Introducción a la Medicina Clínica - Fisiopatología - PDF

 INTRODUCCIÓN A LA MEDICINA CLÍNICA Fisiopatología y semiología CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 1 20/5/10 17:48:03 CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 2 20/5/10 17:48:03 ...

 INTRODUCCIÓN A LA MEDICINA CLÍNICA Fisiopatología y semiología CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 1 20/5/10 17:48:03 CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 2 20/5/10 17:48:03  INTRODUCCIÓN A LA MEDICINA CLÍNICA Fisiopatología y semiología 2.a edición F. Javier Laso Guzmán Catedrático de Medicina, Universidad de Salamanca Jefe del Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de Salamanca ERRNVPHGLFRVRUJ ELSEVIER MASSON CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 3 20/5/10 17:48:13  ELSEVIER MASSON © 2010 Elsevier España, S.L. Es una publicación MASSON Travessera de Gràcia, 17-21 08021 Barcelona, España Fotocopiar es un delito. (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correc- tores, impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la repro- ducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. ISBN: 978-84-458-2031-5 Depósito Legal: B. 25.591 - 2010 Producción editorial: Diorki Servicios Integrales de Edición Impreso en España por Grafos Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a me- dida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contrain- dicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 4 20/5/10 17:48:13  A Nuri, Javier, Sara, Ana, Joan y Javi (nuevo en esta edición) CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 5 20/5/10 17:48:13 CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 6 20/5/10 17:48:13  ÍNDICE DE CAPÍTULOS Capítulo 7 Presentación................................................... XIII Patología inducida por hipoxia.................... 57 Agradecimientos.............................................. XV Glosario de siglas en inglés............................... XVII Capítulo 8 Patología relacionada con el entorno ambiental........................................................ 63 PARTE I GENERALIDADES Capítulo 9 Patología de la herencia................................ 77 Capítulo electrónico Fundamentos de biología celular y molecular Capítulo 10 Patología tumoral......................................... 85 Capítulo 1 Lesión y muerte celular. Envejecimiento..... 3 PARTE II PATOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO Capítulo 2 Aspectos generales del sistema inmune. Respuesta inmune inespecífica.................... 9 Capítulo 11 Patología del esófago................................... 95 Capítulo 3 Capítulo 12 Respuesta inmune específica. Regulación Patología gastroduodenal.............................. 99 de la respuesta inmune................................. 21 Capítulo 13 Capítulo 4 Patología del intestino.................................. 105 Patología del sistema inmune. Inmunología de los trasplantes.................... 29 Capítulo 14 Introducción al estudio de la patología Capítulo 5 del hígado y de las vías biliares. Patología inducida por microorganismos.... 43 Hiperbilirrubinemia e ictericia................... 119 Capítulo 6 Capítulo 15 Patología inducida por tóxicos..................... 51 Insuficiencia hepática................................... 127 VII CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 7 20/5/10 17:48:14      Índice de capítulos Capítulo 16 Capítulo 27 Patología de las vías biliares....................... 131 Estudio básico del electrocardiograma. Arritmias cardíacas....................................... 219 Capítulo 17 Capítulo 28 Patología del páncreas.................................. 135 Aterosclerosis. Isquemia miocárdica............ 239 Capítulo 18 Capítulo 29 Patología vascular del aparato Patología del pericardio.............................. 247 digestivo......................................................... 137 Capítulo 30 Capítulo 19 Patología de la presión arterial................... 251 Patología del peritoneo................................. 145 Capítulo 31 Patología vascular periférica......................... 257 PARTE III Patología del aparato respiratorio PARTE V PATOLOGÍA DEL SISTEMA NEFROURINARIO Capítulo 20 Introducción a la patología del aparato Capítulo 32 respiratorio.................................................... 151 Introducción a la patología del sistema nefrourinario.................................................. 263 Capítulo 21 Insuficiencia respiratoria.............................. 161 Capítulo 33 Insuficiencia renal......................................... 273 Capítulo 22 Patología del parénquima pulmonar, Capítulo 34 de la pleura y del mediastino....................... 167 Patología glomerular, tubular y tubulointersticial........................................ 281 Capítulo 23 Capítulo 35 Patología de la circulación pulmonar.......... 177 Patología de las vías urinarias...................... 289 PARTE IV PARTE VI Patología del aparato circulatorio Hematología Capítulo 24 Capítulo 36 Introducción a la patología del aparato Introducción a la hematología. circulatorio.................................................... 185 Patología de la serie roja............................... 295 Capítulo 37 Capítulo 25 Patología de la serie blanca, de los ganglios Insuficiencia circulatoria.............................. 199 linfáticos y del bazo..................................... 309 Capítulo 26 Capítulo 38 Patología de las válvulas cardíacas.............. 211 Patología de la hemostasia............................ 321 VIII CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 8 20/5/10 17:48:15  Índice de capítulos PARTE VII Capítulo 48 Reumatología Patología del metabolismo de los lípidos.... 411 Capítulo 49 Capítulo 39 Patología del metabolismo Patología ósea................................................ 335 de los aminoácidos y de las proteínas plasmáticas.................................................... 417 Capítulo 40 Patología articular......................................... 343 Capítulo 50 Patología del metabolismo de las purinas y de las porfirinas......................................... 423 PARTE VIII Capítulo 51 PATOLOGÍA DEL SISTEMA ENDOCRINO Patología del metabolismo del hierro y del cobre..................................................... 429 Capítulo 41 Introducción a la patología del sistema Capítulo 52 endocrino....................................................... 351 Patología del balance hidrosalino y del metabolismo del potasio...................... 435 Capítulo 42 Patología de la glándula tiroides.................. 355 Capítulo 53 Patología del equilibrio acidobásico............ 447 Capítulo 43 Patología de las glándulas suprarrenales..... 363 Capítulo 54 Patología de la nutrición............................... 455 Capítulo 44 Patología de la diferenciación sexual y de las gónadas............................................ 373 PARTE X PATOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO Capítulo 45 Patología del eje hipotálamo-hipófisis. Capítulo 55 Patología del crecimiento............................. 383 Patología de la primera y segunda neuronas motoras.......................................................... 467 Capítulo 46 Patología de las glándulas paratiroides Capítulo 56 y del metabolismo del calcio, fósforo Patología de la unión neuromuscular y magnesio..................................................... 391 y del músculo estriado.................................. 477 Capítulo 57 Patología de la coordinación motora............ 483 PARTE IX PATOLOGÍA DEL METABOLISMO Capítulo 58 Patología del sistema extrapiramidal........... 489 Capítulo 47 Patología del metabolismo de los hidratos Capítulo 59 de carbono..................................................... 401 Patología de la sensibilidad.......................... 495 IX CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 9 20/5/10 17:48:15      Índice de capítulos Capítulo 60 Caso Clínico 8 Patología del sistema nervioso autónomo.... 507 Fiebre y fatiga al respirar.............................. 568 Capítulo 61 Caso Clínico 9 Patología de la médula espinal..................... 515 Dificultad para respirar y tumefacción de una pierna................................................. 569 Capítulo 62 Patología del sistema nervioso periférico.... 519 Caso Clínico 10 Falta brusca de aire y soplo cardíaco........... 570 Capítulo 63 Patología de la corteza cerebral.................... 525 Caso Clínico 11 Capítulo 64 Opresión y dolor en el pecho...................... 571 Patología del estado de conciencia.............. 533 Caso Clínico 12 Capítulo 65 Hinchazón generalizada................................ 572 Patología del líquido cefalorraquídeo y de las meninges.......................................... 545 Caso Clínico 13 Cansancio y picor.......................................... 573 Capítulo 66 Patología neurovascular. Hipertensión Caso Clínico 14 intracraneal.................................................... 549 Cansancio y dolor en los huesos.................. 574 Caso Clínico 15 APÉNDICE Bultos en las axilas....................................... 575 PROBLEMAS CLÍNICOS EJEMPLARES Caso Clínico 16 Caso Clínico 1 Molestias en el epigastrio Tendencia a las hemorragias....................... 576 y adelgazamiento........................................... 561 Caso Clínico 17 Caso Clínico 2 Tendencia a la formación de trombos.......... 577 Estreñimiento................................................ 562 Caso Clínico 18 Caso Clínico 3 Dolor en la rodilla......................................... 578 Diarrea aguda y orina escasa........................ 563 Caso Clínico 19 Caso Clínico 4 Dolor en varias articulaciones y erupción Diarrea y dolor abdominal de larga en la piel........................................................ 579 evolución....................................................... 564 Caso Clínico 20 Caso Clínico 5 Fiebre, tos y dolor al tragar........................... 580 Deposiciones negras y somnolencia............. 565 Caso Clínico 6 Caso Clínico 21 Dolor abdominal agudo y fiebre................. 566 Nerviosismo y pérdida de peso.................. 581 Caso Clínico 7 Caso Clínico 22 Dolor en el costado izquierdo....................... 567 Apatía y ronquera.......................................... 582 X CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 10 20/5/10 17:48:15  Índice de capítulos Caso Clínico 23 Caso Clínico 27 Cansancio y dolor abdominal....................... 583 Pérdida de fuerza en ambas piernas............ 587 Caso Clínico 24 Caso Clínico 28 Fiebre, aumento de la diuresis Pérdida breve de la conciencia..................... 588 y obnubilación............................................... 584 Caso Clínico 29 Caso Clínico 25 Convulsiones................................................. 589 Pérdida de fuerza en el brazo y la pierna derechos......................................................... 585 Caso Clínico 30 Coma.............................................................. 590 Caso Clínico 26 Desequilibrio................................................. 586 Índice alfabético........................................... 591 XI CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 11 20/5/10 17:48:16 CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 12 20/5/10 17:48:16  Presentación Everything should be made as simple as possible, but not simpler Albert Einstein El primer objetivo del médico que asiste a un pa- esta segunda edición, no su orientación, incluyendo ciente es establecer un diagnóstico, es decir, identificar una referencia expresa a sus objetivos fundamentales: la enfermedad concreta que sufre; a continuación, ha la fisiopatología y la semiología. de prever su posible evolución (pronóstico), y termina- La obra consta de diez partes. La primera contiene rá indicando medidas terapéuticas adecuadas para su generalidades aplicables a cualquiera de los aparatos y curación (tratamiento). Esta actividad médica, eminen- sistemas del organismo, que se desglosan en el estudio temente práctica, es lo que se conoce como medicina de la lesión y muerte celular, sustrato de gran número clínica. de enfermedades, de las causas generales de enferme- Pero antes de adentrarse en el aprendizaje pormeno- dad (agentes microbianos, tóxicos, hipoxia, entorno rizado de las múltiples enfermedades que pueden afec- ambiental, trastornos del genoma, tumores) y de las tarnos, es imprescindible que el alumno adquiera co- formas normales y patológicas de reacción del organis- nocimientos generales y sólidos sobre el enfermar mo ante todo aquello que amenace su integridad (res- humano, estudiando sus potenciales causas (etiología), puesta inmune). En las nueve partes siguientes, esos los mecanismos por los cuales éstas actúan de forma conocimientos generales se aplican a la patología espe- nociva (patogenia), los trastornos que se producen en cífica de los diversos órganos y sistemas, tomando la función y la estructura de los órganos y sistemas (fi- como referencia primordial los síndromes, no enferme- siopatología), así como los síntomas que refiere el pa- dades concretas. Se entiende por síndrome un conjun- ciente y los signos que se detectan al realizar su explo- to de síntomas y signos determinados por un mecanis- ración física (semiología). Las alteraciones funcionales mo común; en otras palabras: el síndrome engloba lo y estructurales son el principal origen de las manifesta- que tienen en común enfermedades distintas (p. ej., el ciones de las enfermedades; por ello, el alumno debe síndrome de condensación neumónica engloba los as- vincularlas de forma razonada con su fisiopatología pectos comunes de la neumonía, la hemorragia pulmo- correspondiente. En nuestro ámbito académico, esos nar y el edema pulmonar). Lo más destacado de cada aspectos teóricos de introducción a la medicina clínica capítulo se resume al final del mismo en un conjunto se han agrupado tradicionalmente bajo la denomina- de puntos clave. ción de Patología General, que era como se designaba Además de incorporar los conocimientos más rele- la primera edición de este libro. No obstante, siguiendo vantes surgidos desde que se publicó la primera edi- criterios educativos unificadores propuestos por la ción, la actual también presenta otras novedades. Así, Unión Europea, y acorde con la tendencia general en a modo de apéndice, se incluye una serie de casos y nuestras universidades, se ha modificado el título de problemas clínicos denominados ejemplares porque XIII CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 13 20/5/10 17:48:16  PRESENTACIÓN son representativos de la actividad clínica diaria, y elección múltiple, con razonamiento de la respuesta están dirigidos preferentemente a alumnos que se ini- correcta; e) nuevas lecturas, una selección actualizada cian en ella. Como complemento al texto, se ha dise- de la bibliografía fundamental referida a cada parte ñado un sitio web cuyos contenidos son: a) capítulo del texto, y f) recursos en Internet, cuyo objetivo es electrónico, en el que se exponen nociones básicas de aportar una ayuda para ampliar conocimientos y re- biología celular y molecular, pilares de la medicina solver dudas concretas. actual ( en los márgenes del libro indica que den- Al elaborar los capítulos de este libro, he procurado tro del texto se remite a este capítulo electrónico); hacerlo de la manera más sencilla que he sido capaz, b) resolución, mediante un análisis razonado, de los pero sin una simplificación excesiva. Espero haberlos casos clínicos expuestos en el texto; c) selección de situado en ese punto ideal que media entre lo demasia- algoritmos en los que, a partir de un problema concre- do difícil y lo demasiado fácil (y a menudo inexacto) to, van considerándose de forma escalonada las op- para el alumno. ciones diagnósticas prioritarias, con objeto de intro- ducir al alumno en el ejercicio del diagnóstico Salamanca, junio de 2010 diferencial; d) autoevaluación mediante preguntas de F. Javier Laso XIV CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 14 20/5/10 17:48:16  Agradecimientos Expreso mi reconocimiento y gratitud por su estrecha colaboración a: Miguel Marcos Martín, Médico Adjunto del Servi- José Javier Arce Arce, Profesor Asociado del De- cio de Medicina Interna del Hospital Universitario de partamento de Medicina Preventiva, Salud Pública Salamanca y Profesor Asociado del Departamento de y Microbiología Médica de la Universidad de Sala- Medicina de la Universidad de Salamanca. manca. XV CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 15 20/5/10 17:48:17 CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 16 20/5/10 17:48:17  GLOSARIO DE SIGLAS EN INGLÉS ADAMTS A disintegrin and metalloproteinase with FADD Fas associating protein with death domain (pro- thrombospondin type 1 motifs (desintegrina y metalo- teína asociada a fas con dominio de muerte) proteinasa con dominios tipo trombospondina) FEV1 Forced expiratory volume in one second (volu- ADCC Antibody dependent cellular cytotoxicity (cito- men espiratorio máximo en el primer segundo) toxicidad mediada por células, dependiente de anti- FISH Fluorescent in situ hibridation (hibridación in cuerpos) situ fluorescente) ANCA Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies FRC Functional residual capacity (capacidad residual (autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos) funcional) BAO Basal acid outpout (secreción ácida basal) FVC Forced vital capacity (capacidad vital forzada) BUN Blood urea nitrogen (nitrógeno ureico en la s­ angre) GIP Gastrin inhibitory polypeptide (péptido inhibidor CaMK Ca2+/calmodulin kinase (cinasa dependiente gástrico) del complejo calcio-calmodulina) HDL High density lipoprotein (lipoproteína de densi- CARS Compensatory antiinflammatory response syn- dad alta) drome (síndrome de respuesta antiinflamatoria com- HIF Hypoxia-induced factor (factor inducible por hi- pensatoria) poxia) CASPASE Cysteine-aspartic protease (cisteín proteasas HLA Human leukocyte antigens (antígenos leucocita- específicas de ácido aspártico) rios humanos) CD Cluster of differentiation (grupo de diferencia- ICAM Intercellular adhesion molecule (molécula de ción) adhesión intercelular) CDK Cyclin dependent kinases (cinasas dependientes IDL Intermediate density lipoprotein (lipoproteína de de ciclinas) densidad intermedia) CETP Cholesterol ester transfer protein (proteína trans- IGF Insulin-like growth factor (factor de crecimiento portadora de ésteres de colesterol) insulínico) CFU Colony-forming unit (unidad formadora de colo- IL Interleukin (interleucina) nias) IRV Inspiratory reserve volume (volumen de reserva CSF Colony-stimulating factor (factor estimulante de inspiratorio) colonias) JAK Janus kinase (cinasa Jano) CMOAT Canalicular multispecific organic anion trans- KAR Killer activating receptor associated (receptor port (transportador canalicular multiespecífico de activador de las células natural killer) aniones orgánicos) KIR Killer Immunoglobulin-like receptor (receptor de DAG Dystrophin associated glucoproteins (glicopro- tipo inmunoglobulina de las células natural killer) teínas asociadas a distrofina) LBP Lipopolysaccharide binding protein (proteína DLCO Diffusing capacity of the lung for carbon mo- fijadora de lipopolisacárido) noxide (capacidad de difusión pulmonar de monóxi- LDL Low density lipoprotein (lipoproteína de densi- do de carbono) dad baja) ERV Expiratory reserve volume (volumen de reserva MAC Membrane attack complex (complejo de ataque espiratorio) a la membrana) XVII CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 17 20/5/10 17:48:17      GLOSARIO DE SIGLAS EN INGLÉS MAO Maximal acid outpout (secreción ácida máxima) SIRS Systemic inflammatory response syndrome MAPK Mitogen activated protein kinase (proteinci- (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) nasa activada por mitógenos) SNP Single nucleotide polymorphism (polimorfismo MEN Multiple endocrine neoplasia (neoplasia endo- de un solo nucleótido) crina múltiple) STAT Signal transducer and activator of transcrip- MHC Major histocompatibility complex (complejo tion (transductor de la señal y activador de la trans- mayor de histocompatibilidad) cripción) MODS Multiple organ dysfunction syndrome (síndro- TAP Transporters associated with antigen presenta- me de disfunción multiorgánica) tion (transportadores asociados con la presentación NF κB Nuclear factor κ B (factor de transcripción nu- del procesamiento del antígeno) clear κ B) TGF Transforming growth factor (factor transfor- NK Natural killer (célula asesina natural) mante de crecimiento) PAF Platelet activating factor (factor activador de las TLC Total lung capacity (capacidad pulmonar total) plaquetas) TLR Toll-like receptor (receptor de tipo toll*) PAMP Pathogen associated molecular pattern (pa- TNF Tumor necrosis factor (factor de necrosis tumoral) trón molecular asociado a patógenos) TNFR Tumor necrosis factor receptor (receptor del PAO Peak acid outpout (pico de secreción ácida factor de necrosis tumoral) máxima) TRADD TNF receptor associated death domain (domi- PCR Polymerase chain reaction (reacción en cadena nio de muerte asociado al TNFR) de la polimerasa) TSI Thyroid stimulating immunoglobulins (inmuno- PDS Paroxismal depolarization shift (cambio pa- globulinas estimulantes del tiroides) roxístico de despolarización) VC Vital capacity (capacidad vital) PECAM Platelet endothelium cell adhesion molecule VCAM Vascular cell adhesion molecule (molécula de (molécula de adhesión plaqueta-endotelio) adhesión al endotelio vascular) PKA Protein kinase A (proteincinasa A) VEGF Vascular endotelial growth factor (factor de cre- PKC Protein kinase C (proteincinasa C) cimiento del endotelio vascular) PRR Pattern recognition receptor (receptor de reco- VIP Vasoactive intestinal polypeptide (péptido intesti- nocimiento de patrones) nal vasoactivo) REM Rapid eye movement (movimiento ocular rá- VLDL Very low density lipoprotein (lipoproteína de pido) densidad muy baja) RV Residual volume (volumen residual) VT Tidal volume (volumen corriente) * En este concepto, la palabra toll no proviene del inglés (toll: peaje), sino del alemán (toll: estupendo, genial, «guay»), ya que fue introducida por el científico alemán que descubrió estos receptores; aunque se tiende a utilizar en español la expresión «receptor de tipo peaje», la más correcta sería «receptor de tipo toll». XVIII CAP-PREL(i-xvi)LASO.indd 18 20/5/10 17:48:18  CAPÍTULO LESIÓN Y MUERTE CELULAR. ENVEJECIMIENTO 1 la apoptosis y el III a la necrosis), debida a la autodiges- LESIÓN Y MUERTE CELULAR tión de organelas indemnes. Las posibles causas de lesión y, en su caso, subsiguien- Depleción celular de ATP te muerte celular son de naturaleza muy diversa: Exceso de calcio libre en el citosol Exceso de radicales libres Microorganismos (v. cap. 5). Necrosis Agentes tóxicos (v. cap. 6). Apoptosis Hipoxia: es un estado en el cual la oxigenación de los tejidos resulta inadecuada para atender a sus necesi- ENVEJECIMIENTO dades metabólicas. Su modalidad con mayor reper- cusión sobre la célula es la hipoxia isquémica, ya que Reloj del envejecimiento en ella fracasa el aporte no sólo de oxígeno, sino tam- Acumulación progresiva de lesiones bién de sustratos metabólicos, fundamentalmente la glucosa (v. cap. 7). Factores medioambientales: por ejemplo, el frío, el calor, la altitud o las radiaciones (v. cap. 8). LESIÓN Y MUERTE CELULAR Traumatismos. Respuesta inmune: la lesión es un «precio a pagar» por Dentro de unos límites, las células pueden adaptarse responder frente a agentes (p. ej., microorganismos) a circunstancias patológicas exógenas o endógenas que que ponen en peligro la integridad del individuo; otras tienden a alterar su función o su estructura (p. ej., acción veces es la propia respuesta inmune la que tiene un de chaperonas, autofagia; v. cap.-e). Sin embargo, cuando significado patológico, como ocurre en la hipersensibi- se excede la capacidad de respuesta adaptativa celular, lidad y en la autoinmunidad (v. caps. 2-4). ya sea porque se trata de una agresión aguda intensa, Trastornos genéticos (v. cap. 9). porque la agresión es persistente o, incluso, debido a las propias características de la célula agredida (p. ej., es Los principales mecanismos de lesión y muerte celu- más vulnerable una célula del músculo cardíaco que del lar, con estrechas relaciones entre ellos, son: músculo esquelético), sobrevienen una serie de cambios que, en conjunto, reciben la denominación, bastante Depleción celular de ATP. imprecisa, de lesión celular. Exceso de calcio libre en el citosol. La lesión celular es potencialmente reversible, pero si Exceso de radicales libres. es intensa puede llegarse a alcanzar un «punto de no retorno» que lleva necesariamente a la muerte de la cé- DEPLECIÓN CELULAR DE ATP lula bajo dos modalidades fundamentales: necrosis y apoptosis. Además de estas dos formas de muerte celu- La depleción de ATP es un mecanismo fundamental lar, cabe la posibilidad de que la autofagia, una respues- de la lesión celular provocada por hipoxia isquémica y ta adaptativa de las células consistente en la digestión por algunos agentes tóxicos, ya que en esas circunstan- por enzimas lisosómicas de organelas deterioradas en cias: a) se produce una lesión mitocondrial que impide la situaciones de estrés celular, esté relacionada con la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa, y muerte denominada de tipo II (el tipo I correspondería a b) la glucólisis es la única fuente de obtención de energía © 2010. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 3 CAP-1(001-008)LASO.indd 3 13/5/10 11:56:51  Parte I       GENERALIDADES en condiciones de anaerobiosis, pero tan sólo proporcio- de energía o la liberación de enzimas lisosómicas lesi- na 2 moléculas de ATP. Deben, por tanto, utilizarse las vas, respectivamente. reservas de ATP, y a medida que se agotan, la consiguien- Inflamación: al actuar las fosfolipasas sobre los lípi- te depleción energética condiciona el fracaso de sistemas dos de la membrana se genera ácido araquidónico, de transporte activo de moléculas a través de la membra- cuyos metabolitos (eicosanoides) son mediadores de na celular y de otras membranas, como la mitocondrial o la inflamación (v. cap. 2). la del retículo endoplásmico. Las bombas iónicas cuya Degradación de proteínas estructurales (citoesque- alteración tiene mayor trascendencia son las que inter- leto) y enzimáticas: es la consecuencia de la activa- vienen en el transporte activo de sodio (aumenta, por ción de proteasas. ello, su concentración en el interior de la célula, provo- Lesión del ADN: intervienen endonucleasas que cando un edema de la misma) y de calcio (tiende a acu- rompen la estructura de los nucleótidos. mularse en el citosol, con las consecuencias que se des- criben a continuación). EXCESO DE RADICALES LIBRES EXCESO DE CALCIO LIBRE EN EL CITOSOL Se denomina radical libre a toda especie molecular que contiene uno o más electrones no apareados en sus En condiciones normales, la mayor parte del calcio orbitales. Este cambio confiere una gran inestabilidad intracelular está confinado en las mitocondrias y en el química, por lo que, para recuperar su configuración retículo endoplásmico, por la actuación de sendas electrónica normal, el radical libre tiende a reaccionar bombas Ca2+ ATPasa que lo introducen en dichas orga- con moléculas vecinas y a adquirir electrones de ellas, nelas. Tanto la mencionada depleción energética como es decir, a oxidarlas; por este motivo, los radicales libres la acción directa de agentes lesivos pueden facilitar la también se conocen como especies reactivas. La pérdida salida de calcio desde el retículo endoplásmico al cito- de electrones de las moléculas «atacadas» por radicales sol, así como su entrada al mismo desde el espacio ex- libres las convierte en nuevas especies reactivas, que tracelular. actúan sobre otras moléculas, promoviendo así una reac- El incremento de calcio en el citosol activa una serie de ción en cadena. enzimas, con las consecuencias siguientes (fig. 1-1): Radicales libres de oxígeno Depleción energética: es debida a la activación de la ATPasa, que hidroliza ATP. En el curso de las reacciones de oxidación-reducción Rotura de membranas celulares: la producen fosfoli- celular en las que interviene el oxígeno (p. ej., las catali- pasas activadas. La afectación de la membrana celu- zadas por xantinooxidasa o NADPH oxidasa) se produ- lar altera la homeostasis osmótica e iónica del in­terior cen reducciones parciales de dicha molécula por acepta- de la célula; la lesión de organelas como las mitocon- ción de 1 o 2 electrones, generándose pequeñas cantidades drias o los lisosomas produce defectos de obtención de radicales libres de oxígeno, entre los que se incluyen el radical superóxido (O2–) y el radical hidroxilo (OH ). En la parte superior de la figura 1.2 se resume el proceso de formación de radicales libres de oxígeno y se incluyen los sistemas antioxidantes, constituidos por enzimas que Degradación de proteínas Rotura de membranas inactivan las especies reac­tivas. estructurales y enzimáticas (proteasas) celulares, inflamación (fosfolipasas) Cuando existe un desequilibrio entre generación e inactivación de radicales libres a favor de la primera, el Membrana celular Depleción energética resultado es un exceso del contenido intracelular de (ATPasa) esas sustancias, lo que se conoce como estrés oxidativo. De entre las múltiples causas de lesión y muerte celular, Lesión ADN el estrés oxidativo es el mecanismo fundamental del (endonucleasas) Activación daño celular inducido por: a) radiaciones ionizantes, enzimática Retículo que al actuar sobre el agua celular generan radicales hi- endoplásmico droxilo; b) tóxicos cuyo metabolismo condiciona una depleción de enzimas antioxidantes del ciclo del gluta- Núcleo Ca2+ tión (p. ej., efecto tóxico del paracetamol); c) respuesta inmune inespecífica (fagocitosis e inflamación); d) is- quemia, sobre todo durante la reperfusión tisular, y Figura 1-1 Procedencia del calcio citosólico y consecuencias del in- e) exceso de hierro o cobre libres en los parénquimas, lo cremento de su concentración. que genera cantidades altas del radical hidroxilo. 4 CAP-1(001-008)LASO.indd 4 13/5/10 11:56:54  CAPÍTULO 1. Lesión y muerte celular. Envejecimiento Las principales consecuencias del estrés oxidativo son (fig. 1-2): H2 O + O2 H2 O O2 Catalasa Peroxidasa Fe 2+ Fe 3+ Glutatión Oxidación de lípidos y proteínas: los radicales libres O2– H2 O2 peroxidasa OH +OH – de oxígeno, especialmente el OH , actúan sobre los Membrana e– dobles enlaces de los ácidos grasos poliinsaturados de celular los lípidos de membrana generando, a su vez, radicales lipídicos que pueden reaccionar con nuevas moléculas Oxidación de lípidos de ácido graso poliinsaturado, intensificando la lesión. y proteínas La oxidación de proteínas trae consigo la degradación NF kB de proteínas estructurales y la inactivación de enzi- mas. Al igual que en el exceso de calcio libre en el citosol, destaca la lesión de la membrana celular y de organelas como la mitocondria y los liso­somas. Lesión del ADN: incluye la rotura de sus dos cadenas Mitocondria Lesión ADN de nucleótidos y cambios en la estructura de sus bases nitrogenadas, con las consiguientes mutaciones. Acción proinflamatoria: los radicales libres de oxí- geno activan el factor nuclear kappa B (NF kB), un factor de transcripción de diversos mediadores de la Retículo endoplásmico Núcleo Inflamación inflamación (p. ej., citocinas proinflamatorias, eico- sanoides). A su vez, como se ha indicado antes, en la Figura 1-2 Síntesis e inactivación de radicales libres de oxígeno y conse- inflamación se liberan también radicales libres de cuencias del incremento de su concentración. NF kB: factor nuclear kappa B; O–: radical superóxido; OH : radical hidroxilo. oxígeno, creándose por tanto un círculo vicioso. 2 Radicales libres de nitrógeno ta un «programa de autodestrucción». Además de pre- Además de los radicales libres de oxígeno, también sentarse en condiciones patológicas, la apoptosis es un tienen efectos patológicos los radicales libres de nitróge- mecanismo fisiológico de eliminación de células inne- no; por ejemplo, el radical óxido nítrico (NO ), generado cesarias para el organismo, interviniendo en procesos a partir de la L-arginina, puede lesionar la célula de for- tales como el desarrollo embrionario, el crecimiento e ma directa o indirecta por conversión en otras especies involución de los tejidos (precisamente el vocablo apop- altamente reactivas, tras unirse con el radical su­peróxido tosis procede de un término griego que hace referencia a (p. ej., anión peroxinitrito: ONOO–). la caída de los pétalos de las flores o de las hojas de los árboles en otoño) o la regulación de la respuesta inmu- NECROSIS ne. Salvo en determinadas circunstancias patológicas, la apoptosis no se asocia con inflamación, un dato que © Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito. Sus principales características morfológicas son el la diferencia de la necrosis. edema celular y de sus organelas (p. ej., mitocondrias, lisosomas) por la entrada a la célula de fluido extracelu- Programa de autodestrucción lar, debido al fallo de sistemas de transporte activo de sodio y calcio como consecuencia de una depleción de En la ejecución del programa de autodestrucción es ATP; finalmente se produce la rotura de las membranas clave la activación de unas proteasas denominadas cas- celulares. La acción lesiva del exceso de calcio intrace- pasas (caspase), expresadas en la célula como procaspa- lular también es importante en el desarrollo de necrosis. sas. Al activarse sucesivamente en cascada, las caspasas Es característico que la necrosis se acompañe de una hidrolizan proteínas estructurales enzimáticas y activan respuesta in­flamatoria, que extiende la lesión a estructu- endonucleasas, lesivas para el ADN. ras colindantes y que está mediada por sustancias proin- Como consecuencia de lo anterior, se producen los flamatorias sintetizadas por los macrófagos al fagocitar cambios celulares característicos de la apoptosis: cons- restos necróticos. tricción celular, condensación y fragmentación de la cromatina y formación de cuerpos apoptóticos, que con- APOPTOSIS tienen restos de organelas y otros componentes citosóli- cos, rodeados por una membrana; la expresión en esa Se trata de una forma de muerte celular mediada por membrana de determinadas moléculas (p. ej., fosfatidil- la propia maquinaria enzimática de la célula, que ejecu- serina y trombospondina) condiciona la fagocitosis de 5 CAP-1(001-008)LASO.indd 5 13/5/10 11:57:00  Parte I       GENERALIDADES los cuerpos apoptóticos, tanto por macrófagos como por ral a (TNF a) (una citocina proinflamatoria) a su células circundantes sin que, en condiciones normales, receptor TNFR1, este último interactúa con la pro- ello se acompañe de producción de mediadores de la teína adaptadora TRADD («dominio de muerte aso- inflamación. ciado a TNFR»), y ésta, a su vez, también reacciona con la proteína FADD, activándose finalmente las Activación de caspasas capasas. Citotoxicidad: tanto los linfocitos T citotóxicos como Dos son las vías fundamentales por las cuales pueden las células natural killer son capaces de inducir ser activadas las caspasas: a) vía extrínseca, que se ini- apoptosis mediante la secreción de granzimas, que cia, sobre todo, por la interacción de receptores de mem- acceden a las células a través de poros formados en la brana con sus ligandos respectivos, y b) via intrínseca, membrana celular y, una vez en el interior, activan llamada así porque depende de la intervención de las directamente las caspasas. mitocondrias. Defecto de interacción fisiológica ligando-recep- Los principales activadores de las caspasas son tor: la falta de determinadas hormonas o factores (fig. 1-3): de crecimiento determina una liberación de cito- cromo C desde las mitocondrias; la unión del Interacción ligando-receptor: determinados recepto- ci­tocromo C con el factor activador de proteasa res de membrana poseen dominios citoplasmáticos, proapoptótico (Apaf-1) forma un complejo activa- o «regiones de reconocimiento de muerte celular», dor de caspasas. que permiten la unión de dichos receptores a unas Exceso de radicales libres: induce apoptosis princi- «proteínas adaptadoras» capaces de activar las cas- palmente por dos vías: a) alteración de la membrana pasas. Por ejemplo, la interacción entre el recep- mitocondrial, que provoca la salida de citocromo C, tor de membrana Fas y su correspondiente ligando y b) lesión del ADN, que si no puede repararse deter- (FasL) provoca la unión de dicho receptor con la mina la inducción de apoptosis por activación de proteína adaptadora FADD (acrónimo cuyo signifi- caspasas a través de la proteína p53. cado es «dominio de muerte asociado a Fas»); ésta Exceso de calcio libre en el citosol: curiosamente, es una de las formas de actuación de los linfocitos mientras que el calcio procedente del exterior de la T citotóxicos en la respuesta inmune (v. fig. 3-1). célula provoca necrosis (v. antes), el que procede del Asimismo, al unirse el factor de necrosis tumo- retículo endoplásmico induce apotosis. Modulación de la apoptosis (fig. 1-4) Citotoxicidad Existen numerosas proteínas celulares que modulan Interacción ligando-receptor la activación apoptótica, favoreciéndola o inhibiéndola. FasL TNF-alfa Linfocito citotóxico Defecto Las más relevantes son las proteínas de la familia Bcl-2 Granzima de interacción ligando-receptor y las proteínas inhibidoras de caspasas. TNFR1 Las proteínas de la familia Bcl-2 forman un conjunto Fas TRADD FADD de factores proapoptóticos (p. ej., proteínas Bad y Bax) y antiapoptóticos (p. ej., proteínas Bcl-2 y Bcl-XL) cuyas p53 funciones más destacadas son: Activación Citocromo C de caspasas Regulación de la permeabilidad mitocondrial: influ- Lesión ADN ye sobre la liberación del citocromo C. Las proteínas Bad y Bax forman grandes poros en la membrana de Mitocondria la mitocondria que aumentan su permeabilidad, liberándose citocromo C; por el contrario, la proteí- na Bcl-2 impide la salida de dicho citocromo desde Ca2+ la mitocondria. Radicales libres Núcleo Inactivación de factores proapoptóticos: por ejem- plo, la proteína Bcl-XL inactiva el Apaf-1, un factor que, como ya se ha indicado, es necesario para la activación de las caspasas por el citocromo C. Figura 1-3 Formas de activación del programa de autodestrucción en la apoptosis. FADD (Fas-associating protein with death domain); TNFR1: receptor del factor de necrosis tumoral; Entre las proteínas inhibidoras de caspasas, destacan TRADD (TNF receptor-associated death domain). las proteínas IAP, como la XIAP y la survivina. 6 CAP-1(001-008)LASO.indd 6 13/5/10 11:57:12  CAPÍTULO 1. Lesión y muerte celular. Envejecimiento Bad, Bax Citocromo C Caspasas Apoptosis Apaf-1 Bcl-XL Proteínas inhibidoras Figura 1-4 Interrelaciones entre los Bcl-2 de caspasas factores modulado­res de la apoptosis. ENVEJECIMIENTO el acortamiento llega a un «punto crítico» la célula deja de dividirse. El aumento de actividad de la telo- Las células del organismo se deterioran de forma merasa se ha implicado en la inmortalidad celular que inexorable con la edad, mostrando alteraciones morfoló- consiguen las células en el cáncer. gicas en el núcleo y las organelas, junto con depósitos de pigmentos (lipofuscina) y de proteínas con plegamiento ACUMULACIÓN PROGRESIVA DE LESIONES anómalo. Además, se producen alteraciones celulares funcionales tales como una disminución de la capaci- Como ya se ha mencionado en este capítulo, las es- dad para obtener nutrientes y energía, reducción de la tructuras celulares están continuamente sometidas a síntesis de proteínas y ácidos nucleicos y una mayor susceptibilidad al daño celular, a lo que se suma una dificultad para reparar las lesiones. Tabla 1-1. Principales cambios funcionales vinculados al envejecimiento Los cambios celulares determinan una serie de altera- Cambio funcional ciones funcionales y morfológicas en el conjunto de los órganos y sistemas (tabla 1-1), lo que determina la «fra- Sistema inmune Defecto de respuesta inmune inespecífica y específica gilidad» de las personas ancianas, término usado para Aparato respiratorio Disminución de la distensibilidad de la caja torácica y menor designar su especial susceptibilidad a la enfermedad. eficacia de los músculos ventilatorios (trastorno ventilatorio restrictivo) Las alteraciones asociadas con el envejecimiento po- drían ser el resultado de la conjunción de factores gené- Menor elasticidad pulmonar por atrofia de fibras elásticas (trastorno ventilatorio obstructivo) ticos predeterminados («reloj» del envejecimiento) y Aparato circulatorio Deterioro de la contractilidad, con descenso del volumen condicionantes externos que provocan una acumulación sistólico de lesiones celulares a lo largo de la vida del individuo. Disminución de la distensibilidad ventricular y descenso de la © Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito. repleción diastólica RELOJ DEL ENVEJECIMIENTO Menor distensibilidad de las grandes arterias (hipertensión arterial sistólica) Las células de nuestro organismo pueden dividirse Sistema Disminución del filtrado glomerular sólo un número determinado de veces, tras lo cual se ven nefrourinario Disminución de la reabsorción y secreción tubulares abocadas a un estado sin capacidad mitótica, conocido Trastornos del tránsito urinario por hipertrofia de próstata como senescencia celular. Este fenómeno depende de: Sangre Defecto de la pared vascular, que conlleva fragilidad (púrpura senil) «Genes del reloj» o de longevidad: son capaces de Aparato locomotor Pérdida de masa ósea (riesgo de osteoporosis involutiva) controlar la rapidez con la que se envejece; el gen más Menor resistencia del cartílago articular (riesgo de artrosis) relevante parece ser el daf-2, presente en el nematodo Metabolismo y Disminución de la tolerancia a la glucosa Caenorhabditis elegans, de forma que cuando sufre sistema endocrino una mutación la vida del gusano se alarga. Disminución de andrógenos y estrógenos Telómeros y actividad de la telomerasa: los telómeros Sistema nervioso Respuesta simpática defectuosa (riesgo de hipotermia) son secuencias repetitivas de ADN, localizadas en los Reflejo barorreceptor defectuoso (hipotensión ortostática) extremos cromosómicos; su longitud se mantiene gra- Disminución de funciones sensoriales cias a la enzima telomerasa. En cada división celular Deterioro de funciones cognitivas en un organismo adulto se produce una disminución Deterioro de la coordinación motora (tendencia a caídas) de la longitud del telómero, de tal forma que cuando 7 CAP-1(001-008)LASO.indd 7 13/5/10 11:57:17  Parte I       GENERALIDADES factores con capacidad lesiva derivados de la propia ac- el grado de equilibrio alcanzado entre lesiones celula- tividad fisiológica (p. ej., radicales libres generados en res repetitivas y sus mecanismos de reparación. Por los procesos metabólicos de la célula) o de exposición ejemplo, la longevidad en distintas especies es mayor habitual (p. ej., radiaciones solares, humo producido cuando se reduce la producción de radicales libres o por la combustión del tabaco). En la célula existen me- aumenta la expresión de superóxido dismutasa; sín- canismos que tratan de contrarrestar sus efectos, como dromes como la ataxia telangiectasia, en los que se son los sistemas de defensa antioxidante antes citados o afectan los mecanismos de reparación del ADN, mues- los mecanismos de reparación del ADN (v. cap.-e). Diver- tran, entre otras manifestaciones, un envejecimiento sos hechos ponen en relación la longevidad celular con prematuro. PUNTOS CLAVE Las causas de lesión y muerte celular incluyen mi- La necrosis se acompaña de respuesta inflamatoria; croorganismos, agentes tóxicos, hipoxia (en par­ la apoptosis, no. ticular la isquemia), factores medioambientales, traumatismos, respuesta inmune y alteraciones ge- La apoptosis es el resultado de un programa de néticas. autodestrucción celular en el que ocupan un lugar central las enzimas denominadas caspasas, que se Se distinguen dos modalidades fundamentales de activan por una vía extrínseca (p. ej., interacción de muerte celular: necrosis y apoptosis. Fas y FasL) o intrínseca, que se inicia con la libera- ción mitocondrial de citocromo C. Los principales mecanismos de lesión y muerte celular son la depleción celular de ATP, el exceso Las caspasas activadas hidrolizan proteínas estruc- de calcio libre en el citosol y el aumento de radica- turales y enzimáticas, y activan otras enzimas, les libres. como las endonucleasas que lesionan el ADN. La depleción celular de ATP trae consigo una alte- Entre las proteínas intracelulares reguladoras de la ración de las bombas iónicas de transporte activo apoptosis, destacan las de la familia Bcl-2 y las in- transmembrana (transporte de sodio y de calcio). El hibidoras de las proteasas. aumento del calcio citosólico libre activa enzimas como la ATPasa, fosfolipasas, proteasas y endonu- El envejecimiento puede explicarse por la conjun- cleasas. El exceso de radicales libres produce la ción de factores genéticos (genes de longevidad, acor- oxidación de lípidos y proteínas, lesiona el ADN y tamiento progresivo de los telómeros) y ambientales; promueve inflamación. estos últimos provocan una «acumulación» de lesio- nes celulares a lo largo de la vida del individuo. 8 CAP-1(001-008)LASO.indd 8 13/5/10 11:57:17  ASPECTOS GENERALES CAPÍTULO 2 DEL SISTEMA INMUNE. RESPUESTA INMUNE INESPECÍFICA La respuesta inmune inespecífica, asimismo llama- ASPECTOS GENERALES DEL SISTEMA INMUNE da inmunidad innata, es estereotipada e independien- te de la naturaleza del agente «agresor» y de la existen- RESPUESTA INMUNE INESPECÍFICA cia o no de contactos previos con él. Aparte de la Citotoxicidad mediada por células NK protección antiinfecciosa que ejercen las barreras na- turales cutaneomucosas y sus secreciones (v. cap. 5), Fagocitosis en la inmunidad innata se incluyen tres formas de ac- Inflamación tuación: Citotoxicidad mediada por células natural killer (NK) ASPECTOS GENERALES o células linfoides «asesinas» naturales. DEL SISTEMA INMUNE Fagocitosis. Inflamación: consiste en una serie de alteraciones En un sentido amplio, el sistema inmune (inmune que tienen lugar en el tejido agredido (fenómenos significa «estar libre de carga») comprende un conjunto tisulares locales), a las que acompañan fenóme- de mecanismos inespecíficos y específicos (fig. 2-1) que nos sistémicos conocidos de forma genérica como tienden a mantener la integridad estructural y funcional reacción de fase aguda. En la inflamación intervie- del individuo, sobre todo frente a la agresión de micro- nen el endotelio vascular, los leucocitos polimorfo- organismos patógenos y a la transformación neoplási- nucleares (habitualmente neutrófilos) y una serie de ca de células propias; el sistema inmune también res- mediadores químicos. ponde ante muchas otras causas de enfermedad, como la isquemia, los factores medioambientales, traumatis- La respuesta inmune específica para cada sustancia mos, etc. extraña (antígeno) que entra en contacto con nuestro Sistema inmune Respuesta inmune inespecífica Respuesta inmune específica (inmunidad innata) (inmunidad adquirida) P resentación antigénica Reconocimiento del antígeno por Citotoxicidad Fagocitosis Inflamación linfocitos T o B específicos mediada Activación y proliferación de linfocitos T por células NK o B específicos (clon linfoide específico) Mecanismos efectores Figura 2-1 Tipos de respuesta inmune. © 2010. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos