Curva de Titulación de la Glucosa PDF

Curva de titulación de la glucosa y Tm Una curva de titulación de la glucosa muestra la relación entre la concentración plasmática de glucosa y su reabsorción. A modo comparativo, se muestran la carga filtrada de glucosa y su tasa de excreción en el mismo gráfico. La curva de titulación de la glucos...

Curva de titulación de la glucosa y Tm Una curva de titulación de la glucosa muestra la relación entre la concentración plasmática de glucosa y su reabsorción. A modo comparativo, se muestran la carga filtrada de glucosa y su tasa de excreción en el mismo gráfico. La curva de titulación de la glucosa se obtiene experimentalmente mediante la infusión de glucosa y la medición de su tasa de reabsorción a medida que aumenta la concentración plasmática. Dicha curva se comprende mejor al examinar cada relación por separado y al considerar luego las tres relaciones juntas. ​ ♦ Carga filtrada. La glucosa es filtrada libremente por los capilares glomerulares y la carga filtrada es el producto de la TFG por la concentración plasmática de glucosa (carga filtrada = TFG × [P] x ). Por tanto, al aumentar la concentración plasmática de glucosa, la carga filtrada aumenta linealmente. ​ ♦ Reabsorción. En concentraciones plasmáticas de glucosa inferiores a 200 mg/dl, toda la glucosa filtrada puede reabsorberse por la abundancia de cotransportadores de Na+ -glucosa. En este intervalo, la curva de reabsorción es idéntica a la de la filtración, es decir, la reabsorción es igual a la filtración. Sin embargo, el número de portadores es limitado. En concentraciones plasmáticas superiores a 200 mg/dl, la curva de reabsorción se inclina porque parte de la glucosa filtrada no es reabsorbida. En concentraciones plasmáticas superiores a 350 mg/dl, los transportadores están totalmente saturados y la reabsorción se estabiliza a su valor máximo, Tm. ​ ♦ Excreción. Para entender la curva de excreción, compárense las de filtración y reabsorción. En concentraciones plasmáticas de glucosa inferiores a 200 mg/dl, toda la glucosa filtrada es reabsorbida y no se excreta nada. En concentraciones plasmáticas de glucosa superiores a 200 mg/dl, los transportadores están cerca del punto de saturación. Gran parte de la glucosa filtrada es reabsorbida, pero parte no; la glucosa que no se reabsorbe es excretada. La concentración plasmática a la que la glucosa se excreta primero por la orina se llama umbral, que se produce a una concentración plasmática inferior al Tm. Por encima de 350 mg/dl, se alcanza el Tm y los portadores están totalmente saturados. La curva de excreción aumenta ahora linealmente como una función de la concentración plasmática de glucosa, en paralelo con la de filtración. El Tm de glucosa se alcanza gradualmente, en vez de súbitamente, un fenómeno conocido como desviación (splay). La desviación es la parte de la curva de titulación donde la reabsorción se acerca a la saturación, pero sin que el sistema esté totalmente saturado. Por la desviación, la glucosa se excreta por la orina (es decir, en el umbral) antes de que la reabsorción se estabilice en el valor de Tm. Hay dos explicaciones para la desviación. La primera se basa en la baja afinidad del cotransportador de Na+ -glucosa. Por tanto, cerca del Tm , si la glucosa se desprende de su transportador, se excretará por la orina porque hay pocos lugares de unión donde pueda volver a unirse. La segunda explicación se basa en la heterogeneidad de las nefronas. El Tm de todo el riñón refleja el Tm promedio de todas las nefronas, aunque no todas ellas tienen exactamente el mismo Tm. Algunas alcanzarán el Tm a una concentración plasmática menor que otras y la glucosa se excretará por la orina antes de que se alcance el Tm promedio. Glucosuria En concentraciones plasmáticas normales de glucosa (70-100 mg/dl), toda la glucosa filtrada es reabsorbida y no se excreta nada. Sin embargo, en algunas circunstancias, se produce glucosuria (excreción o pérdida de glucosa por la orina). Las causas de la glucosuria pueden entenderse remitiéndonos de nuevo a la curva de titulación de la glucosa. 1) En la diabetes mellitus no controlada, la falta de insulina hace aumentar la concentración plasmática de glucosa a cifras anormalmente elevadas. En este trastorno, la carga filtrada de glucosa supera la capacidad reabsortiva (es decir, la concentración plasmática de glucosa es superior al T m ) y la glucosa se excreta por la orina. 2) Durante el embarazo aumenta la TFG, lo que incrementa la carga filtrada de glucosa hasta el punto de que puede superar la capacidad reabsortiva. 3) Varias alteraciones congénitas del cotransportador de Na+ -glucosa se asocian a descensos del Tm , provocando la excreción de glucosa por la orina en concentraciones inferiores a las plasmáticas normales. Urea: ejemplo de reabsorción pasiva La urea es transportada por la mayoría de los segmentos de la nefrona. A diferencia de la glucosa, que es reabsorbida por mecanismos mediados por portadores, la urea es reabsorbida o segregada por difusión (simple y facilitada). La tasa de reabsorción o secreción se determina por la diferencia de concentración de la urea entre el líquido tubular y la sangre, y por la permeabilidad de las células epiteliales a la urea. Cuando hay una gran diferencia de concentración y la permeabilidad es elevada, la reabsorción de urea es elevada; cuando hay una pequeña diferencia de concentración y/o la permeabilidad es baja, la reabsorción de la urea es baja. La urea es filtrada libremente por los capilares glomerulares y la concentración en el filtrado inicial es idéntica a la de la sangre (es decir, inicialmente no hay ninguna diferencia de concentración o fuerza impulsora para que se reabsorba urea). Sin embargo, a medida que se reabsorbe agua por la nefrona, la concentración de urea en el líquido tubular aumenta, creando una fuerza impulsora para la reabsorción pasiva de urea. Por tanto, la reabsorción de urea generalmente sigue el mismo patrón que la reabsorción de agua: a mayor reabsorción de agua, mayor es la reabsorción de urea y menor su excreción. En el túbulo proximal, el 50% de la urea filtrada se reabsorbe por difusión simple. A medida que se reabsorbe agua en el túbulo proximal, la urea queda ligeramente por detrás, lo que provoca que la concentración de urea en la luz tubular sea algo superior a su concentración sanguínea; esta diferencia de concentración provoca luego una reabsorción pasiva de urea. Al final del túbulo proximal, un 50% de la urea filtrada se ha reabsorbido; por tanto, un 50% sigue en el lumen. La urea se segrega en la rama descendente delgada del asa de Henle. Por mecanismos que se explicarán más adelante, hay una concentración elevada de urea en el líquido intersticial de la médula interna. La rama descendente delgada del asa de Henle pasa por la médula interna y la urea se difunde desde una concentración elevada en el líquido intersticial hacia el lumen de la nefrona. Se segrega más urea en la rama descendente delgada que la que fue reabsorbida en el túbulo proximal; por tanto, en la curva del asa de Henle se encuentra el 110% de la carga filtrada de urea. La rama ascendente gruesa del asa de Henle, el túbulo distal y los túbulos colectores corticales y medulares externos son impermeables a la urea; por tanto, no se produce transporte de urea en estos segmentos. Sin embargo, en presencia de ADH, el agua es reabsorbida en el túbulo distal final y en los túbulos colectores corticales y medulares externos: en consecuencia, la urea «se queda atrás» en estos segmentos y la concentración de urea en el líquido tubular es bastante elevada. En los túbulos colectores medulares internos hay un transportador específico para la difusión facilitada de la urea (transportador de urea 1, UT1 ), que es regulado al alza por la ADH. Por tanto, en presencia de ADH, la urea es reabsorbida por el UT1, desplazándose a favor de su gradiente de concentración de la luz al líquido intersticial de la médula interna. En presencia de ADH, aproximadamente el 70% de la urea filtrada es reabsorbida por el UT1, dejando que el 40% de la urea filtrada se excrete por la orina. La urea que es reabsorbida en la médula interna contribuye al gradiente osmótico corticopapilar en un proceso llamado reciclaje de urea, que se explica en secciones posteriores. Ácido para-aminohipúrico: ejemplo de secreción El PAH se ha introducido como la sustancia para medir el FPR. Se trata de un ácido orgánico que es filtrado por los capilares glomerulares y segregado de la sangre peritubular capilar al líquido tubular. Igual que la glucosa, la filtración, secreción y excreción de PAH puede representarse de forma gráfica simultáneamente. (Para el PAH, se representa la secreción en vez de la reabsorción.) ​ ♦ Carga filtrada. El 10% del PAH de la sangre se une a las proteínas plasmáticas y solo la porción no unida es filtrable a través de los capilares glomerulares. La carga filtrada de PAH aumenta linealmente a medida que aumenta la concentración no unida de PAH (carga filtrada = TFG × [P] x no unida). ​ ♦ Secreción. Los transportadores de PAH (y otros aniones orgánicos) se encuentran en las membranas peritubulares de las células del túbulo proximal. Estos portadores tienen una capacidad limitada para fijar y transportar PAH a través de la célula, de la sangre a la luz. En concentraciones bajas de PAH, hay muchos transportadores y la secreción aumenta linealmente a medida que aumenta la concentración plasmática. El Tm se alcanza cuando la concentración de PAH aumenta hasta un punto en que los transportadores están saturados. Después de este punto, no importa si aumenta más la concentración de PAH, porque la tasa de secreción ya no puede aumentar más. El transportador de PAH también se encarga de la secreción de fármacos como la penicilina y es inhibido por el probenecid.  ​ Casualmente, igual que hay una secreción de ácidos orgánicos como el PAH, hay mecanismos secretores paralelos para bases orgánicas (p. ej., quinina, morfina) en el túbulo proximal. Estos mecanismos secretores de ácidos y bases orgánicos serán importantes en la siguiente explicación sobre la difusión no iónica. ​ ♦ Excreción. Para una sustancia segregada como el PAH, la excreción es la suma de la filtración y la secreción. En concentraciones bajas de PAH (por debajo de Tm ), la excreción aumenta bruscamente al aumentar la concentración plasmática de PAH, porque la filtración y la secreción están aumentando. En concentraciones de PAH por encima de Tm , la excreción aumenta con menos brusquedad (y es paralela a la curva de filtración) porque solo el componente de filtración aumenta a medida que aumenta la concentración; la secreción ya está saturada. Ácido úrico: ejemplo de reabsorción y secreción El ácido úrico, un subproducto del metabolismo de las purinas, se filtra, reabsorbe y secreta en la nefrona. El control del ácido úrico es inusual en dos aspectos: primero, se reabsorbe y se secreta (transporte bidireccional), y segundo, tanto la reabsorción como la secreción ocurren en el túbulo proximal (en yuxtaposición). Los pasos en el control del ácido úrico ocurren en la siguiente secuencia.  ​ 1. El ácido úrico se filtra libremente a través de los capilares glomerulares. Por tanto, el 100% de la carga filtrada está presente en el espacio de Bowman. ​ 2. En el túbulo contorneado proximal, el transportador URAT 1 en la membrana luminal reabsorbe el 99% del ácido úrico filtrado. URAT 1 intercambia urato por un monocarboxilato, por lo que el urato se mueve desde la luz hacia la célula y el monocarboxilato se mueve desde la célula hacia la luz. Luego, el urato se reabsorbe en la sangre a través de la membrana basolateral mediante un transportador de difusión facilitada. Como resultado de este primer paso de reabsorción, el 1% de la carga filtrada queda en la luz del túbulo proximal. ​ 3. A continuación, y también en el túbulo contorneado proximal, el ácido úrico es secretado por un intercambiador de aniones orgánicos en la membrana basolateral que intercambia urato por un ácido dicarboxílico. Este paso de secreción añade ácido úrico nuevamente a la luz, a una velocidad que es aproximadamente la mitad de lo que se filtró originalmente. Después de este paso de secreción, el 50% de la carga filtrada de ácido úrico está presente en la luz del túbulo proximal. ​ 4. Finalmente, y también en el túbulo recto proximal, el ácido úrico es reabsorbido nuevamente por URAT 1. Como resultado de estos tres pasos secuenciales, reabsorción, secreción y reabsorción (nuevamente), el 10% del ácido úrico filtrado permanece en la luz del túbulo recto proximal; por tanto, dado que los pasos de reabsorción son mayores que el paso de secreción, hay una reabsorción neta de ácido úrico. En última instancia, dado que ningún segmento distal de la nefrona transporta ácido úrico, el 10% de la carga filtrada se excreta en la orina. El fármaco probenecid inhibe tanto la reabsorción como la secreción de ácido úrico. Debido a esta acción dual, puede que el lector se pregunte si el efecto final del fármaco sería un aumento o una disminución de la excreción de ácido úrico. La respuesta radica en el hecho de que la reabsorción de ácido úrico es mayor que su secreción; por tanto, el efecto global del probenecid es disminuir la reabsorción neta y aumentar la excreción de ácido úrico; por esta razón, el probenecid es uricosúrico y se usa en el tratamiento de la hiperuricemia (p. ej., gota) para aumentar la excreción de ácido úrico. El ácido salicílico, por otro lado, tiene efectos paradójicos sobre la excreción de ácido úrico. En dosis bajas, el salicilato inhibe la secreción de ácido úrico, disminuye su excreción y aumenta su concentración sanguínea. En dosis altas, el salicilato inhibe principalmente la reabsorción de ácido úrico, aumenta la excreción de ácido úrico y disminuye la concentración sanguínea de ácido úrico. Ácidos y bases débiles: difusión no iónica Muchas de las sustancias segregadas por el túbulo proximal son ácidos débiles (p. ej., PAH, ácido salicílico) o bases débiles (p. ej., quinina, morfina). Los ácidos y bases débiles existen en dos formas (cargadas y no cargadas) y la cantidad relativa de cada forma depende del pH. Los ácidos débiles existen en una forma ácida (HA) y en una forma de base conjugada (A− ). En condiciones de pH bajo, predomina la forma HA, que no está cargada. Cuando el pH es alto, predomina la forma A−, que está cargada. Para las bases débiles, la forma de base es B y el ácido conjugado es BH+. Cuando el pH es bajo, predomina la forma BH+ , que está cargada y, cuando el pH alto, predomina la forma B, que no está cargada. Respecto a la excreción renal de ácidos y bases débiles, los puntos importantes son que: 1) las cantidades relativas de especies cargadas y no cargadas dependen del pH de la orina, y 2) solo las especies no cargadas (es decir, «no iónicas») pueden difundir por las células. Para mostrar el papel de la difusión no iónica en la excreción renal de ácidos y bases débiles, considérese la excreción de un ácido débil, el ácido salicílico (HA) y su base conjugada, el salicilato (A− ). Durante el resto del texto, las dos formas se denominarán «salicilato». Igual que el PAH, el salicilato es filtrado a través de los capilares glomerulares y es segregado por un mecanismo secretor de ácidos orgánicos en el túbulo proximal. Como resultado de los dos procesos, la concentración urinaria de salicilato es mucho mayor que la concentración sanguínea y se crea un gradiente de concentración a través de las células. En la orina, el salicilato se encuentra en las formas HA y A−. La forma HA (no cargada) puede difundir por las células, de la orina a la sangre, a favor de su gradiente de concentración; la forma A− (cargada) no puede difundir. En condiciones de pH ácido de la orina, predomina la HA, hay mucha más «retrodifusión» de la orina a la sangre y la excreción (y el aclaramiento) del salicilato disminuye. Cuando el pH de la orina es alcalino, predomina A− , hay menos «retrodifusión» de la orina a la sangre y la excreción (y el aclaramiento) del salicilato aumenta. Esta relación se ilustra en la figura que sigue, que muestra que el aclaramiento de un ácido débil es máximo cuando el pH de la orina es alcalino y mínimo cuando el pH de la orina es ácido. El principio de la difusión no iónica es la base para tratar la sobredosis de aspirina (salicilato) alcalinizando la orina (cuando el pH de la orina es alcalino, se encuentra relativamente más salicilato en forma A− , que no retrodifunde a la sangre y se excreta por la orina). El efecto de la difusión no iónica sobre la excreción de las bases débiles es la imagen especular de su efecto sobre los ácidos débiles. La base débil se filtra y se segrega, lo que da lugar a una concentración en la orina superior a la concentración sanguínea. En la orina, la base débil se encuentra en las formas BH+ y B. La forma B (no cargada) puede difundirse por las células, de la orina a la sangre, a favor de este gradiente de concentración; la forma BH+ (cargada) no puede difundir. En condiciones de pH alcalino de la orina, predomina B, hay más «retrodifusión» de la orina a la sangre y la excreción (y el aclaramiento) de la base débil disminuye y, cuando el pH de la orina es ácido, predomina BH+ , hay menos «retrodifusión» de la orina a la sangre y la excreción (y el aclaramiento) de la base débil aumenta.