Fisiologia I PDF - Università "Magna Græcia"

UNIVERSITÀ "MAGNA GRÆCIA" di Catanzaro Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Fisiologia I Prof. Giuseppe Di Giovanni Dipartmento di Scienze Mediche e Chirurgiche [email protected] School of Biosciences, Cardiff University, UK digiovanni...

UNIVERSITÀ "MAGNA GRÆCIA" di Catanzaro Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Fisiologia I Prof. Giuseppe Di Giovanni Dipartmento di Scienze Mediche e Chirurgiche [email protected] School of Biosciences, Cardiff University, UK [email protected] Sistema Nervoso: Componenti e organizzazione Nel V secolo a.C. nella Magna Grecia, Alcmeone di Crotone, considerò per la prima volta il cervello come sede della mente Suddivisione del Sistema Nervoso Tipi di Cellule Sistema Nervoso Centrale (SNC): Neuroni: Cervello e midollo spinale, rivestiti dalle meningi. Trasmettono informazioni attraverso impulsi elettrici e Cellule del SNC: chimici. Neuroni: trasmissione, sensibilita`... Glia (Greaco colla) Astrociti, Oligodendrociti, Microglia: supporto, Macroglia - Cellule Gliali: nutrizione e protezione dei neuroni. SNC: Astrociti, Oligodendrociti. SNP: Cellule di Schwann, Cellule satelliti. Sistema Nervoso Periferico (SNP): Microglia - Macrofagi derivati dal sangue che invadono il Gangli periferici, recettori sensoriali, nervi spinali e cervello durante l'ontogenesi. cranici (eccetto il nervo ottico). Cellule gliali del SNP: Cellule di Schwann: formano la guaina mielinica attorno ai nervi periferici. Cellule satelliti: sostengono i neuroni nei gangli periferici. Sistema Nervoso Autonomo (SNA o Vegetativo): Regola le funzioni viscerali.  Struttura del Neurone 1.Soma (Corpo Neuronale) 1. Centro genetico e metabolico del neurone. 2. Contiene nucleo, reticolo endoplasmatico, apparato di Golgi. 3. Sede della sintesi proteica e delle principali funzioni metaboliche. 1.Dendriti 1. Processi ramificati che emergono dal soma. 2. Recettori per neurotrasmettitori sulla membrana plasmatica. 3. Principale struttura per la ricezione dei segnali da altri neuroni. 4. Spine dendritiche: piccoli siti di contatto sinaptico. 1.Assone 1. Origina dal monticolo assonico nel soma. 2. Segmento iniziale: sede della generazione del potenziale d’azione. 3. Rivestito da guaina mielinica in alcuni neuroni. 4. Trasmette gli impulsi nervosi a grandi distanze. 2.Terminazioni Assoniche (Presinaptiche) 1. Ramificazioni dell'assone alla fine del suo percorso. 2. Contengono vescicole sinaptiche e mitocondri. 3. Mediano la liberazione dei neurotrasmettitori nella sinapsi.  Reticolaristi vs Neuronisti: Il Dibattito sulla Struttura del Sistema Nervoso Reticolaristi: Teoria: Il sistema nervoso è costituito da una rete continua di fibre nervose, senza separazione tra cellule. Principale Sostenitore: Camillo Golgi Descrizione: Credevano che i neuroni fossero connessi tra loro formando una struttura reticolare, permettendo il flusso continuo di informazioni. Tecnica Usata: Metodo di colorazione di Golgi, che visualizza l'intera struttura di alcuni neuroni. Neuronisti: Teoria: Il sistema nervoso è composto da unità cellulari distinte chiamate neuroni. Principale Sostenitore: Santiago Ramón y Cajal Descrizione: Sostenevano che i neuroni fossero cellule individuali che comunicano tra loro attraverso contatti specifici (sinapsi), ma non si fondono tra loro. Tecnica Usata: Metodo di Golgi, ma interpretato in modo diverso da Cajal. Esito del Dibattito: La teoria neuronista fu confermata come corretta grazie agli sviluppi nella microscopia elettronica, dimostrando che i neuroni sono effettivamente cellule separate. Il termine "neurone" fu introdotto dallo scienziato tedesco Heinrich Wilhelm Waldeyer nel 1891.  Impregnazione Argentica (Metodo di Golgi) Definizione: Tecnica istologica sviluppata da Camillo Golgi nel 1873, che utilizza sali d'argento per colorare i neuroni, rendendoli visibili al microscopio (anche detta reazione nera). Caratteristiche: Permette la visualizzazione dettagliata della struttura dei neuroni, inclusi dendriti, assone e corpo cellulare. Colora solo una piccola percentuale di neuroni, lasciandoli isolati sullo sfondo, facilitando l'osservazione di singole cellule. Importanza: Fu fondamentale per lo studio della morfologia neuronale e per la scoperta delle sinapsi. Utilizzato sia da Golgi che da Santiago Ramón y Cajal, quest'ultimo lo interpretò per dimostrare che i neuroni sono unità cellulari individuali, supportando la teoria neuronale. Impatto Storico: La tecnica dell'impregnazione argentica ha aperto la strada alla moderna neuroanatomia e neuroscienza, permettendo di osservare la complessità delle connessioni neuronali. Dottrina del Neurone Fondamenti della Dottrina Unità Anatomica e Funzionale: Il neurone è considerato l'unità fondamentale del sistema nervoso. Basata sugli studi di Santiago Ramón y Cajal, che hanno utilizzato la microscopia ottica. Rivoluzione della Microscopia Elettronica Scoperte Chiave: Dimostrazione della mancanza di continuità tra neuroni (vallo sinaptico di 10-20 nm). Riconoscimento di elementi presinaptici con vescicole di neurotrasmettitori. Sviluppi Recenti Sinapsi Elettriche: Esistenza di gap junction che permettono comunicazione diretta tra neuroni. Indica che i neuroni possono non essere entità completamente distinte.  Camillo Golgi DALLA TEORIA CELLULARE ALLA DOTTRINA DEL NEURONE Origini della Dottrina del Neurone (1836-1847) Jan Purkinje e Gabriel Valentin documentano i primi neuroni. Robert Remak dimostra che le fibre nervose sono estensioni delle cellule nervose. Matthias Schleiden e Theodor Schwann formulano la teoria cellulare. Teoria Reticolare (1847-1873) La continuità tra il soma e i processi nervosi porta allo sviluppo della teoria reticolare, formalizzata da Joseph von Gerlach. Svolta Fondamentale: Scoperta della “Reazione Nera” (1873) Camillo Golgi scopre una tecnica istologica che permette la visualizzazione dettagliata dei neuroni. Cajal e la Rivoluzione Neuronale Santiago Ramón y Cajal usa la tecnica di Golgi per dimostrare che i neuroni sono indipendenti, smentendo la teoria reticolare. Formalizzazione della Dottrina (1891) Wilhelm von Waldeyer introduce il termine “neurone” e formalizza la dottrina. Premio Nobel 1906 Golgi e Cajal ricevono il Nobel per i loro studi, rappresentando rispettivamente la teoria reticolare e quella neuronale.  Sir Charles Scott Sherrington (1857-1952) Biografia e Contributi Nascita: 27 novembre 1857, Londra, Regno Unito Morte: 4 marzo 1952, Eastbourne, Regno Unito Principali Contributi alla Neuroscienza 1.Teoria del Riflesso 1. Sherrington studiò il riflesso spinale e scoprì il ruolo del sistema nervoso nel coordinare i movimenti del corpo. 2. Dimostrò come i neuroni si connettano tra loro e con i muscoli, sviluppando la teoria del riflesso neurale. 2.Concetto di Sinapsi 1. Introdusse il termine sinapsi per descrivere la giunzione tra due neuroni. 2. Spiegò come i segnali nervosi vengono trasmessi tra neuroni e muscoli, fornendo una base per comprendere la comunicazione neurale. 3.Inibizione Neurale 1. Scoprì il principio dell'inibizione neurale, dimostrando come l'attività di alcuni neuroni possa essere inibita per modulare la risposta del sistema nervoso. 2. Fondamentale per capire i meccanismi di controllo motorio. 4.Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina (1932) 1. Condiviso con Edgar Adrian per le scoperte relative alla funzione dei neuroni.  TRASPORTO ASSONICO Definizione e Funzione I neuroni sono cellule polarizzate che non possiedono organelli per la sintesi proteica negli assoni. Il trasporto assonico è essenziale per portare le proteine sintetizzate nel soma verso le terminazioni assoniche e viceversa. Tipi di Trasporto 1.Trasporto Anterogrado: 1. Direzione: Dal soma alla terminazione assonica. 2. Funzione: Trasporto di vescicole sinaptiche e organelli. 3. Velocità: Rapido (50-400 mm/giorno), lento tipo A (0,3-3 mm/giorno), lento tipo B (2-8 mm/giorno). 4. Molecole vettrici principali: Chinesine. 2.Trasporto Retrogrado: 1. Direzione: Dalla terminazione assonica al soma. 2. Funzione: Riportare componenti come vescicole, mitocondri e segnali neurotrofici (es. NGF). 3. Velocità: Simile a quella del trasporto anterogrado rapido. 4. Molecole vettrici principali: Dineine. Meccanismi di Trasporto Entrambi i tipi di trasporto consumano ATP e dipendono dai microtubuli. I microtubuli fungono da "rotaie" per le proteine vettrici durante il trasporto. Implicazioni Cliniche Alcuni virus (es. Herpes simplex, poliovirus) e tossine (es. tossina botulinica) utilizzano il trasporto retrogrado per infettare i neuroni. Spine Dendritiche Introduzione Descritte per la prima volta da Santiago Ramón y Cajal nel 1888. Osservate nei dendriti delle cellule di Purkinje del cervelletto e nei neuroni piramidali della corteccia cerebrale. Struttura Collo: parte che unisce la spine al dendrite. Bulbo ovoidale: la porzione espansa della spine. Contengono: Filamenti sottili Reticolo endoplasmatico liscio (apparato della spina) Poliribosomi (in molte spine). Funzione Siti di contatto sinaptico: formano sinapsi asimmetriche con terminazioni assoniche eccitatorie. Aumentano la superficie per la comunicazione neuronale. Controllano l'efficacia delle sinapsi nel tempo (da millisecondi a anni). Incrementano le capacità computazionali del neurone. Plasticità e Alterazioni Modifiche in risposta all'attività afferente. Diminuzione del numero di spine in caso di deprivazione sensoriale. Alterazioni qualitative e quantitative nelle malattie neuropsichiatriche (es. sindrome di Down, sindrome di Patau, sindrome del cromosoma X fragile). Importanza Cognitiva Rappresentano unità integrative multifunzionali. Fondamentali per l'apprendimento, la memoria e le funzioni cognitive.  Tipi di Neuroni Tipi di Neuroni Neuroni di Proiezione (Tipo I di Golgi) Interneuroni (Tipo II di Golgi) 1. Caratteristiche: 1. Caratteristiche: 1. Assone lungo, raggiunge regioni distanti. 1. Assone corto, confinato vicino al soma. 2. Trasmettono segnali a aree lontane dal soma. 2. Comunicano all'interno della stessa area. Microcircuiti 1.Divergenza (a): 1. Un’assone (a) stabilisce contatti con cinque dendriti postsinaptici (b-f). 2.Convergenza (b): 1. Più assoni (a-c) convergono su un unico neurone postsinaptico (d). 3.Inibizione Presinaptica (c): 1. L’assone (b) inibisce l’assone (a), che è presinaptico all’assone (c). 4.Inibizione Postsinaptica (d): 1. Inibizione Feedforward: Un assone (a) eccita direttamente il dendrite del neurone postsinaptico (b) e un interneurone inibitorio (c). 2. Inibizione Ricorrente: Un neurone (a) è sia pre- sia postsinaptico nei confronti di un interneurone inibitorio (b).  Ruolo delle Cellule Gliali Tradizionalmente considerate come cellule di sostegno per i neuroni, hanno dimostrato funzioni complesse negli ultimi trent'anni. Astrociti Caratteristiche: Presentano una rete ramificata di processi. Interagiscono con neuroni e vasi sanguigni (pedicelli terminali e glia limitans). Struttura: Molti contengono la proteina fibrillare acida gliale (GFAP). Il rapporto astrociti-neuroni aumenta con la complessità del cervello, massimo nell'uomo. Connessioni tra Astrociti Connessi tra loro attraverso gap junctions (connessione via connessina (CX) 43 o 30). Ogni astrocita è collegato a circa cento altri astrociti, suggerendo un’organizzazione in sincizi Tipi di Astrociti 1.Astrociti Fibrosi: Nella sostanza bianca, con processi lunghi e sottili. 2.Astrociti Protoplasmatici: Nella sostanza grigia, con processi brevi e ramificati. 3.Astrociti Radiali: Disposti perpendicolarmente all'asse dei ventricoli. ASTROCITI: DA STATO NON ATTIVO A STATO ATTIVO Astrociti Non Attivi (Fisiologici) Ruolo strutturale e di supporto: forniscono un'impalcatura per i neuroni. Regolazione dell'omeostasi: mantengono l'equilibrio ionico, rimuovono neurotrasmettitori in eccesso, e forniscono nutrienti. Barriera ematoencefalica: contribuiscono alla protezione del cervello e alla regolazione del flusso sanguigno. Comunicazione neuronale: modula la trasmissione sinaptica attraverso la captazione di glutammato e rilascio di molecole come l'ATP. Astrociti Attivi (Reattivi o Patologici) Astrogliosi reattiva: risposta a lesioni o malattie (trauma, ictus, infezioni, neurodegenerazione). Rilasci di citochine e fattori di crescita: promuovono o inibiscono la riparazione neurale. Formazione di cicatrici gliali: barriera contro la diffusione del danno, ma può ostacolare la rigenerazione neurale. Modulazione della neuroinfiammazione: partecipano attivamente alla regolazione delle risposte immunitarie cerebrali. Implicazioni in Patologie Malattie neurodegenerative: gli astrociti attivi sono coinvolti in malattie come Alzheimer, Parkinson e sclerosi multipla. Ruolo doppio: possono essere neuroprotettivi o contribuire alla neuroinfiammazione e alla degenerazione neuronale. POTENZIALE DI MEMBRANA DEGLI ASTROCITI E PERMEABILITÀ AL POTASSIO  POTENZIALE DI MEMBRANA DEGLI ASTROCITI E PERMEABILITÀ AL POTASSIO Potenziale di Membrana degli Astrociti Più negativo rispetto a quello dei neuroni. Prossimo al potenziale di equilibrio del potassio → Elevata permeabilità al potassio (K⁺). Principale contributo: canali voltaggio-dipendenti IR per il potassio. Sensibilità al Potassio Extracellulare [K⁺]e Astrociti: Depolarizzazione di ~25 mV con un aumento di [K⁺]e da 4 a 20 mM. Neuroni: Depolarizzazione di ~5 mV. Durante l’attività neuronale, gli astrociti nella corteccia visiva si depolarizzano di ~10 mV. Ruolo degli Astrociti nell’Omeostasi del Potassio Meccanismi di regolazione: Pompa Na⁺/K⁺. Simporto NKCC (Na⁺-K⁺-Cl⁻). Canali per K⁺ e Cl⁻. Tamponamento spaziale: Ridistribuzione del K⁺ attraverso le gap junctions tra astrociti. Effetti Metabolici e Regolatori Aumento di [K⁺]e → stimola il metabolismo del glucosio negli astrociti → maggiore disponibilità di acido lattico per i neuroni. Depolarizzazione degli astrociti → Infusso di bicarbonato → riduzione del pH extracellulare → riduzione dell'eccitabilità neuronale. Regolazione della concentrazione di potassio extracellulare [K+] e da parte degli astrociti. a, Gli astrociti captano il potassio (K+) aumentato dall’attività nervosa attraverso specifici canali, la pompa sodio/potassio (Na+/K+) e il simporto NKCC (Na+-K+-Cl–). b, Meccanismo di tamponamento spaziale: il K+ captato da un astrocito in una regione a elevata concentrazione viene trasferito, attraverso le gap junction, negli astrociti vicini e liberato in regioni a bassa concentrazione.  Fact-checking Le cellule gliali sono ineccitabili Not true LA GLIA: DAL POTENZIALE DI MEMBRANA ALL'ECCITABILITÀ Potenziale di Membrana della Glia Il potenziale di membrana delle cellule gliali, in particolare degli astrociti, è più negativo rispetto a quello dei neuroni, vicino al potenziale di equilibrio del potassio (K+). Questo riflette una maggiore permeabilità della membrana plasmatica al potassio, rendendo gli astrociti sensibili alle variazioni della concentrazione extracellulare di K+. Iniziale Concezione: Cellule Ineccitabili le cellule gliali erano considerate ineccitabili e limitate a ruoli di supporto per i neuroni. Venivano ritenute responsabili solo della regolazione dell'ambiente extracellulare, senza alcuna capacità di partecipare attivamente alla trasmissione sinaptica. Nuova Scoperta: Excitabilità della Glia gli astrociti sono capaci di eccitazione tramite fluttuazioni di calcio intracellulare (Ca2+), denominate Ca2+ waves. Durante queste onde di calcio, il potenziale di membrana degli astrociti può variare fino a 15-20 mV, influenzando la loro attività funzionale. Rilascio di Gliotrasmettitori Gli astrociti rilasciano gliotrasmettitori, come glutammato, GABA, e ATP, che modulano l'attività sinaptica e neuronale. Questo rilascio avviene tramite un meccanismo simile a quello dei neuroni, coinvolgendo le proteine SNARE (?), che facilitano la fusione delle vescicole contenenti gliotrasmettitori con la membrana plasmatica degli astrociti. Astrociti: Parte Attiva nella Comunicazione Neuronale Gli astrociti sono ormai considerati parte attiva del sistema nervoso centrale, grazie alla loro capacità di rilasciare gliotrasmettitori e di comunicare con i neuroni. La comunicazione bidirezionale tra astrociti e neuroni contribuisce a modulare l'attività sinaptica e la plasticità neuronale, svolgendo un ruolo cruciale nella regolazione delle reti neurali.  Fact-checking La sinapsi e` composta solamente da un elemento presinaptico ed uno postsinaptico FALSE REGOLAZIONE DELL'ATTIVITÀ SINAPTICA DA PARTE DEGLI ASTROCITI Ruolo degli Astrociti nel Neuropilo I processi astrocitari si insinuano tra le sinapsi, isolando gli elementi pre- e postsinaptici. Questo isolamento previene la diffusione dei neurotrasmettitori alle sinapsi vicine. Sinapsi TRIPARTITA Captazione di Neurotrasmettitori Gli astrociti sono fondamentali per la captazione di glutammato e GABA: Glutammato: Trasportatori EAAT1 (GLAST) ed EAAT2 (GLT1) nei processi astrocitari. GABA: Captato da trasportatori neuronali (GAT1) e astrocitari (GAT3). Questi trasportatori modulano e terminano l’azione sinaptica di questi neurotrasmettitori. Ciclo della Glutamina Gli astrociti trasformano il glutammato in glutamina tramite la glutamina sintetasi (GS). La glutamina viene captata dai neuroni e riconvertita in glutammato e GABA. Questo processo è essenziale per la sintesi dei neurotrasmettitori e per il mantenimento dell'attività sinaptica. Sinapsi Tripartita (1990) Neurone pre/post sinaptico e astrocita Il trasferimento di informazioni tra elementi neuronali e astrociti nella sinapsi tripartita Gli astrociti rispondono agli aumenti di Ca2+ in seguito al rilascio di neurotrasmettitori (Nt) durante l'attività sinaptica. A loro volta, gli astrociti regolano l'eccitabilità neuronale e la trasmissione sinaptica tramite il rilascio di gliotrasmettitori (Gt) dipendente dal Ca2+. La presenza di vescicole contenenti VGLUT suggerisce che gli astrociti rilasciano glutammato tramite esocitosi regolata (?) Rilascio non vescicole-dipendente Il neuropilo è una rete complessa di fibre nervose, dendriti e cellule gliali che si trova principalmente nel sistema nervoso centrale. Esso rappresenta la matrice in cui avviene la comunicazione tra i neuroni. Sinapsi Qudripartita (2007) Neurone pre/post sinaptico, astrocita e microglia Il trasferimento di informazioni tra elementi neuronali e astrociti nella sinapsi quadripartita La microglia può rilevare il grado di attività delle sinapsi e potenzialmente contribuire all'eliminazione di quelle non attive. Le microglia, cellule immunitarie innate del cervello, in condizioni sane sono altamente ramificate. In risposta a danni cerebrali, si attivano, assumono una forma ameboide e diventano fagociti, eliminando i detriti cellulari.  Fact-checking La neurogenesi avviene solo durante le fasi embrionali e prenatali nei mammiferi FALSE  Dogma centrale della neurobiologia Questo era il "dogma centrale della neurobiologia". L'idea fondamentale della "dottrina del neurone", che risale al 1894, è che il complesso sistema nervoso sia composto da cellule chiaramente definite chiamate neuroni. Il consenso diffuso per molti anni era che queste cellule specifiche non potessero rigenerarsi nel cervello adulto. Inoltre, Santiago Ramón y Cajal affermò nel 1913 che "In adult centers, the neural routes are fixed, terminated, and immutable. Nothing can be guaranteed to live forever." CELLULE STAMINALI NERVOSE NEL CERVELLO ADULTO: NEUROGENESI Scoperta: La presenza di cellule staminali multipotenti nel cervello di mammiferi adulti è stata dimostrata nel 1992 da Brent Reynolds e Samuel Weiss (Canada, Calgari). Queste cellule possono dividersi e generare neuroni, astrociti e oligodendrociti. In coltura, formano neurosfere, aggregati neuronali sferici simili alle cellule staminali della zona ventricolare durante lo sviluppo. Zone del Cervello con Staminali Attive Zona Subventricolare (SVZ) dei ventricoli laterali. Zona Subgranulare (SGZ) dell’ippocampo. In queste aree, le cellule staminali che possono generare neuroni anche in età adulta. Linea Cellulare Staminale Cellula neuroepiteliale → Glia radiale → Astrociti e Neuroni Le cellule staminali nervose appartengono a questa linea e forniscono supporto per la migrazione neuronale. Ruolo dei Fattori Proliferativi Segnali di origine endoteliale potrebbero stimolare la proliferazione delle cellule staminali nervose. Implicazioni Terapeutiche La scoperta ha suscitato grande interesse per il potenziale uso terapeutico nelle malattie neurodegenerative e nelle lesioni cerebrali. NEUROGENESI NELL'IPPOTALAMO E BULBO OLFATTIVO Neurogenesi Adulta Avviene in due principali regioni del cervello adulto: Zona Subgranulare (SGZ) dell'ippocampo. Zona Subventricolare (SVZ) dei ventricoli laterali, con migrazione verso il bulbo olfattivo. Neurogenesi nell'Ippocampo Genera nuovi neuroni nei granuli del giro dentato. Importante per processi come: Memoria e apprendimento. Plasticità sinaptica. Fattori influenti: stimoli ambientali, esercizio fisico, e stress. Neurogenesi nel Bulbo Olfattivo Le cellule progenitrici nascono nella SVZ e migrano lungo il Rostral Migratory Stream (RMS) fino al bulbo olfattivo. Si integrano nei circuiti olfattivi, contribuendo al rinnovamento della capacità olfattiva. Significato Funzionale Ippocampo: Fondamentale per la formazione di nuovi ricordi e l’adattamento cognitivo. Bulbo olfattivo: Mantiene la capacità di distinguere nuovi odori e adattarsi a variazioni ambientali. Fattori Regolatori Fattori neurotrofici come il BDNF e l’ambiente influenzano il tasso di neurogenesi. Implicazioni Cliniche Disturbi neuropsichiatrici e malattie neurodegenerative possono alterare la neurogenesi adulta. CELLULE DELLA MICROGLIA Origine e Popolazione: Derivano da cellule mesodermiche, in particolare dalla linea monocitico-macrofagica. Presenti in numero pari a quello dei neuroni nell'SNC. Tipi di Cellule della Microglia: Cellule a Riposo (o Ramificate): Presenti in condizioni sane. Piccole dimensioni, ramificate. Localizzate vicino alla glia limitans e ai vasi sanguigni. Cellule Attivate (o Reattive): Si osservano durante stati patologici, non in fagocitosi. Coinvolte nella risposta infiammatoria e nella modulazione della sinapsi. Cellule Fagocitiche: Assumono caratteristiche di macrofagi in risposta a danni. Attive in infiammazioni, infezioni e lesioni nervose. Funzioni Principali: Ruolo tradizionale come cellule immuno-competenti. Importanti nella regolazione della funzione sinaptica e nello sviluppo dell'SNC. Produzione di molecole come citochine e radicali liberi, che possono avere effetti sia protettivi che tossici sui neuroni. Rischi Associati all’Attivazione: Le cellule microgliali attivate possono rilasciare sostanze tossiche come radicali liberi e glutammato in eccesso, contribuendo a danni neuronali. OLIGODENDROCITI Morfologia e Distribuzione: Corpo sferico o poligonale con pochi processi primari che si ramificano in processi secondari paralleli. Presenti in tutte le aree del sistema nervoso centrale (SNC). Due principali tipi: Oligodendrociti interfascicolari: si trovano nella sostanza bianca e sono responsabili della mielinizzazione degli assoni. Oligodendrociti associati a neuroni nella sostanza grigia: regolano il microambiente neuronale. Funzione di Mielinizzazione: Ogni processo oligodendrocitico avvolge un assone, formando una spirale di membrana che crea la guaina mielinica. La mielina aumenta la velocità di conduzione del potenziale d'azione lungo l'assone. La guaina mielinica rimane collegata alla cellula madre, anche se la sua composizione differisce. Connessioni e Recettori: Gli oligodendrociti sono interconnessi tramite gap junctions (connessine 32 e 45). Esprimono recettori per il glutammato, permettendo loro di rispondere ai segnali neuronali. CELLULE DI SCHWANN Localizzazione e Funzione: Presenti nel sistema nervoso periferico (SNP). Responsabili della mielinizzazione degli assoni periferici. Forniscono supporto metabolico e strutturale agli assoni. Mielinizzazione nel SNP: Ogni cellula di Schwann mielinizza un singolo segmento di assone. Avvolgono l'assone formando giri concentrici di membrana. Componente % Funzione Creano la guaina mielinica, che isola l'assone e accelera la Costituiscono la maggior parte della 70- mielina, formando la guaina che isola conduzione Lipidi 80% gli assoni e aumenta la velocità di degli impulsi nervosi tramite la conduzione saltatoria. conduzione degli impulsi nervosi. Creano la struttura della membrana Guaina di Schwann e Rigenerazione: - Fosfolipidi 50% cellulare; i fosfolipidi principali includono la sfingomielina. In caso di lesione, le cellule di Schwann facilitano la rigenerazione 20- Stabilizza la membrana mielinica e - Colesterolo 25% influenza la fluidità della membrana. degli assoni. Essenziali per la formazione e la Creano un ambiente favorevole per la rigenerazione attraverso il Proteine 20- stabilità della mielina. Le principali 30% proteine mieliniche includono: rilascio di fattori di crescita e la formazione di tubuli guida per i - Proteina basica della 30- Contribuisce all'assemblaggio della nuovi assoni. 40% mielina e alla sua stabilità. mielina (MBP) Cellule di Schwann non mielinizzanti: - Proteina mielinica 1 10- Coinvolta nel mantenimento della Formano invaginazioni attorno a piccoli assoni senza avvolgerli in più strati di (MPZ) 20% struttura della mielina e nell'interazione con gli assoni. mielina. Presenti come parte delle Forniscono protezione e supporto, ma non aumentano la velocità di Carboidrati 1-5% glicoproteine; contribuiscono al riconoscimento cellulare e alla conduzione. stabilità della mielina. Strutture Anatomiche Responsabili della Secrezione e del Riassorbimento del Liquido Cefalorachidiano Ventricoli Laterali: Situati nei due emisferi cerebrali, sono i ventricoli più grandi. Comunicazione con il terzo ventricolo attraverso i forami di Monro. Terzo Ventricolo: Posizionato lungo la linea mediana, tra i due talami. Collega al quarto ventricolo tramite l'acquedotto di Silvio. Quarto Ventricolo: Situato tra ponte, bulbo e la superficie ventrale del cervelletto. Da qui nasce il canale centrale del midollo spinale, che percorre longitudinalmente il midollo. Il liquido cefalorachidiano è secreto principalmente dai plessi coroidei situati all'interno di questi ventricoli e viene riassorbito nei granuli aracnoidei nelle meningi.  Secrezione e riassorbimento del liquor La cellula corioidea è essenziale per la secrezione isosmotica del liquido cefalorachidiano (liquor) e agisce tramite vari trasportatori e canali ionici: Pompa Sodio/Potassio (Na+/K+): Localizzata nella membrana apicale, estrude sodio (Na+) e fa entrare potassio (K+). Bloccata dall'ouabaina, che inibisce la secrezione di liquor. Antiporto Sodio/Idrogeno (Na+/H+) e Simporto NKCC: Il gradiente di Na+ indotto dalla pompa permette l'ingresso di Na+ attraverso questi meccanismi nella membrana basolaterale. Movimento di Cloro (Cl–): L'accumulo intracellulare è mediato dal simporto NKCC e dall'antiporto Cl–/HCO3–. L'efflusso di Cl– nel liquor avviene tramite un canale o il simporto potassio-cloro (K+/Cl–). Secrezione di Bicarbonato (HCO3–): Meccanismi poco noti ma cruciali per neutralizzare acidi e mantenere l'equilibrio del pH nel liquor. Le Meningi: Struttura e Funzione Pia Madre: Sottile strato di cellule connettivali e fasci di fibre collagene. Tenacemente adesa alla superficie del cervello e ai vasi sanguigni. In contatto con la glia limitans (formata dai pedicelli astrocitari), formando la membrana pia-glia. Non limita la diffusione di sostanze tra il liquido cefalorachidiano (liquor) e il liquido extracellulare (LEC). Aracnoide: Formata da strati di cellule unite da giunzioni serrate, isolando il liquor nello spazio subaracnoideo. Collegata alla pia madre tramite trabecole fibrose. Segue il decorso della dura madre senza approfondarsi nei solchi cerebrali. Dura Madre: Membrana esterna, spessa e ricca di fibre collagene, fibroblasti e fibre elastiche. I vasi durali sono esterni alla barriera ematoencefalica, potenzialmente permettendo la diffusione di sostanze ematiche nel liquor, se non fosse presente l'aracnoide. Barriera ematoencefalica Caratteristiche Strutturali e Molecolari Endotelio Specializzato: Assenza di Fenestrazioni: A differenza di altri endotelii, i capillari cerebrali non presentano fenestrazioni. Giunzioni Occludenti: Maggiore quantità e efficacia delle giunzioni occludenti, limitando il passaggio di molecole. Scarsità di Pinocitosi: Ridotto trasporto pinocitotico vescicolare. Contributi della Barriera Ematoencefalica Membrana Basale: Supporta la funzione barriera dei capillari. Ruolo Secondario di Astroctiti e Periciti: Favoriscono la differenziazione delle giunzioni occludenti e altre caratteristiche impermeabili. Meccanismi di Trasporto Limitazione del Flusso Paracellulare: Le giunzioni occludenti limitano il passaggio di molecole idrofile. Permeabilità Selettiva: Molecole Lipofile: Ossigeno e anidride carbonica diffondono liberamente. Nutrienti: Entrano nel SNC attraverso trasportatori specifici. Molecole di Grandi Dimensioni: Insulina e leptina trasferite tramite endocitosi mediata da recettore. Implicazioni Cliniche Importanza per il Trasporto Farmacologico: Le caratteristiche della barriera ematoencefalica influenzano significativamente il trasporto di farmaci nel SNC.  Fact-checking Il Sistema Nervoso Centrale e` un organo immunoprivilegiato Non Completely true Fact-Checking: Il Sistema Nervoso Centrale e` un organo immunoprivilegiato Concetto Precedente Il Cervello e` un organo Immuno-privilegiato: Il sistema nervoso centrale (SNC) è stato considerato separato dal resto dell’organismo. Limitata possibilità di accesso per le cellule immunitarie. Barriera ematoencefalica e assenza di un sistema linfatico contribuiscono a questa percezione. Nuove Scoperte (2015) Louveau, A., Smirnov, I., Keyes, T. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337–341 (2015). https://doi.org/10.1038/nature14432 Ribaltamento del Concetto: Scoperta di vasi linfatici nelle meningi. Questi vasi sono coinvolti nello scambio di cellule immunitarie tra il cervello e il liquor. Drenaggio: I vasi linfatici sono anche responsabili del drenaggio dei linfonodi cervicali. Implicazioni Nuove Prospettive: Questa scoperta modifica radicalmente la comprensione della funzione immunitaria nel SNC. Ricerche Future: Sottolinea l'importanza di ulteriori studi sul ruolo del sistema linfatico nel SNC e nelle malattie neurologiche. Il Sistema Nervoso Centrale come Sito Immunoprivilegiato Definizione: Il termine "sito immunoprivilegiato" si riferisce a un organo in cui i trapianti di tessuto impiantati sperimentalmente non provocano una risposta immunitaria, evitando il rigetto. CNS come Sito Immunoprivilegiato: I trapianti di tessuto sopravvivono bene quando impiantati nel parenchima del CNS. Sebbene alcuni abbiano messo in dubbio l'assenza di immunità umorale nel parenchima del CNS, gli antigeni batterici e virali introdotti direttamente nel parenchima riescono ad eludere il riconoscimento immunologico sistemico. Risposta Immunitaria Innata Limitata: L'iniezione di prodotti batterici o l'induzione sperimentale della morte cellulare nel CNS non comporta un'infiltrazione rapida di cellule mioelomonocitiche, come osservato in risposta a stimoli simili negli organi periferici. Concetto di Sequestro Antigenico: Gli antigeni sono considerati sequestrati all'interno del CNS, rendendoli invisibili al sistema immunitario. La barriera emato-encefalica (BBB) inibisce l'ingresso delle cellule immunitarie nel CNS, mentre l'assenza di vasi linfatici convenzionali blocca il drenaggio degli antigeni del CNS nei tessuti linfatici periferici. Ingresso delle Cellule Immunitarie nel Sistema Nervoso Centrale (CNS) Siti di Entrata delle Cellule Immunitarie nel CNS 1.Vasi Leptomeningeali Superficiali 1. Extravasazione Cellulare: 1. Le cellule T attivate (giallo) attraversano le venule subpiali in una cascata a più fasi: rolling, arresto, strisciamento contro il flusso sanguigno e diapedesi nel sottospazio subpiale. 2. Possono anche attraversare le vene subaracnoidee direttamente nel sistema di spazi subaracnoidei (SAS). 3. Necessità di riconoscere l'antigene su macrofagi leptomeningeali per attraversare il glia limitans. 2.Vasi Parenchimali 1. Extravasazione Cellulare: 1. Le cellule T attivate (non naive) possono attraversare le venule postcapillari parenchimali e accumularsi negli spazi perivascolari. 2. Il riconoscimento di antigeni su APCs perivascolari riattiva localmente le cellule immunitarie durante la neuroinfiammazione. 3.Plesso Coroideo 1. Ingressi Immunitari: 1. Il stroma del plexo coroideo ospita cellule immunitarie residenti (macrofagi, cellule dendritiche, cellule T). 2. I meccanismi esatti di evasione non sono stati definiti. 3. Le cellule TH17 potrebbero attraversare il BCSFB (barriera emato-encefalica) in modo dipendente da CCR6/CCL20. Molecole di Adesione Esclusivamente sul lato luminale del epitelio del plexo coroideo: ICAM-1 e VCAM-1 non contribuiscono alla diapedesi delle cellule T attraverso il BCSFB. Caso Clinico: Sclerosi Multipla Presentazione del Caso Paziente: Uomo di 35 anni, con sintomi di affaticamento, disturbi visivi e difficoltà motorie. Storia Clinica: Diagnosi di sclerosi multipla (SM) confermata tramite risonanza magnetica e analisi del liquido cerebrospinale. Meccanismo Patologico Attivazione dei Linfociti T: I linfociti T esogeni (immigranti) attraversano la barriera ematoencefalica (BEE). Attivazione anomala dei linfociti T causa danni ai neuroni e alterazione delle sinapsi. Ruolo dei Linfociti Esogeni Influenza sulla Neuroinfiammazione: Migrazione dei linfociti T verso il SNC porta a un’infiammazione localizzata. I linfociti T rilasciano citochine pro-infiammatorie, contribuendo alla neurodegenerazione. Manifestazioni Cliniche Sintomi Neurologici: Episodi di parestesie e debolezza muscolare. Disturbi visivi, come neurite ottica, dovuti a danni ai nervi ottici. Progressione della Malattia: Da forme recidivanti a forme progressive, con deterioramento cognitivo e motorio. Trattamento e Gestione Terapie Modificanti della Malattia (DMTs): Farmaci come Siponimid e Interleuchina-9 mirano a ridurre l’infiammazione e limitare l’attivazione dei linfociti T. Monitoraggio: Risonanza magnetica per valutare l’attività della malattia e l’efficacia del trattamento. Conclusioni Riconoscimento del Ruolo dei Linfociti: Importanza della ricerca sul ruolo dei linfociti esogeni per sviluppare nuove strategie terapeutiche e biomarcatori predittivi nella sclerosi multipla. Sclerosi Multipla (SM) Definizione: Malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale, autoimmunitaria, caratterizzata dalla perdita di mielina e formazione di placche. Tipi di SM: Recidivante Remittente (SMRR): 75-85% dei casi, attacchi e remissioni. Secondariamente Progressiva (SMSP): Evoluzione da SMRR, peggioramento costante. Primariamente Progressiva (SMPP): 10-15% dei casi, progressione lenta senza attacchi. Epidemiologia: Colpisce principalmente donne (3:1 rispetto agli uomini). Incidenza: 2,5-3 milioni nel mondo, 600.000 in Europa, 122.000 in Italia. Sintomi Comuni: Disturbi visivi (neurite ottica). Fatica e debolezza muscolare. Difficoltà cognitive e depressione. Disturbi urinari e sessuali. Diagnosi: Sintomi clinici, risonanza magnetica e analisi del liquido cerebrospinale. Trattamento: Nessuna cura definitiva; trattamenti per ridurre gravità e frequenza degli attacchi (corticosteroidi, farmaci immunomodulanti, terapie fisiche). Prognosi: Progressione variabile; aspettativa di vita simile alla popolazione generale.