FC n°5 - Maladies génétiques de transmission mendéliennes PDF

Ronéosaure 2024/2025 Génétique - Maladies génétiques mendéliennes Pr. Petit Génétique Maladies génétiques de transmission mendéliennes Semaine n°12 - 25 / 11 / 2024 Heures de cours : 9h30 - 11h30 Professeur : Pr. Pe...

Ronéosaure 2024/2025 Génétique - Maladies génétiques mendéliennes Pr. Petit Génétique Maladies génétiques de transmission mendéliennes Semaine n°12 - 25 / 11 / 2024 Heures de cours : 9h30 - 11h30 Professeur : Pr. Petit Correcteurs : Solène DEFACHELLES / Emmanuella ENYEAMA Binôme : ROMPTEAU Camille - SACLEUX CHEVASSUS Laly / Sahed Kamel - Zoé Schneider Plan du cours I. Introduction sur les Lois de Mendel IV. Hérédité liée à X A. Histoire et épidémiologie A. Étude de cas B. Les 3 modes de transmission B. Mécanisme d’inactivation de X C. Principes de l‘hérédité II. Hérédité autosomique dominante D. Les néomutations A. Généralités E. Mutations des gènes pseudo-autosomiques B. Mécanismes moléculaires C. Expressivité variables V. Hérédité liée à Y D. La notion de pénétrance E. Différence entre la pénétrance et VI. Conclusion l’expressivité variable A. Cas cliniques F. Causes de la pénétrance et de l’expressivité variable G. Exceptions III. Hérédité autosomique récessive A. Généralités B. Loi de Hardy-Weinberg C. Pièges 1 Ronéosaure 2024/2025 Génétique - Maladies génétiques mendéliennes Pr. Petit I - Introduction sur les Lois de Mendel A. Histoire et épidémiologie Il existe des exceptions parmi les lois de transmissions Mendéliennes. L’objectif de ce cours est de reconnaître le mode héréditaire à partir d'arbres généalogiques pour ensuite calculer le risque de transmission (on parle de conseil génétique). Par ordre de fréquence décroissante (du plus fréquent au moins fréquent) on a les maladies génétiques : autosomique dominante > Autosomique récessive > Lié à l’X (moyen mnémotechnique : les initiales sont dans l’ordre alphabétique : D → R → X) Le terme « mendélien » vient de Gregor Mendel (botaniste autrichien) qui travaillait sur des plantes et qui est le premier à décrire certains caractères phénotypiques qui vont être dominants par rapport à d’autres (cf croisement des pois). Il observa qu’en croisant deux phénotypes, un des deux revenait plus souvent : il en a déduit que ce phénotype était dominant. Ces couples de caractères étaient indépendants les uns des autres. Les maladies génétiques liées à un seul gène sont dites « monogéniques », elles sont individuellement rares mais il en existe 8000 avec environ 4800 gènes responsables de ces maladies ce qui fait une prévalence dans la population générale de l’ordre de 1%. (le regroupement de toutes ces maladies les rend finalement fréquentes). → Rappel : une maladie rare a une prévalence < 1/2000 (selon la prof). Répartition des maladies monogéniques : - Dominante dans 70% des cas - Récessive dans 25% des cas - Lié à l’X dans 5% des cas B. Les 3 modes de transmissions En consultation génétique, il convient de créer l’arbre généalogique, notamment lorsque le mode de transmission de la maladie n’est pas connu car cet arbre peut souvent nous orienter vers un mode de transmission. Souvent, on se retrouve devant le dernier arbre où les 3 modes de transmissions sont possibles : il faudra alors utiliser d’autres arguments pour identifier le mode de transmission. 2 Ronéosaure 2024/2025 Génétique - Maladies génétiques mendéliennes Pr. Petit L’arbre permet de définir les apparentés « à risque » qui doivent faire l’objet d’une étude familiale → conseiller la famille sur les risques de transmission. On peut aussi découvrir d’autres pathologies qui vont avoir un impact en plus. Quand on parle d'une transmission autosomique, on parle d’une transmission qui touche les autosomes. Pour rappel, les autosomes sont les chromosomes des paires 1 à 22 qui sont communs aux 2 sexes. De ce fait, les maladies autosomiques touchent les 2 sexes. Point piège QCM 💡 : les maladies liées à l’X touchent le chromosome X qui N’EST PAS un autosome mais un gonosome. Ainsi des « maladies autosomiques liées à l’X » n’existent pas, on doit dire « maladie gonosomique liée à l’X ». 1 II- Hérédité autosomique dominante A. Généralités Hérédité autosomique ⇒ atteinte des 2 sexes avec une même fréquence et une transmission par les 2 sexes est possible. Dominant ⇒ le phénotype (=signe de la maladie) s’exprime à l’état hétérozygote. Ainsi, le fait d’être porteur d’un seul allèle muté est suffisant pour être porteur de la maladie. Si on est porteur d'une mutation sur les 2 allèles d’un gène dominant ça ne change pas le phénotype mais ça change le risque de transmission à la descendance. La distribution est verticale, les sujets atteints ayant une probabilité de transmission de 50%. En général, l’un des parents est porteur de la mutation. B. Mécanisme moléculaire 1. Gain de fonction Qualitatif : La mutation du gène entraîne une substitution d’AA au niveau de la protéine, conférant une suractivité délétère. Quantitatif : La protéine est trop produite. Exemple : réplication du gène 2. Perte de fonction Qualitatif : La protéine est produite mais n’est pas fonctionnelle. Exemple : une mutation faux sens qui entraîne la substitution d’un AA sur la protéine. Quantitatif : Une mutation dans un gène qui entraîne une anomalie quantitative sur la protéine, c'est à dire que l’on a moins ou pas de protéine produite : c’est ce que l’on 1 (point piège offert par votre serviteur Yanis.R) 3 Ronéosaure 2024/2025 Génétique - Maladies génétiques mendéliennes Pr. Petit appelle l’haploinsuffisance. Exemple : une délétion complète au niveau d’un gène qui a pour conséquence une non-production de la protéine. Cela peut aussi être une mutation entraînant la formation d’un codon stop prématuré : l’ARN va être détruit donc pas de protéine produite. 3. Effet dominant négatif Ne concerne que certaines protéines, notamment les protéines qui doivent agir ensemble. La protéine mutée va interférer avec la protéine normale. Exemple : les collagènes doivent agir en fibrilles, ensemble. Si on a un allèle muté et un normal, la protéine mutée va complètement désorganiser le réseau fibrillaire du collagène. Remarque : en dominance tous les mécanismes moléculaires sont possibles, contrairement à la récessivité où l’on observe qu’une perte de fonction. C. Expressivité variable Définition : pour une même maladie au sein d’une même famille nous pouvons avoir une variabilité d’expression des symptômes. Exemple de la neurofibromatose de type 1 : Maladie neuro-cutanée qui prédispose au développement de tumeurs bénignes mais aussi malignes (plus rarement). Elle est liée à une perte de fonction d’un gène suppresseur de tumeur NF1 (ne pas retenir). Critères cliniques : ○ Taches café au lait, lentigines au niveaux axillaire et inguinale ○ Neurofibrome en cutanée ou sous-cutanée ○ Nodules de Lisch (tache café au lait au niveau de l’iris) ○ Gliome chiasma optique ○ Lésion osseuse ○ Apparenté du 1er degré atteint D. La notion de pénétrance 1. Definition : C’est le pourcentage de sujets porteurs de la mutation qui expriment la maladie. Elle varie selon les pathologies. Certaines pathologies ont une pénétrance complète, c'est-à-dire que tous les porteurs vont développer la maladie. Certaines pathologies ont une pénétrance incomplète : il existe des personnes porteuses de la mutation mais qui ne développent pas la maladie. Dans ce dernier cas, on a l’impression que la mutation a “sauté” une génération mais en réalité la mutation est bien transmise à chaque génération. 4 Ronéosaure 2024/2025 Génétique - Maladies génétiques mendéliennes Pr. Petit On observe une absence de transmission parent-enfant verticale. Les sujets atteints n’ont pas de parents atteints (voir arbre généalogique). Il faut donc faire attention : le risque de transmission de la mutation lors d’une hérédité autosomique dominante dans la descendance d’un sujet atteint est toujours de 50%, mais le risque de transmission de la maladie dans la descendance d’un sujet atteint est