Fisiologia Celular e Molecular - Aula Teórica #9 PDF

Fisiologia Celular e Molecular Aula Teórica #9 Licenciatura em Ciências Biomédicas e da Saúde Ano Lectivo 2024-2025 Interações hormonais Se a combinação de duas ou mais hormonas produz um resultado que é maior que o aditivo, esta interação é um sinergismo....

Fisiologia Celular e Molecular Aula Teórica #9 Licenciatura em Ciências Biomédicas e da Saúde Ano Lectivo 2024-2025 Interações hormonais Se a combinação de duas ou mais hormonas produz um resultado que é maior que o aditivo, esta interação é um sinergismo. (e.g., Glucagon, adrenalina e cortisol) Se uma hormona não pode exercer completamente o seu efeito a menos que uma segundo hormona esteja presente, a segunda hormona tem um efeito permissivo em relação à primeira (e.g., T3 e GH). Se uma hormona se opõe à ação de uma outra, as duas são antagonistas uma da outra (e.g., Insulina e Glucagon). MECANISMOS DE DISFUNÇÃO ENDÓCRINA 1. Efeito agonista Efeito agonista Sinalização hormonal normal 2. Efeito antagonista Efeito antagonista 3. Alteração da ligação das hormonas com as proteínas transportadoras no sangue 4. Modulação de processos metabólicos do organismo, afectando a síntese ou degradação das hormonas. Disfunções endócrinas “Não existem hormonas boas ou más. O equilíbrio hormonal é fundamental e para uma vida saudável... O desequilíbrio leva à doença” W. König, Peptide and Protein Hormones, New York: VCH Publishers, 1993. A) Excesso de hormonas Doenças devidas à hipersecreção hormonal. 1)Tumores (benignos – adenomas-, ou malignos) das glândulas endócrinas ou; 2) Efeitos iatrogênicos – tratamentos com administração de substâncias exógenas Corticoesteróides exógenos, administrados como fármacos, atuam como um sinal de retroalimentação negativa, da mesma forma que o cortisol produzido no corpo atuaria, inibindo a produção de CRH e ACTH. Isto leva a que o organismo deixe de produzir o seu próprio cortisol – atrofia glandular. O reinício do ciclo natural deve ser feito com uma redução gradual das hormona exógenas sob pena de as glândulas adrenais não se recuperaram totalmente da supressão Via de controle da secreção de cortisol. causada pelos corticosteroides. CRH, hormona libertadora de corticotrofina. ACTH, hormona adrenocorticotrófica; B) Insuficiência de Hormonas Quantidades de uma dada hormona são insuficientes – hipossecreção hormonal. Pode ocorrer devido à alteração em qualquer ponto da via de controle endócrino, no hipotálamo, na hipófise, ou noutras glândulas endócrinas. A causa mais comum é a atrofia de uma glândula devido a um processo patológico. As vias de retroalimentação negativa são afetadas pela hipossecreção, mas na direção oposta do que ocorria com a hipersecreção. Exemplo: o córtex das glândulas suprarrenais atrofia em doentes com tuberculose, diminuindo a produção de cortisol. C) Responsividade anormal dos tecidos A doença resulta, não de problemas glandulares, mas de problemas com os receptores da hormona ou com as vias de transdução de sinal. Regulação para baixo (down-regulation) – a secreção anormalmente alta de uma hormona por um período extenso de tempo, leva as células-alvo a regular para baixo os receptores (diminuir o número) para essa hormona. Exemplo: hiperinsulinémia - altos níveis sustentados de insulina no sangue fazem as células-alvo removerem os receptores de insulina da membrana celular, levando os pacientes a apresentar sinais de diabetes. Anormalias do receptor e da transdução de sinal - Muitas formas de doenças endócrinas hereditárias estão relacionadas com a deficiente ação hormonal na célula-alvo, ao nível do receptor da hormona (e.g., alteração por mutação da sequência proteica do receptor). Mutações nas vias de transdução podem levar a sintomas de excesso ou deficiência hormonal (e.g., pseudohipoparatiroidismo – baixo nível de reação às hormonas da paratiróide, independentemente da concentração no sangue – mutação hereditária na proteína G que acopla o receptor à enzima amplificadora do AMPc. Como a via de transdução de sinal não funciona, as células-alvo são incapazes de responder à hormona, aparecendo os sinais de deficiência hormonal.  Disfunções primárias - associada á última glândula endócrina (por deficiência ou excesso hormonal) da via reflexa. Por exemplo, se um tumor no córtex da glândula suprarrenal começa a produzir quantidade excessiva de cortisol, resulta em uma condição chamada hipersecreção primária. Disfunção secundária associada ás hormonas tróficas da adeno-hipófise. Por exemplo, se a hipófise é danificada por um trauma na cabeça e a secreção do ACTH diminui, a deficiência de cortisol resultante é considerada uma hipossecreção secundária de cortisol. Doenças relacionadas com as hormonas tróficas hipotalâmicas são raras. São consideradas como hipossecreção ou hipersecreção terciárias. SISTEMA NERVOSO O sistema nervoso, é uma rede complexa de neurónios que compõe o controlo rápido dos restantes sistemas do corpo, sendo um dos principais sistemas responsáveis pela manutenção da homeostasia. As divisões do sistema nervoso estão correlacionadas com os passos de uma via reflexa. Os receptores sensoriais monitorizam variáveis reguladas e enviam sinais de entrada para o Sistema Nervoso Central (SNC) pelos neurónios sensoriais (aferentes). Os sinais de saída, tanto elétricos quanto químicos, percorrem as divisões eferentes (motora somática e autónoma) até os seus alvos em todo o corpo. A transferência da informação e comunicação dependem de: - sinais elétricos que passam ao longo dos neurónios; - interações moleculares entre moléculas sinalizadoras e os seus receptores; - transdução do sinal nas células-alvo. SISTEMA NERVOSO Termo mais As redes neurais sofisticadas são exclusivas do comum Sinónimos sistema nervoso animal. A complexidade da rede neural e dos seus componentes determina as propriedades emergentes do sistema nervoso (e.g., consciência, inteligência e emoções), que não podem ser previstas a partir do conhecimento que temos sobre as propriedades individuais das células nervosas e das suas ligações específicas. A procura da explicação das propriedades emergentes torna as Neurociências uma das áreas de estudo mais ativas da fisiologia atual. A investigação em múltiplas direcções realizada por elevado número de instituições e grupos, levou ao desenvolvimento de uma nomenclatura variável. A tabela ao lado apresenta alguns sinónimos. Fig. 2. Brain maps of neural activation in response to happy, sad, angry, fearful and disgusted human faces compared with neutral faces (false discovery rate = 0.001, cluster p < 0.001). Amy = amygdala; FG = fusiform gyrus; MFG = medial frontal gyrus. https://www.youtube.com/watch?v=M7IdXA23JVI&ab_channel=OverlookArt Mas não é só a parte “primitiva” do cérebro que é ativada. A educação musical profissional transforma a experiência musical numa experiência cognitiva - qual peça está a ser tocada?, qual o tempo?, por que foi escolhida esta intensidade? etc. – com uma activação do hemisfério esquerdo (cognição, discurso) O ouvinte“ingénuo” percebe a música de uma forma mais holística, correspondendo apenas a uma ativação do hemisfério direito. A música pode atuar como estimulante e como agente relaxante. Existe extensa investigação que mostra que o corpo reage num desses sentidos quando se ouve música. Quando a música que é “estimulante” (para o pessoa e a situação) pode “vitalizar”: - aumento da frequência cardíaca - aumento da concentração de hormonas do stress (e.g., cortisol) - ativação da secreção das endorfinas - aumento da pressão arterial - aumento da taxa de coagulação - Aumento da actividade do sistema imunológico (e.g., imunoglobulinas). Ou pode estabeler os padrões inversos destes caso seja “depressora”. ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO O sistema nervoso pode ser dividido em duas partes: - O sistema nervoso central (SNC) consiste no encéfalo e na medula espinal. - O sistema nervoso periférico (SNP) é composto por neurónios sensoriais (aferentes - trazem a informação para o SNC) e neurónios eferentes (levam a informação do SNC de volta para várias outras partes do corpo.) ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO O fluxo da informação pelo Neurónios Eferentes: - neurónios motores somáticos sistema nervoso central (controlam a musculatura esquelética) segue um padrão de reflexo - neurónios autonómicos (controlam básico. os músculos liso e cardíaco, glândulas e alguns tecidos adiposos) - ramificações simpáticas - ramificações parassimpáticas Estímulo → receptor sensorial → sinal de entrada → centro integrador → sinal de saída → efetor → resposta https://www.youtube.com/watch?v=S-Xm7s9eGxU&ab_channel=DistantMirrors https://www.youtube.com/watch?v=rP42C-4zL3w&ab_channel=Cmaj7 - Erik Satie, "Gymnopédie No. 1" (música 1) - Igor Stravinsky, “Le sacré du Primtemps – L’ádoration de la Terre" (música 2) - Música 1 Actividade Parassimpática Controla os processos do corpo durante situações comuns. Conservação e restaurauração; redução da frequência cardíaca e diminuição da pressão arterial; estimulação do processamento dos alimentos pelo trato digestivo e eliminação das excreções; Mobilização da energia do alimento processado para restaurar e criar tecidos. - Música 2 Actividade Simpática Prepara o organismo para situações de stress ou de emergência. Aumento da frequência cardíaca; aumento (dilatação) das vias respiratórias ; libertação da energia armazenada, aumento da força muscular. Suor na palma da mão; dilatação das pupilas; “cabelo em pé”. Redução dos processos do corpo não prioritários numa emergência - digestão e formação da urina. Células do Sistema Nervoso - Anatomia e Categorias dos neurónios Os neurónios possuem um corpo celular composto por um núcleo e organelos que controlam a actividade celular, dendrites para receber sinais de chegada e um axónio para transmitir sinais eléctricos do corpo celular para o terminal axonal. Interneurónios são neurónios que se encontram inteiramente dentro do SNC (c, d). A região onde o terminal axonal encontra a sua célula-alvo é chamada sinapse. A célula-alvo é chamada de célula pós-sináptica, e o neurónio que libera o sinal químico é chamado célula pré-sináptica. A região entre as duas células é chamada fenda sináptica. Transporte axonal rápido O transporte axonal move proteínas e organelos entre o corpo celular e o terminal do axónio. Células do Sistema Nervoso – Células da Glia SNP: dois tipos de células da glia - Schwann e satélite Ultrapassam o número de neurónios SNC: quatro tipos de células - oligodendrócitos, de 10 a 50:1, fornecem suporte físico microglia, astrócitos e células ependimárias e bioquímico. As células da glia fornecem suporte físico e comunicam com os neurónios. Oligodendrócitos, astrócitos, microglia e células ependimais são células da glia encontradas no SNC. A microglia são células imunes modificadas que agem como células fagocitárias. As células de Schwann e os oligodendrócitos formam uma camada isolante (bainha de mielina) em redor do axónio. Os Nódulos de Ranvier são as partes não isoladas da membrana que ocorrem em intervalos ao longo do axónio.  Sinalização eléctrica nos neurónios As células nervosas e musculares são descritas como tecidos excitáveis devido à sua capacidade de propagar sinais elétricos rápidos e por distâncias relativamente longas como resposta a um estímulo (característica específica destes tecidos). Sabe-se, porém, que também outras células geram e utilizam impulsos elétricos (e.g., secreção da insulina) para desencadear processos celulares. Isto deve-se a todas as células vivas possuírem uma diferença de potencial de membrana de repouso (Vm). Isto representa uma diferença de voltagem elétrica através da membrana, nomeadamente um potencial eletronegativo dentro da membrana celular e eletropositivo fora e assim para o potencial elétrico dentro da membrana se manter negativo, apenas os iões positivos, em quantidades suficientes (mas diminutas), devem ser transportados para fora da célula. O potencial de membrana é influenciado por dois fatores: 1. A distribuição desigual de iões através da membrana celular. Em geral, o sódio (Na+), o cloreto (Cl-) e o cálcio (Ca2+) estão mais concentrados no líquido extracelular do que no citosol. O potássio (K+) é mais concentrado no citosol do que no líquido extracelular. 2. Diferenças de permeabilidade de membrana para esses iões. A membrana celular em repouso é muito mais permeável ao K+ do que ao Na+ ou Ca2+. Isto torna K+ o ião que mais contribui para a manutenção do potencial de membrana em repouso.  O potencial de membrana de uma célula permeável a um ião é descrito pela equação de Nernst: 61 𝑖ã𝑜 𝑓𝑜𝑟𝑎 Para o gradiente de concentração de qualquer ião, Eião = 𝐿𝑜𝑔 esse potencial de membrana é chamado potencial 𝑧 𝑖ã𝑜 𝑑𝑒𝑛𝑡𝑟𝑜 de equilíbrio (em mV) do ião (Eião) sendo para o potássio, EK= − 90 mV. 61 = 2,303 RT/F a 37°C (R= constante ideal do gás, T = temperatura absoluta, F = constante de Faraday) z = carga elétrica do ião (+1 para K+) [íao]fora e [íao]dentro = concentrações dos iões, respectivamente, fora e dentro da célula. No entanto o valor médio do potencial de membrana em repouso dos neurónios é de -70 mV. Isto deve-se ao facto apesar de K+ ser o ião que mais contribui para a manutenção do potencial de membrana, existirem outros iões a influir neste potencial e a permeabilidade iónica de uma célula mudar quando os canais iónicos na membrana abrem ou fecham. O movimento de apenas alguns iões altera de forma significativa o potencial de membrana. A equação de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK) é utilizada para prever o potencial de membrana baseando-se nos gradientes de concentração iónica e permeabilidade da membrana a múltiplos iões. Nas células de mamíferos, assumimos que Na+, K+ e Cl- são os iões que influenciam o potencial de membrana das células em repouso.  Apesar do aspecto intimidador da equação, esta pode ser explicada de forma simples: O potencial de membrana em repouso (Vm) é determinado, para cada ião, pela contribuição combinada do gradiente de concentração x permeabilidade da membrana 61 𝑖ã𝑜 𝑓𝑜𝑟𝑎 Eião = 𝐿𝑜𝑔 𝑧 𝑖ã𝑜 𝑑𝑒𝑛𝑡𝑟𝑜 + 122 mV ? Para Ca2+, z=+2; razão de concentração do ião: 1/0,0001= 10 000 (104); log 104= 4. Assim, ECa (mV) = (61 x 4)/(+2)= +122 mV. Se a membrana não é permeável a um ião, o valor de permeabilidade daquele ião é zero, e o ião sai da equação. Por exemplo, células em repouso normalmente não são permeáveis ao Ca2+ e, portanto, o cálcio não faz parte da equação GHK. É através do potencial de ação, uma alteração no potencial da membrana celular diante de um estímulo, que os sinais nervosos são transmitidos por toda a membrana da fibra nervosa. Estes sinais elétricos rápidos viajam sem perder a sua amplitude enquanto se movem do corpo celular, ao longo do axónio, até os terminais axonais. Os potenciais de ação iniciam-se com uma abrupta mudança do potencial de membrana, invertendo a polaridade, tornando o interior da célula positivo e o exterior negativo. Quando o potencial de ação cessa, a condição de repouso é restabelecida rapidamente. Dois tipos de canais iónicos, canal de sódio e canal de potássio, regulados por voltagem, estão envolvidos com o despoletar do potencial de acção. Os primeiros canais a abrir permitem que o sódio atravesse rapidamente a membrana celular em direcção ao líquido intracelular, o que causa a despolarização. Na sequência, canais de potássio abrem-se permitindo que este ião atrevesse a membrana em direcção ao líquido extracelular, o que causa a repolarização. Etapas do potencial de acção → Na+ → K+ → Aniões orgânicos Condução de um potencial de ação. Registros simultâneos mostram que cada segmento do axónio está em uma fase diferente do potencial de acção. O potencial de ação Alterações na permeabilidade iónica (Pião) ao longo do axónio geram um fluxo iónico e ocasionam mudanças na voltagem. O Princípio do Tudo ou Nada determina que o estímulo que será recebido pela célula deva ser forte o suficiente para desencadear um potencial de acção, que é conduzido ao longo do axónio em alta velocidade e não perde força com a distância percorrida, ou, então, esse potencial não acontece. Dessa forma, o potencial de ação que alcança a terminação do axónio é idêntico àquele que iniciou na zona de disparo. Após a propagação de um potencial de acção, é necessário o restabelecimento do potencial de repouso da membrana que é realizado pela bomba de sódio/potássio. Uma vez que um potencial de acção tenha sido iniciado, um segundo potencial de acção não pode ser propagado durante cerca de 2 milissegundos, independentemente da dimensão do estímulo. Períodos refratários que se seguem a um potencial de ação. Uma vez um potencial de ação iniciado, existe um curto período de tempo, chamado Período Refratário Absoluto, durante o qual um segundo potencial de ação não pode Durante o Período ser iniciado, Refratário Relativo , independentemente da um potencial graduado intensidade do estímulo. (gerado a partir das Devido a isso, os dendrites ou no corpo potenciais de ação não celular) com força podem ser somados. acima do limiar é necessário para disparar um novo potencial de ação. Potássio e excitabilidade celular. O potássio é o principal responsável pelo potencial de membrana em repouso Alterações nas concentrações sanguíneas de K afetam o potencial de membrana em repouso e a condução dos potenciais de ação. A bainha de mielina em torno de um axónio acelera a condução, aumentando a resistência da membrana e diminuindo a perda de corrente. Os axónios de diâmetro maior conduzem mais rapidamente os potenciais de acção do que os axónios de diâmetro menor. Os saltos dos potenciais de acção de um Nó de Ranvier para outro são chamados condução saltatória. Isto deve-se ao facto de só nestes nódulos existirem canais iónicos dependentes de voltagem. Homeostasia: a estabilidade do ambiente interno A necessidade de estabilidade As reacções bioquímicas da vida, das quais o metabolismo do manuseamento de energia que já descrevemos anteriormente, constitui apenas um subconjunto, apenas se realizam correctamente dentro de uma gama rigorosamente definida de parâmetros físicos e químicos. Salinidade, pH, concentrações de nutrientes e resíduos e temperatura não podem desviar-se demasiado do seu óptimo. Se tal acontecer algumas reacções ocorrem de forma demasiado intensa e rápida ou com demasiada lentidão sendo incapazes de sustentar os processos vitais. O organismo tem, portanto, de manter as suas condições internas dentro de limites restritos. Ao fazer isto, enfrenta dois problemas: - A mudança constante das condições do meio envolvente (e.g., calor excessivo no Verão, frio excessivo no Inverno; secura de um deserto, humidade de uma floresta tropical) - A actividade do próprio corpo muda à medida que se exercita, descansa, come, jejua, engravida, etc. O reconhecimento de que a manutenção de um ambiente interno estável é, por si só, um meio importante e activo e objecto de um processo fisiológico próprio foi estabelecido por Claude Bernard em 1865. Ele compreendeu que o organismo tem mecanismos para medir o seu estado interno (milieu interieur) e, se as medições sugerirem um desvio em relação às condições ideais, efectuar um resposta que se oponha a esse desvio. Só muito mais tarde (1932) o fisiologista Walter Cannon lhe deu o nome 'homeostasia', do grego homoios (similar) e stasis (parado). Open-loop - Circuito aberto Closed-loop- Circuito fechado set point Interruptor Termostato Electricidade (gera Electricidade (gera calor - resistência) calor - resistência) Aquecimento Aquecimento do ambiente do ambiente Destes dois tipos de controlo, o de circuito fechado é claramente o mais adequado como base da homeostasia, e não é surpreendente que esteja disseminado na fisiologia. Tem sido objecto de intenso estudo como um ramo da Fisiologia e também como ciência em direito próprio: Em 1948, Norbert Wiener nomeou-a Cibernética, definindo-a como "o estudo científico do controlo [...] no animal e na máquina". Os dispositivos de circuito fechado são caracterizados pela presença de um canal de comunicação que alimenta o resultado de um processo de volta ao seu regulador; este canal é chamado 'feedback' e, quando um nível crescente de produção de sinal (por exemplo calor ambiente) faz com que o regulador reduza a potência do processo temos um feedback negativo. O inverso é um feedback positivo. O sistema de ciclo fechado que regula a concentração de Black box potássio ([K+]) no sangue. O conteúdo interno da caixa retangular (a chamada "caixa negra“) é complexo, mas pode ser agrupado sob uma descrição do seu efeito global. Esta representação de mecanismos é comum em diagramas de fisiologia, e permite uma compreensão do processo global sem que haja uma dispersão – e perda- em detalhes. Controlo integral e derivado O tipo mais simples de sistema de circuito fechado é aquele que utiliza controlo proporcional: - quanto maior for a diferença entre o estado actual (por exemplo, a temperatura) e os valores desejados, mais o regulador faz o dispositivo funcionar para reduzir essa diferença a zero. Em termos intuitivos isto faz sentido, e é a descrição do feedback mais comum em livros de fisiologia. Mas sofre de uma falha grave: quanto mais próximo o estado do sistema está do desejado (set point) menos intensamente o dispositivo funciona e levaria, literalmente, a eternidade (!) a restaurar o estado ao nível exacto pretendido após uma grande perturbação. Forma como o controlo proporcional responde a uma perturbação. Uma alternativa é o controlo integral, em que o regulador não responde à diferença actual entre o estado real e o estado pretendido, mas ao integral dessa diferença ao longo do tempo recente; dentro de limites, quanto mais longamente a diferença persistiu, mais poderosa é a correcção efectuada. Forma como o controlo integral responde a uma perturbação. Isto tem a vantagem de restaurar um sistema perturbado ao seu ponto de ajuste, mas a desvantagem de, por ser sensível não só ao tempo, mas também à extensão do erro, a integração provocar um atraso na resposta e que um erro ocorra em intervalos curtos de tempo. Além disso, porque o controlo integral responde ao efeito total do erro ao longo do tempo, o o sinal restaurativo não é desligado assim que o estado ideal do sistema é atingido, e é comum que este tipo de controlo ultrapasse o set point. Os sistemas úteis utilizam, portanto, uma combinação de controlo proporcional e integral, e os melhores acrescentam ainda um terceiro elemento - o controlo derivativo - que aumenta o poder do sistema ao restabelecer o equilíbrio ao ritmo a que o estado do sistema geral se distanciou do ideal. EXEMPLO: Homeostasia do cálcio Os iões de cálcio têm uma grande variedade de funções fisiológicas: - Componente estrutural do esqueleto; auxilio na adesão de células; sinalização em múltiplos tipos celulares; processos de defesa (e.g., coagulação do sangue). A concentração sanguínea de iões de cálcio tem de ser mantida dentro de valores apertados, mesmo perante grandes alterações, e.g., uma mãe lactante (excreção de [Ca] ↑ no leite). Os processos que contribuem para manter a concentração de cálcio, incluem a absorção intestinal, excreção renal, e absorção ou libertação a partir de osso. Os níveis de cálcio são detectados pelas células da glândula paratiróide na base do pescoço, e estas células segregam a hormona paratiróideia (PTH) quando o cálcio sanguíneo atinge níveis demasiadamente baixos. A PTH faz com que o osso liberte cálcio e leva os rins a recuperar mais cálcio a partir da urina. O acima descrito é um tipo de controlo proporcional. Modelação matemática mostra que este tipo de controlo não consegue explicar o elevado grau de eficiência que os mamíferos evidenciam em equilibrar grandes exigências repentinas das suas reservas de cálcio. Por si só, o controlo proporcional restabeleceria a concentração de cálcio no sangue a um nível estável. Mas este nível seria demasiadamente baixo. No entanto, a PTH também estimula as células renais a produzir outra hormona, a 1,25-DHCC, a partir da vitamina D. Esta hormona estimula o intestino a absorver mais cálcio dos alimentos. A produção de 1,25-DHCC é proporcional à concentração de PTH (ou seja, ao integral da concentração com o tempo). Isto significa que, enquanto a contribuição dos ossos e rins para a homeostasia do cálcio está sob controlo proporcional mediado pela PTH, a contribuição dos intestinos está subordinada ao controlo integral mediado pela 1,25-DHCC. A modelação deste sistema complementar (controlo proporcional + controlo integral) demonstra claramente que é capaz de corrigir robustamente a concentração de cálcio no sangue após perturbação súbita. Homeostasia do cálcio (a) O sistema proporcional PTH - não é capaz de restaurar os níveis de cálcio no sangue ([Ca2+] ) após uma queda repentina (b); (c) mostra os níveis combinados dos sistemas proporcional e integral, que restaura totalmente os níveis de cálcio no sangue (d). EXEMPLO: Controlo da Glicose no sangue A concentração de glicose no sangue pode ser alterada por muitas atividades. A digestão de hidratos de carbono dos alimentos, e a transformação do glicogénio armazenado em glicose para libertação no sangue, agem para aumentar a concentração de glicose no sangue. O uso de glicose para produzir ATP, ou para construir novas moléculas de glicogénio, reduz a concentração de glicose no sangue. Obviamente, o corpo precisa de manter uma quantidade adequada de glicose no sangue para fornecer aos tecidos (por forma a suprir as necessidades energéticas); Menos óbvia, mas também muito importante, é a necessidade de evitar que a concentração de glicose se torne demasiado elevada (a molécula é reactiva - pode danificar as paredes dos vasos sanguíneos e as células do sistema nervoso quando em excesso). Os mecanismos de controlo que mantêm a homeostasia da glicose têm de ser capazes de reagir depressa, pois a glicose no sangue pode mudar rapidamente - em resposta a exercício vigoroso; em resposta à ingestão de alimentos ou bebidas açucarados. O controlo da glicose está centrado principalmente nas regiões especializadas do Pâncreas chamadas ilhéus pancreáticos. Dentro dos ilhéus há dois tipos de células endócrinas (responsáveis pela secreção de hormonas): células alfa e células beta, que segregam hormonas que geram efeitos opostos. As células beta segregam duas hormonas, insulina e amilina, proporcionalmente à concentração de glicose no sangue. A insulina tem vários efeitos no organismo, um dos quais é o de induzir as células a absorver glicose do FEC e, por conseguinte, indirectamente do sangue, e utilizar essa glicose quer para a produção de ATP, quer para armazenamento como glicogénio ou gordura. A insulina também inibe a produção de glicose a partir de fontes de armazenamento celular tais como glicogénio, proteínas, ou gordura. O seu o efeito geral é, portanto, remover a glicose da circulação e prevenir que novas moléculas lá sejam colocadas a partir de reservas. As células alfa, por outro lado, produzem a hormona glucagon. O glucagon actua principalmente sobre o fígado, e faz com que as suas células produzam glicose a partir da decomposição do glicogénio ou a partir de outras pequenas moléculas (gliconeogénese), restaurando os níveis no sangue. O glucagon é produzido continuamente, a menos que as células alfa sejam inibidas pela amilina libertada pelas células beta. Se as células beta estiverem a segregar uma grande quantidade de insulina e amilina – o que ocorrerá em casos de glicémia elevada- a produção de glucagon é profundamente inibida. Quando os níveis de glicose no sangue caem, as células beta produzem muito pouca insulina e amilina, o que permite a produção de glucagon pelas células alfa. A natureza push-and-pull deste sistema de feedback, com cada grupo de células a desempenhar um papel activo, permitem-lhe responder rapidamente a erros em qualquer direcção. No estado normal do corpo, ambas as vias estão em actividade e a concentração global de glicose no sangue é definida pelo equilíbrio entre as duas. As principais vias que controlam as concentrações de glicose no sangue. A seta representa activação ou aumento, e a forma 'T' representa inibição ou diminuição. Algumas pessoas têm uma doença imunitária que destrói as suas células beta e, como consequência, não podem produzir insulina ou amilina em quantidade suficiente. As restantes células do organismo não recebem assim qualquer sinal que lhes diga para retirarem glicose do sangue. As células ficam num estado de deficiência nutricional e têm de utilizar as suas próprias reservas de glicogénio e gordura para obter energia. O sangue, por outro lado, tem demasiada glicose, em parte por não ter sido absorvida e em parte por falta de amilina permite a produção de glucagon e a libertação de glicose para o sangue levando a concentrações ainda mais elevadas, pelo menos enquanto as reservas de glicogénio no fígado continuarem a existir. Esta alta concentração de glicose causa danos nas paredes dos vasos sanguíneos, e também perturba a função renal levando à produção excessiva de urina. Estas pessoas têm muita fome e muita sede. Em casos extremos, o desequilíbrio metabólico pode levar o indivíduo a entrar em coma, e possivelmente conduzir à morte. Esta doença, a Diabetes Mellitus tipo I, é tratada por injeções regulares de insulina. As pessoas com diabetes mellitus tipo II, por outro lado, podem ter produção normal de insulina, mas as suas células corporais tornam-se insensíveis a esta. As razões por detrás desta insensibilidade são complexas e ainda estão por esclarecer completamente. As evidências existentes apontam para uma forte componente genética de risco. Há também uma ligação com a obesidade. As células do tecido adiposo produzem uma molécula que deprime a produção das proteínas acessórias necessárias para a absorção de glicose acionada pela insulina, e este efeito parece ser mais forte em pessoas sedentárias. Por este motivo, as pessoas em risco genético de diabetes tipo II são fortemente aconselhadas a gerir o peso e a fazer exercício (que deve ser uma prática generalizada em toda a população). Enquanto que a insulina e glucagon são de particular importância para a homeostasia da glicose, não são as únicas influências, e o sistema é também sensível a outras hormonas activas em de várias partes do corpo, incluindo o sistema digestivo e cérebro. Energia: comida, oxigénio, calor, resíduos, sangue Glicólise CO2; H2O (glicose ; O2) 36 ATPs= 11,4 eV Glicose= 29 eV Eficiência geral= 40% Calor= 60% 1 eV (eléctron- volt)= 3.82×10-20 Calorias A energia flui nas reações químicas. (a) Muitas reações, como a combustão da gasolina mostrada aqui, ocorrem “ladeira abaixo” em termos de energia, as moléculas finais tendo menos energia armazenada nelas do que os materiais iniciais. (b) Quando as células precisam de produzir uma molécula final com mais energia armazenada nela do que nos seus constituintes, acoplam a reação ascendente a uma descendente, de modo a que, levando em conta também a reação acoplada, a direção total ainda é descendente. comida comida Sangue  Hidrólise A separação de subunidades, com uma extremidade da ligação clivada adquirindo um H e a outra um OH, ambos da água (H2O), é muito comum na digestão de uma grande variedade de moléculas. Os vasos sanguíneos que saem do intestino levam diretamente ao maior órgão interno do corpo, o fígado. A glicose que não é usada pelo próprio fígado sai do órgão no sangue para circular pelo corpo como um todo. As células do fígado (e dos músculos) podem combinar as moléculas de glicose num polímero de armazenamento, o glicogénio (responsável por cerca de 15% do armazenamento de energia num corpo saudável). A maior parte do armazenamento de energia está na forma de gordura, parte da qual vem directamente da dieta e parte da qual é produzida a partir do excesso de glicose (por isso se pode engordar mesmo com uma dieta quase sem gordura). Quando os níveis de glicose estão baixos, a gordura pode ser usada para a produção de ATP (algumas células até preferem usar gordura como energia). O uso eficiente de gordura para energia depende da presença de alguma glicose; na sua ausência, o corpo tem de enviar produtos do metabolismo da gordura por uma via bioquímica que resulta na produção de 'corpos cetónicos', responsáveis pelo cheiro frutado característico do hálito de pessoas que passam fome, seja por falta de comida, ou porque têm diabetes descontrolada. Oxigénio Para um animal terrestre como o ser humano, a única fonte de oxigénio molecular é o ar (onde este existe em cerca de 20%). A utilização deste recurso abundante não é, no entanto, trivial. O oxigénio é pouco solúvel em água e nas necessidades de oxigénio dos tecidos dos mamíferos são altas. Para um animal volumoso como um ser humano, é essencial que o oxigénio seja transportado profundamente dentro dos tecidos para que nenhuma célula fique muito longe de uma fonte. Dado o vasto número de células em um ser humano (cerca de 100 trilhões), também é essencial que a superfície através da qual o oxigénio é absorvido seja imensa — necessariamente muito maior do que a da pele. Estes dois problemas são resolvidos passando o ar por uma grande área de superfície húmida, compactada nos pulmões, e usando um sistema sanguíneo equipado com transportadores de oxigénio especializados para o transportar para os tecidos. Os pulmões consistem em tubos de ar ramificados (brônquios e bronquíolos), com cada ramo terminando em uma pequena esfera semelhante a um balão, o alvéolo. Existem cerca de um quarto de bilhão de alvéolos em cada pulmão e sua área total é de cerca de 75 metros quadrados. A superfície do alvéolo voltada para o ar é húmida, e essa humidade é mantida espalhada pela superfície do alvéolo, em vez de se acumular, por uma molécula semelhante a um detergente natural, o surfactante pulmonar. A parede de cada alvéolo é muito fina e finos vasos sanguíneos - capilares - estão situados imediatamente abaixo. O caminho do ar para o sangue é, portanto, muito curto e o oxigénio pode fluir eficientemente para o sangue. O problema do oxigénio se dissolver pouco na água (principal constituinte do sangue) é resolvido pela presença da hemoglobina, a molécula que dá às células que a contêm o nome de 'glóbulos vermelhos' (hemácias) e dá ao sangue a sua cor característica. A hemoglobina é um complexo de quatro cadeias de proteínas de globina e uma molécula orgânica contendo ferro chamada heme. A maneira pela qual a hemoglobina se liga ao oxigénio é estranha e subtil, e entendê-la exigiu muita investigação em meados do século XX. Uma vez que uma molécula de oxigénio se liga à hemoglobina, a molécula muda de forma, permitindo que ela se ligue a outras duas moléculas de oxigénio mais facilmente e, quando estas estão presentes, uma quarta molécula de oxigénio pode-se ligar ainda mais facilmente. A forma desta curva significa que cada molécula de hemoglobina carrega o seu complemento total de quatro oxigénios nos pulmões, onde o oxigénio é abundante, e cada litro de sangue contém o equivalente a 200 mililitros de oxigénio. Quando as células “queimam” açúcar em oxigénio para produzir energia, elas produzem como subprodutos água, calor e dióxido de carbono. O CO2 e o calor estimulam a hemoglobina a descarregar as moléculas de oxigénio (o efeito de Bohr); juntos, eles aumentam ainda mais a capacidade da hemoglobina de fornecer oxigénio exactamente onde é mais necessário. Quando entra no sangue, o CO2 dissolve-se bem e estabelece um equilíbrio com o ácido carbónico, logo, com o bicarbonato (cerca de 70% do CO2 produzido está na forma de bicarbonato, sendo o restante dissolvido ou ligado à hemoglobina). O CO2 não compete para se ligar no mesmo lugar na hemoglobina que os oxigénios ocupam, mas, no entanto, liga- se mais facilmente quando a hemoglobina já perdeu alguns de seus oxigénios (o efeito de Haldane). Assim, quanto mais oxigénio é liberado pela hemoglobina, mais dióxido de carbono ela pode carregar - exactamente o que é necessário em tecidos que possuem muita atividade metabólica. Nos pulmões, o sangue passa próximo ao ar alveolar, rico em oxigénio mas com baixa concentração de dióxido de carbono. Aqui, o efeito Haldane é mais uma vez útil, pois o oxigénio que entra no sangue estimula a hemoglobina a libertar o dióxido de carbono. O funcionamento de todo este sistema depende de um fluxo constante de sangue, para transportar o oxigénio dos pulmões para os tecidos e para transportar o dióxido de carbono para longe dos tecidos e de volta aos pulmões. Este fluxo é obtido fazendo com que todo o sangue se mova em um fluxo unidirecional ao longo de vasos sanguíneos fechados que, juntos, formam um circuito gigante em redor do corpo. Uma representação esquemática da circulação. O lado direito do coração (mostrado à esquerda aqui como se estivesse olhando para alguém de frente) bombeia sangue para os pulmões, onde flui através dos capilares alveolares e recolhe oxigénio (sombreado cinza) do ar. O sangue oxigenado flui através da veia pulmonar para o lado esquerdo do coração, que o bombeia para os tecidos do corpo (incluindo os do próprio coração), onde o oxigénio é necessário. Este diagrama destina-se a representar o fluxo no sistema vascular, mas não faz nenhuma tentativa de representar as complexidades do coração real e da anatomia vascular. Calor Um produto importante do balanço energético do corpo é o controlo da temperatura. Os tecidos ativos produzem calor. Quando o corpo está em repouso, os órgãos internos, como o fígado e o cérebro, dominam a produção de calor, mas no exercício os músculos podem produzir cerca de vinte vezes mais calor do que o resto do corpo. Os seres humanos, como todos os mamíferos, precisam manter sua temperatura central (core) entre cerca de 35,5 e 37,8 °C, quer vivam no Ártico ou nos trópicos, quer estejam a correr ou a dormir. Assim, em algumas circunstâncias, o problema é gerar e reter calor suficiente, enquanto, em outras, o problema é eliminar o excesso de calor. Um mecanismo importante para o controlo do calor usa o sistema sanguíneo como transportador. Se o corpo estiver muito quente, os vasos sanguíneos da pele dilatam para permitir um forte fluxo sanguíneo, de modo que o sangue quente do centro do corpo entre na pele para perder calor para ela. É por isso que as pessoas que sobreaqueceram por via de exercício geralmente ficam vermelhas. Simultaneamente, as glândulas sudoríparas da pele libertam àgua. Os líquidos são sempre uma mistura de moléculas em movimento rápido e em movimento lento, e a temperatura do líquido é uma função da proporção de moléculas que se movem em diferentes velocidades. Onde o líquido encontra o ar, as moléculas do líquido que se movem mais rapidamente, libertam-se e entram no ar mais facilmente do que as mais lentas, de modo que as moléculas deixadas para trás agora têm uma velocidade média mais baixa e, portanto, uma temperatura mais baixa. Por esta razão, suar para deixar a pele húmida arrefece-a, arrefece o sangue que flui através dela e arrefece o corpo. Em condições extremas, o corpo pode produzir dois litros de transpiração a cada hora, razão pela qual exercícios vigorosos em climas quentes provocam sede. A pele também arrefece irradiando calor e transferindo o calor directamente para o ar mais frio. Se mesmo isso não for suficiente para arrefecer o corpo, os instintos comportamentais levam à busca de sombra ou água fresca, cessação de atividades extenuantes e, no caso de humanos vestidos, para tirar algumas ou todas as roupas. Se o corpo estiver muito frio, conserva calor ao contrair os vasos sanguíneos da pele, reduzindo o fluxo de sangue através da pele fria e, portanto, reduzindo a perda de calor. Esse fluxo reduzido de sangue na pele é o motivo pelo qual as pessoas com frio geralmente parecem brancas ou azul muito pálidas. A transpiração praticamente pára, mas a taxa metabólica aumenta, especialmente num tipo de célula adiposa chamada “gordura castanha” que pode “queimar” gordura sem gerar ATP, de modo que toda a energia vai para o calor, em vez de ser armazenada em produtos químicos de alta energia. Se esses mecanismos forem inadequados, o tremor começa: o tremor é uma maneira de trabalhar os músculos para gerar calor sem gerar movimento geral. Geralmente é acompanhado por mudanças posturais para minimizar a área exposta. Existem também instintos comportamentais para buscar abrigo e, no caso dos humanos, vestir mais roupas, comer e beber alimentos quentes e acender uma fogueira. Estes mecanismos e comportamentos estão principalmente sob o controle do hipotálamo, uma região do cérebro que recebe informações de temperatura de vários locais do corpo. O hipotálamo detecta desvios da temperatura normal e inicia os mecanismos apropriados para restaurá-la. Este é um exemplo da ideia extremamente importante em fisiologia que temos vindo a enfatizar: homeostasia. É graças a um grande número de mecanismos homeostáticos que podemos manter nossos corpos em funcionamento dentro de limites rígidos, mesmo diante de influências ambientais e comportamentais muito diferentes. RESÍDUOS O sistema de produção de energia pela queima de glicose, tem dois produtos residuais: o dióxido de carbono que é expirado e a água. Dependendo das necessidades de arrefecimento do corpo, essa água pode ser perdida na forma de transpiração ou precisar ser expelida de outra maneira (para evitar que o corpo fique inchado e “diluído” com ela). Outros processos metabólicos no corpo criam outros resíduos. Os aminoácidos obtidos pela digestão de proteínas, por exemplo, podem ser usados directamente para a construção de novas proteínas corporais ou usados como energia. O uso de aminoácidos para energia gera um resíduo químico, a ureia, tóxico que precisa ser descartado. Muitas outras vias metabólicas menores, incluindo aquelas que desintoxicam componentes perigosos dos alimentos ou processam drogas, geram seus próprios resíduos. Todos esses resíduos são eliminados em uma solução concentrada, a urina, produzida nos rins e armazenada na bexiga antes de ser liberada. Em princípio, pode-se imaginar um rim que consista em mecanismos de exportação específicos, cada um dos quais reconhece um tipo de produto residual no sangue e o expulsa para um espaço urinário. Os rins realmente contêm alguns desses sistemas, mas um órgão que funcionasse inteiramente dessa maneira seria uma má ideia, porque não haveria como lidar com um produto residual "inesperado", por exemplo, um metabolito de um xenobiótico. Portanto, o rim usa uma solução diferente, mas mais flexível. Dentro do órgão, os capilares sanguíneos formam "nós" apertados de vasos com vazamentos - glomérulos - que são cercados por células que formam uma folha com orifícios muito pequenos. Esses orifícios são tão pequenos que permitem a passagem de água, sais e moléculas pequenas, como a ureia, mas não permitem a passagem fácil de proteínas grandes. Água, sais e pequenas moléculas, portanto, passam pelo filtro e para dentro de um tubo — o nefrónio. Conforme o fluido progride ao longo do nefrónio, ele passa pelas células das paredes desse nefrónio. Essas células possuem mecanismos de transporte especializados para recuperar moléculas úteis, como glicose e sais, que o corpo não pode perder. As células, portanto, recuperam essas moléculas, ao custo de considerável gasto de energia, deixando as moléculas indesejadas, como a ureia, no líquido restante. Grande parte da água também é recuperada, em um sistema que pode ser regulado por hormonas para que o corpo controle a quantidade de água que perde. Um nefrónio renal idealizado. Pequenas moléculas, úteis ou residuais, são filtradas do sangue para o nefrónio. Aqui as moléculas úteis são ativamente recuperadas enquanto as toxinas permanecem na urina para serem expelidas. Algumas toxinas também são expelidas activamente no nefrónio, independentemente do filtro. Neste diagrama, a anatomia foi bastante simplificada.