csomó: ingervezetés sebessége ↓ (negatív dromotróp ) (nagyobb dózis AV blokkot okozhat) Szimpatikus tónus csökkentése Fokozzák a szívizom heterotróp ingerképzését (= nem szinuszcsomó eredetű) (nagyobb dózis aritmiákat, kamrai extraszisztóléket, AV-blokkot okozhat)  Extrakardiális hatások: - GI: émelygés, hányás, hasmenés (kemoszenzitív triggerzóna ingerlése miatt) - KIR: dezorientáció, hallucináció, színlátási zavarok, izgatottság, görcs (vagusközpont ingerlése miatt) - vizelet térfogat ↑, vértérfogat ↓ (mert: renin ↓) - simaizom – IC Ca2+ ↑ → érszűkület Indikáció: NYHA III, IV (ha elsővonalbeli szerek eredménytelenek) kombinációban elsővonalbeli vagy más pozitív inotróp szerekkel Mellékhatás: hányinger, hányás, hasmenés bradikardia, aritmiák, AV-blokk dezorientáció, hallucináció, színlátási zavarok, izgatottság, görcs Toxicitás: szűk terápiás tartomány! jelentős bradikardia (AV blokk) extraszisztólék GI zavarok: hasmenés, hányás (50 %) látási és neurotoxikus zavarok: csillaglátás, sárga-zöld színlátás zavarok (15-20 %) Figyelmeztetés: pulzusmérés – betegtájékoztatás! vérszint ellenőrzés gyermek és időkorban fokozott odafigyelés Toxicitás kezelése: - terápia felfüggesztése - gyomormosás, aktív C (akut eset) - elektrolit pótlás (K+ inf., de Ca2+ megkötés) - lidokain, fenitoin, atropin (súlyos aritmiákra) - Digibind antitest (súlyos mérgezésre) Interakciók: Hatást, toxicitást fokoz: hipoK, hiperCa, hipoMg K-ürítő diuretikumok: toxicitás ↑ K-megtartó diuretikumok: hatáscsökkenés -blokkolók: bradikardia, AV-blokk  FOSZFODIÉSZTERÁZ GÁTLÓK (PDEI) Hatásmechanizmus: foszfodiészteráz III enzim bénítói cAMP lebontás gátlása → cAMP ↑ → IC Ca2+ szint ↑ → kontrakciók ereje ↑ (pozitív inotróp) artériás és vénás értágító hatás elő- és utóterhelés ↓ proarritmiás hatású rövid távú kezelés, akut esetben milrinon (COROTROPE inj., UNACOR inf.) hatás: 2-10 perc alatt Mellékhatás: kamrai arrtimia, fejfájás, hipotónia  KALCIUMÉRZÉKENYÍTŐK ❖ levosimendan (LEVOSIMENDAN, SIMDAX infúzió) Hatásmechanizmus: troponin-C-hez kötődik és stabilizálja a szisztolés konformációt a szívizomsejtek Ca2+ iránti érzékenységét növeli → kontrakciós erő fokozódik (pozitív inotróp hatás) IC Ca2+ Ø változik (nem okoz proarritmiát) értágító hatású hátrány: lassul a relaxáció (elhúzódó diasztolé) Indikáció: súlyos akut szívelégtelenség – rövidtávú kezelés Mh: kamrai tachikardia, fejfájás, szédülés, hipotónia  DOPAMINSZERŰ INODILATÁTOROK Hatásmechanizmus: szív, β1-adrenerg receptor izgatók (agonisták) - kontrakciók ereje ↑ (pozitív inotróp hatás) - hátrány: pozitív kronotróp hatásuk is van (tachikardia - szív O2 igénye ↑) - hosszabb alkalmazás: 1 receptor down reguláció (tolerancia) Indikáció: kardiogén shock, terápia rezisztens NYHA IV csak akut esetben! - tünetek megszűntetése a cél (megfelelő keringés helyreállítása) – iv. infúzióban ❖ dopamin (DOPAMIN ADMEDA infúzió) ❖ dobutamin (DOBUTAMIN ADMEDA infúzió)  SGLT2 GÁTLÓK Hatásmechanizmus: - Na-glükóz kotranszporter gátlás a vesetubulusban Hatások: - DM-től független kedvező hatás: tünetek és az életminőség javítása, CV mortalitás kockázata csökken Feltételezett okok: - glükóz és Na+ visszaszívás gátlása a vesetubulusban: - fokozott diurézis és előterhelés csökkentés - VNY csökkentés → utóterhelés ↓ ❖ dapagliflozin, empagliflozin Indikáció: krónikus szívelégtelenség Mellékhatás: húgyúti fertőzések, gyakori vizelés  DIREKT VAZODILATÁTOROK ❖ hidralazin Artériás értágító, perifériás ellenállás + VNY ↓ ❖ izoszorbid-dinitrát Vénás értágító A két szer kombinációja: szinergizmus perctérfogat ↑, töltőnyomás ↓, remodelling ↓ Indikáció: szívelégtelenség, afroamerikaiak (egymással és β-blokkolóval komb.-ban), ha ACEI + -blokkoló eredménytelen Mellékhatás: fejfájás, flush, hipotónia, reflex tachikardia  EGYÉB SZEREK ❖ ivabradin (ARPARIAL filmtbl. + metoprolol, BRAVADIN, DILORYM filmtbl. + karvedilol, INEVICA, IVABRADINE, PROCORALAN, RAENOM filmtbl.) Hatásmechanizmus: specifikus sinuscsomó gátlás (If-csatorna gátló) → szívfrekvencia ↓ kisebb miokardiális O2 igény Indikáció: krónikus stabil angina, szívelégtelenség Mellékhatás: bradikardia, foszfének ❖ vericiguat (CORVATON tbl., VERQUVO filmtbl. – 2021) Hatásmechanizmus: szolubilis guanilil-cikláz (NO receptor) stimulátor → simaizom relaxáció – értágulat Indikáció: krónikus szívelégtelenség, csökkent ejekciós frakcióval (2. vonalbeli) Mellékhatás: szédülés, fejfájás, hipotónia ❖ szakubitril + valsartan (ENTRESTO, NEPARVIS filmtbl.) – prodrug Hatásmechanizmus: Neprilizin (neutrális endopeptidáz; NEP) inhibitor → natriuretikus peptid lebontás ↓ → értágító hatás, Na ürítés ↑, diurézis, renin és aldoszteron szekréció ↓, szimpatikus aktivitás ↓, szívizom megvastagodása ↓ Indikáció: csökkent ejekciós frakciójú krónikus szívelégtelenség (felnőtt) – egymással kombinációban Mellékhatás: hipotónia, hiperkalémia, köhögés, angioneurotikus ödéma Vitaminok, antioxidánsok, táplálékkiegészítők ❖ koenzim Q10 (ubikinon, ubidekarenon) (MYOQINON 100 mg lágy kapszula, OTC : BÉRES Q10 30 mg kapsz. ) Hatásmechanizmus: fokozott ATP-szintézis → szívizomfunkció javul antioxidáns Indikáció: kiegészítő terápia krónikus szívelégtelenség tünetei enyhítésére Adagolás: 100-200 mg/nap Mellékhatás: ritkán: fejfájás, szédülés, hányinger, hasmenés, székrekedés, gyomortáji fájdalom, emésztési zavar Ischémiás szívbetegségek terápiája Ischémiás szívbetegségek Oka: szívizom ischémia, vérellátási zavar (koszorúér szűkület miatt csökkent koronária áramlás) Tünetei: jellegzetes mellkasi, szorító fájdalom (bal karba sugárzik) + palpitáció, légszomj, verejtékezés, gyengeség, hányinger/hányás, szorongás, halálfélelem társulhat hozzá Lehetséges következmények: trombusképződés → MI CÉL: O2 ellátás javítása O2 igény csökkentése TÍPUSAI: - STABIL (EFFORT) ANGINA PECTORIS (klasszikus, típusos angina) Oka: ateroszklerotikus plakk miatti koszorúér szűkület Jellemzői: - fizikai terhelés/emocionális stressz/hideg váltja ki - rövid ideig tart (ált. 10-15 perc) - nyugalomban/nitroglicerin hatására megszűnik - kiszámítható, reprodukálható, lassú progresszió - „diagnosztika”: nitroglicerin szublingválisan - PRINZMETÁL ANGINA (variáns, vazospasztikus angina) Oka: koronária spazmusa miatti koszorúér szűkület Jellemzői: - mellkasi diszkomfort/fájdalom - hajnali órákban jelentkezik, pihenés közben (shubokban is) - nitroglicerin hatására megszűnik - pár percig tart - SILENT ISCHÉMIA A fájdalom enyhe vagy hiányozhat, ischémia egyéb társtünetei dominálnak - AKUT KORONÁRIA SZINDRÓMA (AKS) ST-elevációval nem járó AKS - instabil angina (koronária trombózissal) - súlyosabb, gyakoribb, hosszabb rohamok - kisebb terhelésre vagy pihenéskor is - nitroglicerinre/pihenésre kevésbé reagál - ST-elevációval nem járó MI – koszorúér nagymértékű elzáródása ST-elevációval járó MI – koszorúér teljes elzáródása Biokémiai markerek: Troponin I és T, kreatin-kináz, mioglobin AKS: ateroszklerózis trombussal  AKS TERÁPIA ST-elevációval nem járó MI ST-elevációval járó MI Instabil angina (IA) (NSTEMI) (STEMI) Azonnal: Azonnal: Azonnal: - Tr. aggregáció gátlás : 150-300 mg - Tr. aggregáció gátlás : 150-300 mg - Tr. aggregáció gátlás : 150-300 mg ASA + klopidogrel ASA + klopidogrel ASA + klopidogrel - Szublinvális nitroglicerin - Szublinvális nitroglicerin - Szublinvális nitroglicerin - Antikoaguláns: Na-heparin/LMWH - Antikoaguláns: Na-heparin/LMWH - Antikoaguláns: Na-heparin/LMWH - Ha nem szűnik a fájdalom: iv - Ha nem szűnik a fájdalom: iv - Ha nem szűnik a fájdalom: iv nitroglicerin → iv morfin nitroglicerin → iv morfin morfin → iv nitroglicerin - 72 (v. 24) órán belül koronarográfia - 72 (v. 24) órán belül koronarográfia - Primer koronária intervenció (2h belül) Régen: Régen: TROMBOLITIKUMOK ADÁSA TILOS TROMBOLÍZIS AZ ELSŐ ÓRÁN BELÜL Ischémiás szívbetegségekben alkalmazott szerek O2 ellátást növelő, O2 igényt csökkentő szerek Nitrátok, nitritek, Ca2+-csatorna blokkolók, -blokkolók, ACE-gátlók Trombusképződést és ateroszklerózist gátló szerek Vérlemezkeaggregáció-gátlók , antikoagulánsok (ASA – kiv. Prinzmetál angina; klopidogrel) Antihiperlipidémiás szerek (sztatinok) Citoprotektív szerek Nitrátok, nitritek, Ca2+-csatorna blokkolók, anyagcsere modulátorok, antioxidánsok, gyulladáscsökkentők Vitaminok, táplálékkiegészítők Invazív eljárások: koronáriaintervenció (ballon angioplasztika, sztent) vagy koronária bypass műtét  Nitritek, nitrátok Hatások: Rendkívül erős simaizom relaxáló hatás Szelektív értágítók: Direkt koronária tágítás (nagy koszorúserek és kiserek) - szív vérkeringésének fokozása (felsőbb rétegből az alsóbb rétegekbe irányul a vér) + oldalági keringés fokozása Venula tágítás (terápiás D) - a végdiasztolés telődés és balkamrai diasztolés nyomás ↓→ szív falfeszülése ↓ O2 ellátás ↑ , O2 igény ↓ Erősen csökken az előterhelés Citoprotektívek Hatásmechanizmus: Enzimatikusan lehasadó NO NO → szolubilis guanilát-cikláz aktiválódik → IC cGMP ↑ → IC Ca2+ szint ↓→ érfal relaxáció (tágulat) Indikáció: Minden típusú angina (rohamok+megelőzés) AMI, szívelégtelenség Mellékhatás: fejfájás, szédülés, arckipirulás, melegségérzet ortosztatikus hipotónia reflex tachikardia bronchus- , GI- , uterusz relaxáció NITRÁT TOLERANCIA: Tartós alkalmazás során alakul ki (per os/transzdermális) Kivédése: kezelési séma változtatás: 8-10 órás nitrátmentesség ACE-gátlók, diuretikumok ❖ nitroglicerin (glicerin-trinitrát) Adagolási formák: Infúzió (NITRO POHL inf.) – sürgősségi esetekben TTS (EPINITRIL, NITROMINT transzdermális tapasz) csak megelőzésre, rohamoldásra nem alkalmas mellkas, felkar, medence naponta 8-10 órás tapaszmentes idő (éjjel) Spray, szublingvális OTC : NITROMINT 8 mg/g szájnyálkahártyán alkalmazott spray szublingvális alk., 2-3 perc alatt hat → rohamoldásra adagolás: rohamban: 5 percenként 1 fújás, max. 3 Tabletta, per os (NITROMINT retard tbl.) roham megelőzés, nem rohamoldás adagolás: reggel + délben (v. du. + este) – 8-10 h nitrátmentes idő legyen! Hatás kialakulása: inhaláció > iv, szublingv. > TTS > per os F (figyelmeztetés): kezelést fokozatosan kell abbahagyni (ha hirtelen: angina pectoris, MI) túladagolás nem ritka: hipotónia, hányás, flush, szédülés methemoglobinémia („kék betegség”) → metilénkék, C-vitamin, volumenpótlás ❖ izoszorbid-mononitrát (OLICARD kapsz.) Indikáció: angina pectoris megelőzése és hosszú távú kezelése (per os tabletta) Hm., mh., tolerancia: mint nitroglicerin  Nitrátokhoz hasonló szerkezetű ❖ molszidomin (CORVATON tbl.) Prodrug: aktív metabolit felelős az értágító hatásért Hatásmechanizmus: spontán, „folyamatos” NO donor trombocita aggregáció gátló hatás tolerancia ritkább Indikáció: stabil v. instabil angina hosszú távú kezelése más szerek hatástalansága esetén, főleg idős beteg akut roham kezelésére nem alkalmas Mellékhatás: fejfájás, szédülés, hipotónia, hányinger  Ca2+- csatorna blokkolók Hatásmechanizmus: L-típusú Ca2+-csatorna működését gátolják szövetszelektivitás (szív és erek) artériás értágítók → ischémiás terület vérellátása javul → O2 ellátás ↑ utóterhelés ↓ javul a szívmunka, O2 igény csökken citoprotektív hatás: szabadgyökök ↓ Fenilalkilaminok: verapamil negatív krono + inotrop hatás – minden típusú angina Benzotiazepinek: diltiazem Dihidropiridinek: érszelektívek felodipin, amlodipin – prinzmetal anginában elsőként választandók + stabil ang. Nifedipin – nem ajánlott (dózisfüggően növeli a mortalitást)  -blokkolók Jelentős antianginás hatás, stabil angina: elsőként választandó szerek 1-blokkolók javasoltak (kardioszelektívek) Szimpatikus tónus ↓, szívfrekvencia ↓, összehúzódási erő ↓ → szív munkája ↓, szívizom O2 igényét csökkentik Prinzmetál anginában nem ajánlott (β-receptorok blokkolása → α-receptor-túlsúly) Kombináció: nitrátokkal, DHP CCB-kal – nifedipinnel: β-blokkolók kivédik a tachikardizáló hatást Veszélyes kombináció: verapamillal és diltiazemmel (negatív inotóp, ingervezetés-gátlás fokozódik) ACE-gátlók Artériák és vénák tágítása → elő- és utóterhelés ↓ → szívmunka ↓, O2 igény ↓ Stabil anginában bizonyítottan hatásosak  Anyagcsere modulátorok ❖ trimetazidin (ADEXOR MR, ADEXOR PROLONG, MEZITAN filmtbl.; MODUXIN MR, PREDUCTAL MR, PREDUCTAL PROLONG retard kemény kapsz.; TRIMETAZIDIN RATIOPHARM retard tbl.;VASCOTASIN filmtbl.) Hatások: zsírsav oxidáció-gátló → fokozódik a glükóz oxidáció (ez kevesebb O2 felhasználást igényel ischémiában) egységnyi O2 fogyasztás mellett több ATP keletkezik (optimalizálja a szív E felhasználását) szívizom munkájának hatékonysága nő, az O2 igény növekedése nélkül citoprotektív Indikáció: stabil angina pectoris hosszú távú kezelés, rohamoldásra nem alkalmas Mellékhatás: szédülés, fejfájás  Egyéb szerek ❖ ivabradin (ARPARIAL filmtbl. + metoprolol, BRAVADIN, DILORYM filmtbl. + karvedilol, INEVICA, IVABRADINE, PROCORALAN, RAENOM filmtbl.) Hatásmechanizmus: specifikus sinuscsomó gátlás (If-csatorna gátló) → szívfrekvencia ↓ kisebb miokardiális O2 igény Indikáció: krónikus stabil angina, szívelégtelenség Mellékhatás: bradikardia, foszfének ❖ ranolazin (RANEXA tbl.) Hatásmechanizmus: késői Na-csatorna gátló a szívizomsejtekben → csökkenti az IC Na+ felhalmozódást → csökkenti az IC Ca2+ túlterhelést → javítja a szívizomzat elernyedését, így csökkenti a balkamrai diasztolés merevséget IC ion kiegyensúlyozatlanságokat csökkenti Indikáció: stabil angina pectoris hosszútávú kezelése (korábbi sikertelen terápia), rohamokra nem Mellékhatás: szédülés, gyengeség, fejfájás hányinger, hányás Vitaminok, antioxidánsok, táplálékkiegészítők ❖ omega-3 zsírsavak (eikozapentaénsav, EPA és dokozahexaénsav, DHA) OTC: OMACOR 1000 mg lágykapsz., EPA/DHA GOODWILL 460 mg/380 mg lágy kapszula, PANOIL 1000 mg lágykapsz. Hatás: VLDL ↓→ TG ↓, lipidprofil javul ateroszklerotikus plakk kialakulása ↓ tromboxán A termelés ↓ (vérzési idő ↑) citoprotektív Indikáció: MI utáni másodlagos terápia, adjuváns hipertrigliceridémia Adagolás: 1000-2000 mg/nap ❖ ikozapent-etil (VAZKEPA lágy kapszula) eikozapentaénsav stabil etilésztere felszívódás során eikazopentaénsavvá metabolizálódik Hatás: Mint omega-3 zsírsavak Indikáció: CV kockázat csökkentése, kiegészítő kezelés ❖ B6-, B12-vitamin + folsav Hatásmechanizmus: fokozzák a homocisztein lebontását (homocisztein: trombusképződés serkentése, reaktív oxigén intermedierek termelődése nő) Adagolás: B6-vitamin: 20-30 mg/nap B12-vitamin: 0,4-0,6 mg/nap Folsav: 2-3 mg/nap Javasolt lépésenkénti stratégia - hosszú távú anti-ischaemiás gyógyszeres terápia Standard terápia: Rohamoldás (tüneti kezelés): rövid hatású nitroglicerin Roham megelőzés (bázis terápia): Első vonalbeli szerek: -blokkoló és/vagy CCB ↓ Ha nem megfelelően kontrollált: -blokkoló + DHP CCB ↓ Ha nem megfelelően kontrollált: + másod vonalbeli szer: hosszú hatású nitrátok / ranolazin / ivabradin / trimetazidin CV események megelőzésére: + trombocita aggregáció gátló (ASA/clopidogrel) + sztatin 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and (+ orális antikoagláns) management of chronic coronary syndromes  Gyulladás farmakológiája I. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek Schelz Zsuzsanna 2024. október 14. 1  2 calor rubor tumor dolor functio laesa Gyulladás fázisai:  akut (vaszkuláris): vazodilatáció, érpermeabilitás fokozódás  szubakut (celluláris vagy immunfázis): fehérvérsejtek, fagociták infiltrációja  krónikus (proliferatív): szöveti destrukció, fibrózis 3 Akut gyulladást kísérő celluláris és vaszkuláris folyamatok 4 Prosztaglandinok: rövid életű, fájdalomkeltő, szövetkárosító, vazokonstrikciót okozó endoperoxidok 5 Arachidonsav kaszkád 6 7 COX altípusok jellemzői 8 Gyógyszeres terápia célja:  fájdalom és gyulladás csökkentése  gyulladásos folyamatok progressziójának gátlása Farmakonok  Szteroid gyulladásgátlók  Nem szteroid gyulladáscsökkentők  1982 John Vane: aszpirin és indometacin kis koncentrációban gátolja a COX enzimet (PG szintézist) PG szintézis gátlásán túl egyéb hatások: szuperoxid anion képződés gátlása, leukociták adhéziójának és aggregációjának gátlása, lizoszómális enzimek felszabadulásának gátlása 9 10 NEM SZELEKTÍV CIKLOOXIGENÁZ GÁTLÓK HATÁSAI  gyulladásgátlás  fájdalomcsillapító hatás  lázcsillapító hatás  méhre, terhességre, szülésre, magzatra gyakorolt hatás  gyomor-bél rendszerre gyakorolt hatások  hiperszenzitív reakció  hematológiai hatások Gyulladásgátló hatás: Prosztaglandin szintézis gátlás → csökkentik a gyulladásos pírt, ödémát és fájdalmat sejtmigrációt nem befolyásolják (lipoxogenáz enzimet nem 11 gátolják, LTB4 szintézis nem gátolt) Fájdalomcsillapító hatás: Enyhe és közepes erősségű fájdalom csillapítására alkalmasak  posztoperatív  gyulladásos eredetű fájdalmak  izületi-, izom és ér eredetű fájdalmak  fejfájás  fogfájás  szülés utáni fájdalmak  daganatok csont- metasztázisai által okozott fájdalmak Hatékonyságuk elmarad az opioid analgetikumoktól, de nem okoznak dependenciát és légzésdepressziót 12 Lázcsillapító hatás: https://slideplayer.hu/slide/8126246/ 13 PGE2 lázat indukál a hipotalamikus termoszenzitív neuronok EP3 receptorán  14 https://www.nature.com/articles/nri3843 Hematológiai hatások: Trombocita aggregáció gátlás  embolizáció gátlás  vérzési idő megnyúlása Egyéb hematológiai hatások:  agranulocitózis  aplasztikus anémia 15 https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Antiplatelet_effect_aspirin.jpg Gyomor- és bélnyálkahártyára gyakorolt hatás:  barrier funkció gátlása  direkt citotoxikus hatás Mellékhatások:  dyspepsia, hányinger, hányás (kemoszenzitív triggerzóna izgatása, nyh izgatása)  nyálkahártyah erózió  A betegek 30%-ánál valamilyen GI panasz, 10%-nál gyomorfekély !Indometacin, aminophenazon, phenylbutazon Rizikócsoportok: Gyomornyálkahártya védelme: - fekélybetegek - bevétel étkezés után, bő folyadékkal - idős nőbetegek - rektális és parenterális bevitel - RA-es betegek - dohányosok - protonpumpa gátlók (prevenció) - szintetikus PGE1 analógok (mizoprosztol) 16 https://en.m.wikipedia.org/wiki/File:Determinants_of_Gastric_Acid_Secretion.svg Reprodukcióra gyakorolt hatás:  E és F prosztaglandinoknak erős méhösszehúzó hatásuk van (menstruációban az endometriumból prosztaglandinok szabadulnak fel → uterus kontrakció, méhgörcsök)  Terhesség alatti hatások: PGF2α és PGE-k szintézise a szülést megelőzően megnő DE: NSAID-ok (indometacin, aszpirin) nem alkalmasak a koraszülés megelőzésére, mert a ductus arteriosus korai záródását okozzák ! Terhesség 18 Reprodukcióra gyakorolt hatás:  Szülésre gyakorolt hatás: -szülés előtt adva fokozódhat a vérzés kockázata -csökkenti a méhtevékenységet → elhúzódó szülés -ductus Botalli korai záródása (ha nem záródik időben, indometacinnal vagy aszpirinnel meg lehet próbálni) Ductus arteriosus Bal tüdőartéria Ductus arteriosus https://www.researchgate.net/publication/ 19 /ductus Botalli 358629920_Physiological_fetal_vascular_shu nts_and_failure_to_regress_what_the_radiol ogist_needs_to_know/figures?lo=1 Vesére gyakorolt hatások:  Csökkentik a vesefunkciót (idős betegeknél, csökkent vesefunkció, májcirrózis, szívelégtelenség)  Csökkentik a folyadékkiválasztást (ödémaképződés)  Cl- és visszaszívása és az ADH hatás gátolt PG-ok hatására  Gátolják a RAAS-t → hiperkalémia  Nephrotoxikus hatásúak lehetnek (hosszantartó vagy kombinált kezelés esetén; kr.intersticiális nephritis, papilla nekrózis)  Nem dializálhatók (magas fehérjekötődés) – kivéve szalicilsav https://tmedweb.tulane.edu/pharm wiki/doku.php/nsaid_side_effects 20 Hiperszenzitív reakció:  rhinitis  asthma bronchiale  orrpolip  angioneurotikus ödéma  generalizált urticaria Mechanizmus:  fokozódik a lipoxigenáz enzim által katalizált metabolizmus  fokozott leukotrién képződés (LTC4, LTD4, LTE4) → anafilaxiás reakció 21 https://www.aaaai.org/Aaaai/media/Media-Library-PDFs/Allergist%20Resources/Statements%20and%20Practice%20Parameters/PIIS0091674920317085.pdf 22  Bőrreakciók  leggyakrabban mefenaminsav és sulindac alkalmazásánál  ritkán Stephens-Johnson szindróma  keresztérzékenység!!! https://coreem.net/podcast/episode-162-0- 23 stevens-johnson-syndrome-toxic-epidermal- necrolysis/ SZELEKTÍV CIKLOOXIGENÁZ GÁTLÓK (COX-2 gátlók) FARMAKOLÓGIAI HATÁSAI  fájdalomcsillapító hatás  gyulladáscsökkentő hatás  antipiretikus hatás Alzheimer-kór megelőzése (genetikai prediszpozíció esetén késleltethetik a tünetek megjelenését) malignus folyamatok gátlása (fokozott COX-2 aktivitás: vastagbél, gyomor, hasnyálmirigy, epeutak, tüdő, prosztata → PGE termelés prokarcinogén hatás, angiogenezis fokozása) ❖ CV szövődmények (prosztaciklin szintézise COX-2-n keresztül) PGI2 ↓→ vérnyomás emelkedés, fokozott ateróma képződés, fokozott trombózishajlam COX-2 gátlók: celecoxib, parecoxib ❖ vesefunkcióra gyakorolt hatás etoricoxib ❖ túlérzékenységi reakció 24 ! Rofecoxib, lumiracoxib és valdecoxib kivonás a mellékhatások miatt NSAID-ok farmakokinetikája  gyenge savak  orális adagolás mellett jól szívódnak fel  lipidoldékonyak  erősen kötődnek plazmafehérjékhez  májban metabolizálódnak (glükuronid konjugációval)  veseelégtelenség esetén a labilis metabolitok visszaalakulhatnak az eredeti molekulává (reciklizáció, fokozódik a toxicitás) Interakciók:  fehérjekötés miatt: orális antikoagulánsok, phenytoin, orális antidiabetikumok  csökken clearance miatt: lithium, aminoglikozid antibiotikumok 25 Minor analgetikumok felosztása hatástartam szerint: Rövid felezési idő:  aszpirin, indometacin, diclofenc, tolmetin, etodolac, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, flufenaminsav, nifluminsav, tiaprofensav, proquazon Hosszú felezési idő:  fenilbutazon, tribuzon, piroxicam, tenoxicam, naproxen, azapropazon, nabumeton, sulindac, szalicilát, meloxicam Minor analgetikumok felosztása gyulladásgátló hatásuk alapján: Erős: szalicilátok, ecetsav származékok, oxicamok, azapropazon Közepes-gyenge: propionsav-származékok, fenamátok Minimális: paraaminofenil származékok (!PARACETAMOL) 26 https://europepmc.org/article/PMC/7347500 27 NEM SZELEKTÍV CIKLOOXIGENÁZ GÁTLÓK 1. Szalicilsav származékok 1827 Salix alba – szalicin 1838 szalicilsav előállítása 1860 Kolbe és Lantemann – nagyüzemi szintézis fenolból 1853 Gerhardt – ASA Acetilált származékok: acetilszalicilsav, acetilszalicilsav-kalciumkarbonát Nem acetilált származékok: Na-szalicilát, diflunisal, salsalat, cholin szalicilát, metilszalicilát, 5-amino-szalicilsav, sulfasalazin Mechanizmus: COX enzimet irreverzibilisen acetilálja hatás időtartama megegyezik a trombocita élettartamával (8-10 nap) 28 https://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/antiplatelet_drugs 29 Farmakológiai hatások:  Fájdalomcsillapítás  Gyulladáscsökkentés  Lázcsillapítás (toxikus dózisban lázat, izzadást vált ki)  Húgysavürítésre gyakorolt hatás (napi 1-2g csökkenti, napi 5g fokozza a húgysavürítést)  Hematológiai hatások: megnő a vérzési idő → trombózis profilaxisra napi 75-100 mg aszpirin Mellékhatások  GI hatások (lásd általános rész)  Légzés: légzőközpont izgatása → hiperventilláció → Sav-bázis egyensúly: respiratórikus alkalózis  Vese: só- és vízretenció, akut veseelégtelenség  Máj: dózisfüggő májkárosító hatás  Szénhidrát-anyagcsere: kisebb dózisban csökkentik, nagyobb dózisban növelik a vércukorszintet  KIR: nagyobb dózisok esetén: fülzúgás, halláscsökkenés, szédülés, hányás, zavartság, görcsök  Terhesség: elhúzódó szülés, vérzéses tünetek, fokozott perinatális 30 mortalitás Szalicilátok farmakokinetikai jellemzői:  felszívódás: gyomorból, vékonybélből, maximális vérszint 2 órán belül  megoszlás: megtalálhatók az összes váladékban  átjutnak a placentán, átjut a vér-agy gáton  80-90%-ban kötődnek plazmafehérjékhez  metabolizmus: szöveti- és plazma észterázok bontják  elimináció: vizelettel Mellékhatások:  lásd korábban  Reye-szindróma: gyermekekben súlyos májkárosodás és encephalopathia bárányhimlő, influenza vagy egyéb vírusfertőzések során alakulhat ki ! Tilos a fenti fertőzések során szalicilátot adni ! 31 Szalicilátok terápiás indikációi:  fájdalomcsillapítás 4 óránként 325-600 mg  lázcsillapítás  gyulladáscsökkentés (rheumatoid arthritis, degener