Farmakológia - Všetko PDF

Farmakológia je interdisciplinárny vedný odbor, ktorý sleduje pôsobenie substancií (liečivých látok - liečiv) na živú hmotu (organizmy) Farmakológia Farmakológiu možno najlepšie charakterizovať ako vedu, ktorá študuje interakciu látok a organizmu na všetkých úrovniach zložitosti (na úrovni moleku...

Farmakológia je interdisciplinárny vedný odbor, ktorý sleduje pôsobenie substancií (liečivých látok - liečiv) na živú hmotu (organizmy) Farmakológia Farmakológiu možno najlepšie charakterizovať ako vedu, ktorá študuje interakciu látok a organizmu na všetkých úrovniach zložitosti (na úrovni molekulárnej, bunkovej, orgánovej, celého organizmu i na úrovni sociálnej). Cieľom štúdia je určiť, či a ako je určitú látku možno použiť ako liečivo. Farmakológia - poznámky Z podstaty farmakológie vyplýva jej neobyčajná komplexnosť. Používa metódy a výsledky odborov teoretických (hlavne fyziológie, biochémie a pod.) i klinických, a jej rozvoj je na pokrokoch týchto odborov značne závislý. Podľa uvedenej charakteristiky je takto farmakológia dobre odlíšená od farmácie, ktorá sa zaoberá liekmi po stránke chemickej a technologickej. Ak naproti tomu hľadáme odbory, ktoré sa zaoberajú štúdiom interakcie látky a organizmu a ktoré teda nutne využívajú farmakologické prístupy, zisťujeme, že ich je viacero. Tým je dané veľké množstvo oblastí, kde sa farmakológia stretáva alebo prekrýva s inými odbormi, predovšetkým s fyziológiou, biochémiou, endokrinológiou, patológiou a so všetkými klinickými odbormi. Je ťažké nájsť iný odbor, ktorý by bol s ostatnými tak úzko spätý, ako je farmakológia. dôležitou úlohou farmakológie je stanoviť pre každého pacienta optimálny individuálny režim farmakoterapie. Splnenie tejto úlohy nie je možné bez využitia poznatkov všeobecnej farma Kológie Všeobecná farmakológia študuje všeobecne platné zákonitosti, ktorými sa riadia interakcie organizmu a farmaka, t.j. osud liečiva v organizme, mechanizmus pôsobenia, vzájomné vzťahy niekoľkých liečiv, závislosť účinkov na stav organizmu a pod. Všeobecná farmakológia zaoberá sa predovšetkým základnými všeobecnými dejmi, ktoré rozhodujú o účinku liečiv, avšak ich platnosť nie je obmedzená len na liečivá, ale platí aj pre všetky chemické látky. Je to teda náuka o všeobecných zákonitostiach pôsobenia chemických činiteľov na organizmus. Poznámky: V terapii len celkom výnimočne používame liečivá, ktoré nemajú vniknúť do organizmu. Tak napr. niektoré pre organizmus veľmi toxické ATB môžeme použiť k potlačeniu infekcie na povrchu rán alebo v telesných dutinách len preto, že sa prakticky nedostávajú do tkanív, pôsobia len v ich bezprostrednej blízkosti. Podobne adsorpčné uhlie adsorbuje na svoj povrch toxické látky v tráviacom trakte, pričom čiastočky uhlia neprestupujú črevnou stenou a neprechádzajú črevnou sliznicou. Väčšinou sa však podané liečivo dostane do vnútorného prostredia organizmu, kde ovplyvňuje biologické deje. V skutočnosti neexistuje látka pre organizmus absolútne indiferentná. Každá látka má nejaký účinok, aj keď rozdiely v jeho intenzite môžu byť obrovské. Tento účinok môže byť spôsobený buď jednoduchými fyzikálno-chemickými vlastnosťami, alebo zásahom do biochemických pochodov organizmu. Biochemické deje v organizme prebiehajú účinkom enzymatických systémov. Je veľmi pravdepodobné, že u väčšiny liečiv je podstatou pôsobenie interakcie s enzymatickými systémami v organizme. Špeciálna farmakológia je protipólom všeobecnej farmakológie študuje vlastnosti jednotlivých liečiv. Klinická farmakológia zaoberá sa cieľavedomým a účelným použitím farmák v liečebnej praxis u človeka a ktorá študuje kinetiku a dynamiku liečiva za špeciálnych podmienok použitia u ľudského organizmu klinický farmakológ je špecialista, ktorý usmerňuje lekárov pri predpisovaní (preskripcii) liekov. Klinická farmakológia rozvíja sa už viac ako polstoročie vo všeobecne prijímanej definícii tohto odboru sa kladie dôraz na interdisciplinárny charakter. Obvykle sa zdôrazňuje snaha o integráciu poznatkov experimentálnej farmakológie s klinickými a paraklinickými odbormi dôležitým cieľom klinickej farmakológie j objektivizácia účinkov lieku u zdravého a chorého človeka Klinická farmakológia Klinická farmakológia sa začala takisto viac zaujímať o epidemiologické metódy zamerané na používanie liekov v širokej terapeutickej praxi. Tieto postupy sa sústreďujú nielen na hodnotenie nežiadúcich účinkov liekov, spotreby liečiv, ale i na vyhodnocovanie dlhodobých výsledkov terapeutickej efektivity. Klinická farmakológia v súčasnosti sa už nediskutuje o význame klinicko-farmakologického výskumu, ale skôr o tom, ako a v akom rozsahu je možné jeho výsledky využívať v praxi. klinická farmakológia vždy považovala a považuje za svoj základ experimentálnu farmakológiu Klinická farmakológia V priebehu vývoja dochádza k ich vzájomnému ovplyvňovaniu. Klinická farmakológia prevzala niektoré metódy experimentálnej farmakológie. Experimentálna farmakológia dostala naopak od klinickej farmakológie množstvo podnetov k štúdiu farmakogenetiky, biotransformácie, experimentálnych interakcií a hľadaniu nových modelových ochorení pre výskum liekov. Klinická farmakológia Klinickej farmakológii sa podarilo vybudovať ucelený systém metodík pre klinický výskum účinku liekov u človeka i pre uplatňovanie jeho výsledkov v praxi. Pre klinický výskum vypracovala klinická farmakológia radu metodík pre objektívne hodnotenie účinkov liekov v klinických podmienkach. Tým však nezasahovala do postavenia klinického lekára. F a r m a k o g e n e t i k a Zaoberá sa genetickými odchýlkami, ovplyvňujúcimi osud liečiv v organizme i reaktivitu na podané látky. Molekulárna(biochemická) farmakológia popisuje účinky liečiv na molekulárnej úrovni (využíva poznatky a metódy biochémie). T o x i k o l ó g i a do oblasti toxikológie patria toxické účinky nielen liečiv, ale aj iných látok (napr. Priemyslová toxikológia) a tým sa stáva odborom do značnej miery samostatným Čo je potrebné k pochopeniu účinkov a použitiu liečiv zo všeobecného hľadiska, je rozdelené do dvoch základných oddielov: farmakokinetika farmakodynamika Farmakokinetika sa zaoberá hlavne kvantitatívnymi závislosťami vstupu liečiv do organizmu, vplyvom prvého prietoku pečeňou, celkovou biologickou dostupnosťou, distribúciou a redistribúciou liečiv, biotransformáciou v pečeni a elimináciou obličkami t.j. osud liečiva v organizme: absorpcia, transport, distribúcia, metabolická premena, vylučovanie zaoberá sa osudom liečiv v organizme z hľadiska časového priebehu (čo organizmus robí s liečivom) Farmakodynamika študuje účinky liečiv a mechanizmy ich pôsobenia, ktoré sa uskutočňujú na rôznych úrovniach od organizmu ako celku až po molekulárnu úroveň. t.j. účinky liekov, ich mechanizmy, ovplyvnenie účinkov kombináciami s inými liečivami a vplyv ďalších faktorov (čo liečivo robí s organizmom) je najrozsiahlejšia a právom je považovaná za základ farmakológie F a r m a k o t e r a p i a najvyšším cieľom je prevencia alebo vyliečenie choroby kauzálna terapia - cieľ: odstránením príčiny **vyliečiť chorého, predĺžiť život, zlepšiť kvalitu** života symptomatická terapia - potláča príznaky, znižuje progresiu choroby, zlepšuje kvalitu života F a r m a k o t e r a p i a P r o f y l a x i a môže byť primárna zabraňuje vzniku choroby sekundárna znižuje riziko vzniku Komplikácií Predstavuje doporučenie a zdôvodnenie terapeutického použitia určitých látok v prevencii, diagnostike a terapii ochorenia; terapeutické rozhodnutie, ktoré vedie k použitiu liekov má byť realizované na základe hlbokých znalostí o účinkoch a obmedzeniach použitia lieku, na relevantných dôkazoch ich účinnosti a bezpečnosti nie je to len priradenie lieku k registrovanej (príslušnej) indikácii. ale jedná sa o uvážlivé zhodnotenie vedecky podložených faktov pri výbere a použití daného lieku na základe vedomostí a komunikácie s pacientom zároveň ide o prevzatie zodpovednosti za terapeutické rozhodnutie a sledo vanie účinkov lieku u daného pacienta. Farmakoterapia -- racionálne jadro 1\. Správny pacient 2\. Správny liek 3\. Správna dávka 4\. Správne miesto, správnou formou 5\. Správny čas 6\. Správna informácia 7\. Správna cena C o m p l i a n c e Ak pacient začne užívať liek, jeho účinok ovplyvňuje celý rad faktorov. Ak predpokladáme, že lekárova voľba bola pre danú situáciu a diagnózu najvhodnejšia, potom rozhodujúcim momentom úspechu bude miera compliance pacienta -- t.j. ochota spolupracovať pri dodržaní určitej farmakoterapeutickej scény: \- Pre anglický výraz compliance sa v slovenčine používa výraz kompliancia alebo niekedy tiež adherencia. C o m p l i a n c e Ochota pacienta spolupracovať pri dodržaní určitej farmakoterapeutickej schémy (čo do času a spôsobu aplikácie) závisí od : a/ faktorov lekára (spôsob a vhodnosť vysvetlenia používania lieku, autorita osobnosti lekára) b/ faktorov lieku (vhodnosť balenia, chuťové vlastnosti, spôsob aplikácie) c/ faktorov pacienta (mentálny vývoj, schopnosť a miera kooperácie) Evidence Based Medicine Pôvodne bola základnym faktorom pre tera peutické rozhodnutie skúsenosť s použitím lieku. Dnes má presadzovanie relevantných dôkazov pre rozhodnutie o spôsobe použitia lieku (decision making) tzv. Medicína založená na dôkazoch (dôkazová medicína) -- Evidence Based Medicine -- EBM. Spočiatku len teoretická požiadavka, v súčasnosti sa široko uplatňuje v klinickej praxi najmä pri hodnotení liekov. E B MPodľa D. L. Sacketa E B M je: Svedomité používanie terajších najlepších princípov v rozhodovaní o zdravotnej starostlivosti o individuálnych pacientov. P r a k t i z o v a n i e E B M z a h ŕ ň a: Presná identifikácia klinickej otázky.Hľadať v literatúre a vybrať relevantné články, údaje Zhodnotiť dôkazy prezentované v literature. Implementácia v klinickej praxi Racionálna preskripcia Racionálna preskripcia (pred r. 1989 sa používal termín Účelná farmakoterapia) = vždy založená na validných dôkazoch a využíva relevantné poznatky pri rozhodovaní o spôsobe použitia lieku - medicína založená na dôkazoch Svedomité používanie terajších najlepších princípov v rozhodovaní o zdravotnej starostlivosti o pacientov. **Iatrogénne ochorenie** Iatrogénne poškodenie vzniká v dôsledku pochybenia pri rôznych činnostiach lekára počas diagnostického procesu, terapie (vrátanepoužívania liekov). Citlivo sa vníma ako poliekové poškodenie. Častou príčinou zlyhania terapie sú interakcie pri používaní kombinácií liekov - býva veľmi často výsledkom neznalosti farmakokinetiky a farmakodynamiky pri jeho výbere (môže ísť o terapeutický omyl alebo administratívne pochybenie Nadmerné používanie liekov -- polypragmázia, zvlášť v starobe návšteva viacerých lekárov), samoliečiteľstvo Z analýz používania liekov a ich dôsledkov (outcome) vyplynulo, že existujú rizikové skupiny pacientov, u ktorých dochádza k častejšiemu iatrogénnemu poškodeniu a zlyhaniu farmakoterapie. Iatrogénne poškodenie Rizikové skupiny pacientov 1/ polymorbídni pacienti 2/ s poruchou eliminačných orgánov 3/ atopici 4/ deti, starci, gravidné ženy, kojace matky 5/ pacienti s genetickými poruchami metabolických funkcií 6/„ rizikovosť molekuly „ hodnotenie NÚL Poznámka: Najrizikovejšie liekové skupiny: analgetiká -- antiflogistiká (viaceré sú voľnopredajné), antireumatiká, antihypertenzíva, (často sa používajú v kombináciách, riziko interakcií), antidiabetiká, psychofarmaká, cytostatiká, imunosupresíva (podávajú sa v cytotoxických dávkach) C i e l e n á t e r a p i a (t a r g e t t h e r a p y) pojem, ktorý sa začal používať vo svete v súvislosti s pokrokmi v molekulárnej biológii a genetike a predstavuje terapiu, ktorá pôsobí úzko špecificky na kľúčovú časť patogenetického procesu, väčšinou na molekulárnej úrovni. S target therapy sa spája v medicíne nádej, že sa dosiahne vyššia efektívnosť liečby a minimálna toxicita. Výhliadky V súčasnosti sa začínajú objavovať nové mechanizmy účinkovania starých liekov alebo nové indikácie ich účinku Genetika sleduje molekulárno-biologickými metódami vrodené dispozície a indispozície na tolerovanie daného lieku Je potrebné sa ponoriť čoraz hlbšie do terénu molekulárnej medicíny, ktorá umožní urobiť liečbu šitú na mieru (personalizovaná medicína) Úlohy sestry pri farmakoterapii Podávanie liečby podľa ordinácie ošetrujúceho lekára Edukácia pacienta (nežiaduce účinky, interakcie s potravou, a pod.) Sestra obhájkyňa pacienta (poučenie pacienta o jeho právach Compliance / adherencia pacienta, hlásenie nežiadúcich/vedľajších účinkov Ošetrovateľský výskum Dva základné pojmy / kategórie L i e č i v o / l i e č i v á synonymum: liečivá látka, účinná látka, biologicky aktívna látka (t.j. látka s biologickou aktivitou) Grécky názov: farmakon → plurál: farmaka, (farmaká sú často synonymom pre liečivá) Latinský názov: remedium → plurál: remedia Anglické výrazy: -- drug substance, active substance; biological active substance Dva základné pojmy / kategórie (2) L i e k / l i e k y synonymum: liečivý prípravok, farmaceutický prípravok (hovorovo: farmaceutikum) Grécky názov: farmakum → plurál: farmaka (farmaka preparata) - odtiaľ → farmaceutické prípravky - farmaceutiká) Latinský názov: a\) remedium preparatum (plurál remedia preparata) nesprávne sa však v tejto súvislosti používa pojem liekový preparát alebo farmaceutický preparát b\) medicamentum (od: medicus) Anglické výrazy: -- drug(s), drug product(s), medicinal product(s) Klasifikácia liečiv podľa pôvodu prírodného pôvodu sú to napr. látky obsiahnuté v liečivých rastlinách či získané z liečivých rastlín, látky živočíšneho pôvodu (oleje, tuky, masti, a pod.) Tieto liečivá boli známe **a používané už od dávnoveku (bylinkové čaje, ocot, ópium, a pod.)** **liečivá chemického pôvodu** **(v súčasnosti väčšina v terapii používaných liečiv je chemického pôvodu → chemické liečivá)** **- sú to chemicky definované látky - anorganické alebo organické (väčina** **známych liečiv sú organické zlúčeniny), so známou chemickou štruktúrou** **biologického (biotechnologického) pôvodu** **hormóny (napr. inzulín), očkovacie látky - vakcíny, rekombinantné bielkoviny** **Liečivá / liečivé látky** Liečivo / liečivá liečivé látky sú látky jednotného pôvodu (chemicky definované látky), alebo nejednotného pôvodu (rastlinného, živočíšneho) -- t.j. ich zmesi, alebo sú to látky získané rekombinantnými technológiami, ktoré slúžia k príprave (výrobe) liekov. liečivá sú liečivé látky alebo ich zmesi podávané človeku alebo zvieraťu k profylaxii, diagnóze, liečeniu alebo ovplyvňovaniu fyziologických funkcií Liečivá / liečivé látky Trochu inak povedané: Liečivo je látka alebo súbor látok, ktoré má/majú schopnosť vstúpiť do reakcie (interakcie) s ľudským (živočíšnym) organizmom, a tým ho chrániť pred chorobami (= profylaxia), umožniť ich poznanie (diagnostikovanie), mierniť príznaky chorôb alebo ich liečiť. Podáva sa teda s cieľom diagnostiky, prevencie, hojenia, liečby a úľavy chorôb. Liek / Lieky Liečivé prípravky \- -farmaka preparata = medziprodukty (galenické prípravky) alebo hotové výrobky (liekové prípravky) získané individuálnym (v lekárni) alebo hromadným spracovaním surovín (liečivých a pomocných látok) do aplikačnej (liekovej formy). ⇒ Lieky sú liečivé látky a liečivé prípravky upravené k použitiu do definovanej formy a vydávajú sa chorému (pacientovi) Rozdelenie liekov podľa druhu výroby Individuálne vyrábané lieky \- Pripravované v malých množstvách (spravidla v lekárni → magistraliter prípravky / lieky. Staršie označenie bolo „Individuálne vyrábané liečivé prípravky" -- IVLP. Dnes sú označované ako „Individálne liečivé prípravky" -- ILP. Niektoré sú uvedené napr. v „Praescriptiones Magistrales". Hromadne (priemyslovo) vyrábané lieky \- Charakteristické pre tieto lieky je výroba v šaržách (šarža zodpovedá množstvu vyrobenom v jednom výrobnom cykle). Staršie označenie bolo „Hromadne vyrábané liečivé prípravky" -- HVLP. Dnes sú označované ako Hromadné liečivé prípravky -- HLP. Rozdelenie liekov podľa stupňa inovatívnosti O r i g i n á l n e l i e k y (originálne liečivé prípravky) \- Nové lieky, obsahujúce ako účinnú zložku (účinnú látku) nové, predtým neznáme, alebo v terapii nepouživané liečivá (s novou chemickou štruktúrou). Podliehajú patentovej ochrane (15-20 rokov). Spravidla sú drahšie (z dôvodu snáh farmaceutických výrobcov o návratnosť nákladov na ich výskum a vývoj) G e n e r i c k é l i e k y / g e n e r i k á \- Lieky obsahujúce ako účinné zložky liečivá, u ktorých skončila ich patentová ochrana. Spravidla sú lacnejšie ako originálne lieky. L i e k y s i r o t y (Orphan drugs) \- Osobitná skupina liekov pre vzácne sa vyskytujúce ochorenia, ktoré sú málo rentabilné z hľadiska výroby. O b s o l é t n e l i e č i v á / l i e k y \- Zastaralé lieky, vyradené z používania (napr. pre množstvo vedľajších či nežiadúcich účinkov, pre ich toxicitu alebo ich nahradzovanie novšími a účinnejšími liekm). Príklad: nahradenie fenacetínu paracetamolom) Rozdelenie liekov podľa dostupnosti Voľne dostupné / voľnopredajné lieky \- Hovorovo: „lieky na voľno". Obsahujú dobre známe a v praxi overené liečivá, používané ako doplnky liečby, doplnky výživy (napr. vitamíny), čaje a pod. \- Lieky viazané na predpis \- Väčšina liekov sa dnes vydáva na predpis lekára - Recept Lieky s preskripčným obmedzením \- Môže ich predpísať len lekár s určitou špecializáciou (atestáciou). Spravidla lieky obsahujúce vysokoúčinné liečivé látky. Nástrojom štátnej liekovej politiky je kategorizácia liekov. Lieky podliehajúce osobitným ustanoveniam \- Podliehajú im psychotropné (omamné) látky a ich prekurzory, návykové látky (opiáty) a pod. EÚ a jednotlivé štáty si vydávajú legislatívne predpisy a nariadenia týkajúce sa ich evidencie, uchovávania a použitia v zdravotníckych zariadeniach (nemocnice, lekárne). Voľnopredajné lieky OTC - prípravky \- V krajinách EÚ a v USA jestvoval už skôr pomerne široký sortiment voľnopredajných (voľne dostupných) liečivých prípravkov, ktoré sú v angličtine súhrnne označované termínom OTC -- Drugs = Over The Counter Drugs. U nás sa v tejto súvislosti hovorí o tzv. OTC -- prípravkoch. \- Tento pojem však nie je jednoznačne definovaný a naša legislatíva ho nepozná / nepoužíva. Existuje aj pomerne široká paleta prípravkov, ktoré je ťažko jednoznačne zaradiť a niekedy sa označujú ako „parafarmaceutiká" \- Napr. kozmetické prípravky (niekedy označované aj ako liečivá kozmetika), masážne krémy, čajové zmesi, prípravky z oblasti alternatívnej medicíny a pod. Rozdelenie podľa farmakologických skupín Príklady: analgetiká (liečivá s účinkom proti bolesti); hypnotiká (liečivá navodzujúce spánok), psychofarmaká (liečivá s účinkom na CNS), cytostatiká / antineoplastiká (liečivá používané v liečbe onkologických ochorení), antiinfekčné liečivá / antiinfektíva (liečivá používané v liečbe infekčných ochorení; liečivá s účinkom na kardiovaskulárny systém (liečivá KVS), atď. \- Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) zaviedla klasifikáciu liečiv a liekov podľa: Anatomic -- Therapeutic -- Chemical System (ATC Systém) = tzv. Anatomicko -- terapeuticko -- chemický systém triedenia liečiv a liekov Liekopis (Pharmacopoea) \- je to normatívny súpis liečiv a liečivých prípravkov. Obsahuje predpisy o kvalite, kontrole, skladovaní a vydávaní liečiv, udáva bežné terapeutické dávky i maximálne dávky a ďalšie ustanovenia. Liečivá uvedené v liekopise sa nazývajú oficinálne (oficiálne) liečivá, na rozdiel od liečiv v liekopise neuvedených -- tzv. neoficinálnych (neoficiálnych). Medzi neoficiálne liečivá patria hromadne vyrábané farmaceutické prípravky, vyrábané jednotlivými farmaceutickými firmami, ktoré svoje prípravky uvádzajú v zvláštnych zoznamoch. Okrem toho je v liekopise zaradený obväzový materiál a látky pomocné, ktoré uľahčujú a skvalitňujú výrobu liečiv bez toho, že by samy mali v použitom množstve vlastný terapeutický účinok. Slovenský liekopis V súčasnosti platí v SR Slovenský liekopis 1. vydanie -- SL 1. Vychádza z 4.a 5. vydania Európskeho liekopisu -- Pharmacopeia Europeica -- Ph.Eur. 5. Okrem toho sú v jednotlivých krajinách vydávané národné normy, kompendiá a zoznamy liekov ako Pharmaceutical Codex, Remedia Compendium, Rote Liste a i. Názvy liečiv a liekov Chemický názov Generický názov (medzinárodný nechránený názov → International Nonproprietary Name -- skratka INN) Liekopisný názov (generický a liekopisný názov sú často identické) Výrobný, firemný názov (registrovaný firemný názov -- označovaný  , obchodný názov/známka -- Trade Mark -- označované ™ Chemický názov / liekopisný názov Chemický názov liečiva identifikuje čistú látku po chemickej stránke ako chemické indivíduum. Liekopisný názov liečiva je hlavný názov uvedený pre dané liečivo v liekopise príslušného štátu. Obvykle býva identický s názvom generickým alebo mu je veľmi blízky. \- liekopisné názvy využívajú latinskú odbornú terminológiu (napr. kyselina boritá → acidum boricum; roztok glukózy → Solutio glucosi) Generické názvy Generický názov liečiva Je medzinárodne používané označenie látky. Nie je zákonom chránené, to znamená, že je ho možné použiť kdekoľvek bez obmedzenia ľubovoľným počtom farmaceutických výrobcov. Viaceré generické názvy boli prijaté SZO a doporučené k všeobecnému používaniu -- označované ako medzinárodné nechránené názvy - International Nonproprietary Names -- INN, (zvlášť názvy prakticky dôležitých látok, napr. hexobarbital). Tieto názvy umožňujú jednotnú terminologickú identifikáciu látky kdekoľvek na svete (napr. penicilin, ampicilin). Podľa neho sa môže najlepšie zistiť farmakodynamická skupina i terapeutické použitie lieku. Generický názov sa dáva ešte skôr, ako je liečivo/liek prijatý do zoznamu oficinálnych (oficiálnych) liekov (liekopisu). Firemný / obchodný / výrobný názov Tento názov dal lieku farmaceutický výrobca - pod ním sa propaguje aj predáva. Firemné názvy liečivých prípravkov, aj v prípade, že prípravok obsahuje jedinú účinnú látku, sú veľmi rôznorodé -- z patentových dôvodov sa každý z výrobcov snaží dať svojmu výrobku novú slovnú značku. Tým vzniká neprehľadné množstvo nových mien, označujúcich často to isté (napr. lieky obsahujúce ako účinnú látku (liečivo) dexametazón môžu mať názvy Dexazon -- Dexamethazon - Dexamed). Terminologicky dôležitý je teda predovšetkým názov generický a názov liekopisný (často sú identické) a účelné je mať základný prehľad o chemickej štruktúre a teda o názve chemickom, ktorý sa často na prípravkoch vyrobených z chemických liečiv (značiek) uvádza namiesto názvu generického. Pochopiteľne -- je nutné poznať aj názvy u nás bežných (registrovaných a v terapii používaných) prípravkov. Firemný / obchodný / výrobný názov 2 Lekári dnes strácajú orientáciu v obrovskom množstve liečiv a prípravkov, ktoré každoročne pribúdajú na trhu. Rozhodnutie, ktoré z liečiv skutočne poskytujú podstatnú výhodu oproti iným liečivám, je stále obtiažnejšie. Ak sa nemá táto situácia v budúcnosti prudko zhoršovať, bude nutné lepšou organizáciou dokonalejšie využívať skúsenosti, získané pri terapii, pre hodnotenie účinkov liečiv. Príklad: Kyselina acetylsalicylová Chemický názov: Kyselina 2-acetoxybenzoová Generický názov: Kyselina acetylsalicylová (skr. KAS) Liekopisný názov: Acidum acetylsalicylicum Firemný názov: Acylpyrin, Aspyrin, Anopyrin, Aspro, Aspro C (s vitamínom C) Príklad: Paracetamol Chemický názov: 4-acetamido-1-hydroxybenzén Generický názov: Paracetamol (acetaminofen) Liekopisný názov: Paracetamolum Firemný názov: Paracetamol K, Panadol, Paralen Na čo treba pamätať: K všeobecnej charakteristike určitej liečivej látky -- liečiva nikdy nepoužívame firemný názov lieku. Ak hovoríme o konkrétnom (firemnom) názve lieku, hovoríme o špe-ciálnych vlastnostiach určitého liečivého prípravku / lieku vyrábaného určitou firmou. Akonáhle máme na mysli terapeutický účinok určitej látky, nie účinok prípravku od určitého výrobcu, v tom prípade je treba použiť generický, eventuálne liekopisný názov liečiva. Vyšpecifikované oblasti Vyšpecifikovaním oblasti záujmov sa klinická farmakológia postupne rozčlenila na subdisciplíny, ako sú: farmakogenetika klinická farmakokinetika (u chorých) postupne sa tu formovalo terapeutické monitorovanie liekov (TDM -- Therapeutic Drug Monitoring) farmakoepidemiológia farmakovigilancia farmakoekonomika sociofarmakológia Farmakoepidemiológia Študuje používanie liekov na veľkých skupinách obyvateľstva a vyhodnocuje dôsledky farmakoterapie epidemiologickými metódami (populačný prístup). Zvyšuje sumu znalostí o liekoch získaných v predregistračnom hodnotení liekov. Farmakovigilancia Novšie výraz farmakobdelosť. Zabezpečuje dohľad nad bezpečným používaním liekov Sociofarmakológia Zaoberá sa sociálnymi aspektami používania a zneužívania liekov. Farmakoekonomika Dôležitým predmetom záujmu sa stalo tiež komplexné hodnotenie farmakoekonomických prínosov. Klinická farmakológia sa snaží prispieť k harmonizácii racionálneho predpisovania liečiv, analýze a regulácii spotreby, tlmeniu nadmerného používania liečiv a hodnoteniu nákladovej efektivity. ATC Systém Klasifikácia liečiv a liekov podľa WHO Systém triedenia liekov podľa farmakoterapeutických skupín sa pre potreby porovnávania v rámci kategorizácie ukázal ako nedostatočný. V rámci zjednocujúcich tendencií odporúča SZO využívanie klasifikačného systému pôvodne vyvinutého v Európe a označovaný ako „Anatomicko terapeuticko chemický klasifikačný systém" - ATC Anatomic -- Therapeutic -- Chemical System (I) Liečivá/lieky sa delia na 14 hlavných skupín, ktoré označujú primárnu úroveň triedenia a označujú sa veľkými písmenami: A -- Tráviaci trakt a metabolizmus B -- Krv a krvotvorné orgány C -- Kardiovaskulárny systém D -- Dermatologiká G -- Genitourinárny systém a pohlavné hormóny H -- Systémové hormonálne prípravky okrem pohlavných hormónov Anatomic -- Therapeutic -- Chemical System (II) J -- Celkové antimikrobiálne prípravky, systémové L -- Antineoplastiká a imunosupresíva M -- Pohybový aparát N -- Centrálny nervový systém P -- Antiparazitiká R -- Respiračný systém S -- Zmyslové orgány V -- Varia (Rôzne) Anatomic -- Therapeutic -- Chemical System (III) Každá z vyššie uvedených skupín sa ďalej člení na terapeutické a chemicko-terapeutické podskupiny, až po konkrétne, jednoznačne identifikovateľné liečivo. Napríklad skupina „N" sa člení na: N 01 -- Anestetiká N 02 -- Analgetiká N 03 -- Antiepileptiká N 04 -- Antiparkinsoniká N 05 -- Psycholeptiká N 06 -- Psychoanaleptiká N 07 -- Iné látky ovplyvňujúce CNS Anatomic -- Therapeutic -- Chemical System (IV) Na tretej úrovni sú rozlíšené terapeutické podskupiny. Napr. kód N 05 Psycholeptiká sa člení na: N 05 A -- Neuroleptiká N 05 B -- Trankvilizéry N 05 C -- Hypnotiká a sedatíva Anatomic -- Therapeutic -- Chemical System (V) Štvrtá úroveň je označovaná ako chemicko -- terapeutická. Napr. skupina N 05 B Trankvilizéry sa člení na: N 05 B A -- deriváty benzodiazepínu N 05 B B -- deriváty difenylmetánu N 05 B C -- deriváty glykolu N 05 B D -- deriváty dibenzodicyklooktadiénu Piata úroveň už obsahuje vlastné chemické látky (napr. diazepam = N 05 B A 01) Anatomic -- Therapeutic -- Chemical System (VI) Vyjadrením klasifikačného systému ATC je sedem miestny alfanumerický kód s piatimi hladinami významnosti. N 05 B A -- deriváty benzodiazepínu N 05 B B -- deriváty difenylmetánu N 05 B C -- deriváty glykolu N 05 B D -- deriváty dibenzodicyklooktadiénu Piata úroveň už obsahuje vlastné chemické látky (napr. diazepam = N 05 B A 01) Anatomic -- Therapeutic -- Chemical System (VII) V prvej hladine/pozícii ATC systému označovanej písmenami A-V sa identifikuje anatomický systém Druhá hladina (2. a 3. pozícia kódu) označovaná číselne v rozmedzí 01 -- 99) určuje základnú terapeutickú skupinu Tretia hladina (označovaná v systéme ATC písmenami A-Z) určuje farmakologickú skupinu s ohľadom na chemickú štruktúru liečiva Štvrtá hladina (piata pozícia ATC systému označovaná podobne ako v predošlom písmenami A-Z) označuje farmakologickú skupinu s ohľadom na chemickú štruktúru liečiva Piata hladina (šiesta a siedma pozícia kódu označovaná numericky od 01-99) jednoznačne identifikuje účinnú látku (liečivo) Príklad zo skupiny C - Kardiovaskulárny systém C -- Kardiovaskulárny systém C 01 -- Kardiológia C 01 A -- Kardioaktívne glykozidy C 01 AA -- digitálisové glykozidy C 01 AA 01 -- acetyldigitoxín C -- Kardiovaskulárny systém C 01 -- Kardiológia C 01 B -- Antiarytmiká C 01 AA -- Antiarytmiká 1. triedy C 01 AA 01 -- chinidín Význam klasifikačného systému ATC Triedenie na základe kombinácie farmako logického a chemického systému, pri zohľadnení terapeutického použitia daného liečiva, otvára možnosti kompatibilného a medzinárodne porovnateľného systému s garanciou správnostia možnosti expandovania. (systém možnorevidovať a dopĺňať). Predstavuje značnú výhodu hlavne priporovnávaní poznatkov z rôznych krajín alebo zdrojov. Uľahčuje vzájomnú komunikáciu. Využitie systému ATC ATC klasifikácia je v súčasnosti zabudovaná do databáz poisťovní a lekárenskych informačných systémov. Podľa neho sú zoradené lieky v číselnikoch Všeobecnej zdravotnej poisťovne, je súčasťou databázy AISLP a pod. Systém sa postupne rozširuje po celom svete. Od r. 1997 pracujú v komisii pre systém ATC/DDD zástupcovia všetkých 5 svetadielov. Ak vykonávame longitudinálnu analýzu spotreby liekov, je nutné sledovať, kedy došlo ku zmene kódov ATC (napr. od. 1. I. 1997). Defined Daily Doses (DDD) Systém DDD bol odporučený zvláštnou pracovnou skupinou SZO -- Drug Utilization Research Group (DURG) Umožňuje porovnávať spotrebu jednotlivých liekov nezávisle od liekovej formy a veľkosti balenia; porovnávať údaje v rôznych časových radách a v rôznych regionálnych oblastiach; stanovovať celkovú spotrebu liekov v rámci určitej farmakoterapeutickej skupiny; zistiť podiel určitého lieku na spotrebe celej farmakoterapeutickej skupiny. Vyjadrenie kvantitatívnej spotreby liečiv a liekov Možno používať viaceré ukazovatele: váhové množstvá, hodnotové (finančné) ukazovatele, ceny liečivých prípravkov alebo počty balení/receptov. Vyjadrenie spotreby pomocou týchto ukazovateľov však neposkytuje dostatočné možnosti na porovnávanie v rôznych časových radoch (úsekoch) alebo medzi rôznymi krajinami (územnými celkami) Tieto nedostatky odstraňuje system definovaných denných dávok (DDD) Definovaná denná dávka (DDD) (1) Predstavuje technickú porovnávaciu jednotku vyjadrenú váhovým množstvom liečiva. Toto množstvo je približne ekvipotentné zvolenému množstvu základného liečiva danej farmakotera peutickej skupiny. Rovná sa približne priemernej terapeutickej dennej dávke liečiva pre dospelého človeka. Vo väčšine prípadov však priemerná denná dávka zodpovedá tzv. odporučenej dennej udržiavacej dávke. Definovaná denná dávka (DDD) (2) Definovaná denná dávka je administratívna jednotka, ktorá je určená komisiou WHO (SZO) pre liekovú štatistiku na základe literárnych informácií o liečive. DDD je dohodnutá jednotka, ale spravidla predstavuje udržiavaciu dennú dávku pre hlavnú diagnózu. Nedá sa použiť ako vodítko pre voľbu udržiavacej dávky. WHO (SZO) vydáva základný zoznam hodnoty DDD, kde sú jednotlivé liečivá zoradené podľa ATC. Na základe zoznamu WHO si jednotlivé štáty vytvárajú vlastné národné zoznamy DDD. Aplikačné formy liekov (1) Lieky aplikujeme v rozličných formách. Sú upravené tak, aby ich aplikačná forma vyhovovala spôsobu podania (napr. tablety na podávanie ústami, masti na kožu, čapíky do konečníka, infúzie do žily a pod.). Aplikačná forma lieku je spôsob koexistencie liečiv s pomocnými látkami (konštituentmi), z ktorých sa liečivý prípravok skladá. Aplikačná forma = lieková forma (synonymum) Liekovú formu charakterizuje tvar, látkové zloženie a fyzikálna štruktúra. Sú prispô- sobené podaniu lieku a jeho očakávanému účinku. Najčastejšie sa stretávame s: tuhými, polotuhými a tekutými formami liekov (ktoré sú rôzne balené). Menej často sa stretávame s aplikačnými formami, u ktorých hlavnou zložkou je plynová fáza Lieková forma Liečivá látka spolu s pomocnými látkami získava galenickým spracovaním liekovú formu. Lieková forma predstavuje koexistenciu liečivej a pomocných látok (nemusí byť len jedna). Liekové formy je dôležité deliť podľa skupenstva na tekuté, tuhé, polotuhé a plynné. Podľa tvaru rozlišujeme tvarovo určité a tvarovo neurčité. Podľa spôsobu dávkovania na delené a nedelené. Liekové formy môžeme deliť aj podľa spôsobu aplikácie na vnútorné použitie a na vonkajšie použitie. Tuhé liekové formy tablety obduktety retardety Kapsuly/tobolky prášky granuláty čajoviny Polotuhé liekové formy Masti krémy pasty čapíky náplasti Tekuté liekové formy Enterálne perorálna aplikácia roztoky syrupy kvapky rektálna aplikácia Klyzmy parenterálne injekcie infúzie transfúzie lokálne roztoky emulzie Suspenzie peny Plynné liekové formy Aerodisperzie (napr. spreje pri astmatickom záchvate) Tuhé liekové formy (1) Tableta/Tablety - tabuletta/tabulettae (skr. tbl.) sa vyrábajú zlisovaním prášku liečiva s neúčinnými pomocnými látkami (sypné, spevňujúce látky umožňujúce výrobu tabliet -- tabletovací proces) do tuhého malého disku. Majú rozličnú veľkosť, tvar a farbu. Niektoré majú vyznačenú čiaru (rysku), ktorá umožňuje ich pohotové prelomenie na dve polovice. Balia sa do fľaštičiek -- tzv. liekoviek alebo do tzv. blistrov (jednotlivé tablety sú zatavené medzi dve hliníkové alebo medzi plastovú a hliníkovú fóliu). Niekedy je na tablete vylisovaný názov lieku alebo množstvo účinnej látky. Tuhé liekové formy (2) Poťahované, obalené tablety -- dražé - Tableta/Tablety \- obductettae (skr. obd.) -- skladajú sa z tablety (tabletového jadra, výlisku a z jedno- alebo viacvrstvového obalu. Sú to mechanicky pevné, tvarovo určité prípravky, ktoré sa pri styku s vodou a tráviacimi šťavami v GIT musia v stanovenom čase rozpadnúť alebo rozpustiť a uvoľňovať liečivo. Liečivo sa môže uvoľňovať aj permeáciou obalom bez toho, že by sa celá obdukteta rozpadla alebo rozpustila. Používajú sa z terapeutických dôvodov -- prenesenie miesta absorpcie liečiva zo žalúdka do tenkého čreva. Tuhé liekové formy (3) Tablety s predĺženým (prolongovaným, retardovaným) účinkom -- retard (tzv. retardety - skr. ret.) udržujú terapeutickú hladinu liečiva v organizme dlhší čas než bežné prípravky. Šumivé tablety-- effervescens (skr. eff.) po rozpustení vo vode uvoľňujú CO2 , čím vzniká šumivý nápoj dobrej chuti. Ich výhodou je rýchlejšia resorpcia lieku. Šumivé tablety sa musia starostlivo chrániť pred atmosférickou vlhkosťou. Balia sa do kovových (hliníkových) alebo plastových rúrok s uzáverom, ktorý býva naplnený vysušovadlom. Tuhé liekové formy (4) Kapsula/Kapsuly -- Capsulae (skr. cps.) -- duté telieska, spravidla vyrábané zo želatíny, ktoré slúžia ako obal na plnenie tuhých liečiv (tvrdé želatínové kapsuly) alebo roztokov liečiv v lipofilných rozpúšťadlách (mäkké želatínové kapsuly). Pilulky -- Pilulae (skr. Pil.) -- tuhé dávkované prípravky tvaru guľôčok na vnútorné používanie. Ich príprava (spravidla rezaním tvárnej pilulkovej hmoty) ustrnula na stupni dosiahnutom na zač. 20. storočia. Dnes sa už pilulky považujú za obsolétne liekové formy. Postupne boli nahradzované tabletami alebo želatínovými kapsulami. Tuhé liekové formy (5) Prášok/Prášky -- Pulvis/Pulveres (skr. Pulv., plv.) -- sypké liečivé prípravky z tuhých, na určitý stupeň liečiv alebo liečiv a pomocných látok (môžu obsahovať aj malé množstvá kvapalných alebo polotuhých látok). Rozoznávajú sa: prášok jednoduchý (pulvis simplex), zložený (pulvis compositus), prášky delené (pulveres divisi, dosipulveres), prášky nedelené (pulveres nondivisi). Príklad: analgetikum paracetamol vo forme prášku (balenom v sáčku) -- prípravok Panadol Junior plv., Grippostad plv. Polotuhé liekové formy (1) Masť/masti -- Unguentum/unguenta (skr. ung.) majú základ tuk (napr. lanolín, vazelína), do ktorého sa primiešava liečivá látka. Aplikujú sa na kožu a sliznice, do oka (očné masti -- unguenta ophtalmica, oculenta). Rektálne masti sa aplikujú nástavcom, ktorý sa nasadí na otvor tuby s masťou. Krém/krémy -- Cremor/cremores (skr. crm.) sú masti s vyšším obsahom vody, natierajú sa na kožu. Pasty -- pastae sa vyznačujú tým, že do masťového základu sú pridané tuhé častice (prachy), čiže sú hustejšie a tuhšie ako masti. Na koži slabšie lipnú, menej prenikajú cez kožu, sú pórovité, čo umožňuje lepšiu perspiráciu. Pasty sa často používajú na ochranu kože pred mokvaním (maceráciou). Polotuhé liekové formy (2) Čapík/čapíky -- suppositorium/suppositoria (skr. supp.) sa vyrábajú z kakaového masla alebo glycerínovej želatíny. Majú valcovitý alebo kužeľovitý tvar, aby sa ľahšie zavádzali do konečníka. Základ sa pri teplote rozpúšťa a uvoľňujú sa účinné látky. Ich účinok je miestny (napr. pri hemoroidoch) alebo celkový (napr. proti horúčke alebo migréne). Pošvové guľočky -- globulae vaginales (skr. glob. vag.) , pošvové čapíky -- suppositoria vaginalia (skr. supp. vag.) sú prípravky guľovitého alebo vajcovitého tvaru, ktoré sa zavádzajú do pošvy. Zhotovujú sa ako čapíky. Polotuhé liekové formy (3) Mazivá -- linimentum/linimenta (skr. lin.) -- kvapalné až gélové, pri teplote tela sa topiace prípravky s derivačným účinkom, určené na natieranie na kožu a vtieranie do nej. Obsahujú tuky, mastné oleje, éterické oleje a mydlá. Majú viskóznu, gélovú konzistenciu. Známym a obľúbeným anti reumatickým mazivom je opodeldok (Linimentum saponato-camphoratum). Linimentum calcis sa používal na spáleniny. Gél/gély, želé -- gelata (skr. gel.) -- sú to číre, priehľadné polotuhé látky, ktoré sa po aplikácii na pokožku skvapalnia. Polotuhé liekové formy (4) Mydlo/mydlá -- sapo/sapones (skr. sap.) s prídavkom liečivých látok (síra, decht a pod.) sa používajú v kožnom lekárstve (dermatológii). Sodné mydlá sú tuhé, draselné mazľavé. Pod názvom Lyzol bol ako dezinficiens používaný mydlový roztok krezolu. Náplasť/náplasti -- emplastrum/emplastra (skr. empl.) sú lepivé prípravky nanesené na plátno. Prilepujú sa na kožu. V súčasnosti má význam už len olovnatá náplasť (Emplastrum plumbi simplex), ktorá sa používa na prípravu diachylovej (olovnatej) masti. Tekuté liekové formy (1) Roztok/roztoky -- Solutio/solutiones (skr. Sol.) -- dvoj a viaczložkové disperzné systémy spravidla kvapalného skupenstva, v ktorom sú zložky vzájomne dispergované vo forme molekúl alebo ich iónov. Prevažujúca zložka = rozpúšťadlo. Zastúpenie zložiek v roztoku sa vyjadruje ako koncentrácia. R o z t o k y (1) Fyziologický roztok -- Solutio natrii chlorati isotonica; roztok Burowov -- Solutio Burowi; roztok Lugolov (dezinficiens) -- Solutio Lugoli; roztok Jarischov -- Solutio Jarisch; roztok Chlumského -- Solutio Chlumski (dezinficiens) Roztok Darowov -- Infusio Darowi (infúzny roztok); roztok Ringerov -- Infusio Ringeri; roztok Hartmannov -- Infusio Hartmanni; roztok Eisenbergov -- Solutio urolitholytica (v urológii); R o z t o k y (2) Roztoky na nástroje -- Solutio ad instrumentis -- prípravky na uchovávanie sterilizovaných lekárskych nástrojov. Obsahujú formaldehyd, glutaraldehyd, bromid benzododecinia, bromid karbetopendecinia, fenol, antikoróznou prísadou býva tetraboritan sodný. Roztoky aminokyselín -- infúzne prípravky na parenterálnu výživu. Všetky aminokyseliny musia byť v L-forme. Vyrábajú sa s prísadou sacharidov alebo bez nich. Príklad: Nutramin Tekuté liekové formy (2) Infúzia/infúzie -- Infusio/Infusiones (skr. Inf.) -- Infúzne prípravky -- infundibiliá -- na parenterálne podanie väčších objemov kvapalín. Musia byť sterilné, bezpyrogénové. Medzi infúzne prípravky sa radia aj transfúzne prípravky (krvná konzerva, krvná plazma) a krvné deriváty (albumín, roztok plazmatických bielkovín a pod.). Tekuté liekové formy (3) Injekcia/injekcie -- Injectio / Injectiones (skr. Inj.) -- Injekčné prípravky -- injectabiliá -- kvapalné prípravky určené na parenterálne podávanie väčších objemov kvapalín. Suché injekcie -- sterilné tuhé látky, z ktorých sa injekcie pripravia rozpustením vo vode na injekcie (Aqua pro injectione) v čas potreby. Musia byť číre, sterilné, pri väčšom objeme bezpyrogénne. Osobitné postavenie majú očkovacie látky a rádiofarmaká. Tekuté liekové formy (4) Instilácia/instilácie -- Instilatio / Instilationes (skr. Inst.) -- kvapalné liečivé prípravky: roztoky, emulzie alebo suspenzie určené na vkvapkávanie do telových dutín, najmä vyložených sliznicou (napr. nosové kvapky - rhinoguttae, ušné kvapky - otoguttae). Nie sú určené na aplikáciu do dutín vytvorených operačnou technikou. Tekuté liekové formy (5) Kolýrium/kolýria -- Collyrium / Collyria (skr. Col.) -- kvapalné liečivé prípravky, určené na vkvapávanie, instiláciu do oka -- očné kvapky -- oculloguttae, oculostillae) alebo na očný kúpeľ a vypláchnutie očí (očné vody -- aquae ophtalmicae). Používa sa napr. bórová voda, očné kvapky so síranom zinočnatým Kolýrium Leadchen -- očný prípravok obsahujúci chlorid pilokarpinia a bromid neostigmínia. Používa sa pri glaukóme. Tekuté liekové formy (6) Kloktadlá, ústne vody -- Gargarizmá, collutoria -- prípravky na kloktanie, výplach ústnej dutiny, obsahujúce dezinficienciá, napr. roztok formaldehydu. Kloktadlá sa uplatňujú ako doplnková liečba pri tonzilitídach, faryngitídach a laryngitídach. Príklad: Florsalmin kvapky, Ga-Fo Tinktúry -- Tincturae -- spravidla liehové výluhy z drog. Názov je odvodený od slova tincturus -- farebný, farbiaci roztok. Používa sa napr. jódová tinktúra Tekuté liekové formy (7) Liečivé čaje (čajoviny) - Species -- napr. Species pectorales planta = prsná čajovina Odvar(y) -- Decoctum / Decocta Zápar(y) -- Infusum / Infusa Pre prípravky na báze liečivých rastlín sa používa tiež pojem fytofarmaká (fytos -- rastlina). Obaly liekov Vnútorné Vonkajšie Vnútorný obal môže niekedy podmieňovať existenciu liekovej formy -- napr. ampula u injekcií; uľahčuje aplikáciu, dávkovanie (napr. u kvapiek). Identifikuje liečivý prípravok a chráni obsah. Poslaním obalu je aj chrániť pred vonkajšími vplyvmi (svetlo, vlhkosť, vzduch, mikroorganizmy) Vonkajší obal (napr. papierová skladačka) uľahčuje transport liekov, chráni pred mechanickým namáhaním, spája prípravky do skupín. Výrobné šarže Hromadnú -- priemyslovú výrobu liekov charakterizuje výroba v šaržách Výrobnou šaržou sa rozumie množstvo výrobku pripravené naraz počas jedného výrobného cyklu (výrobného postupu) alebo počas výroby zhomogenizované, pričom podstatným znakom výrobnej šarže je jej homogenita. Súčasťou čísla šarže býva mesiac a rok výroby a čísla charakterizujúce vlastnú výrobu dôležité pre výrobcu. Číselné označenie šarže charakterizuje prípravok vo fázach pohybu od výrobcu cez distribútora a výdajcu (lekáreň, nemocnica) ku spotrebiteľovi -- pacientovi. Čas použiteľnosti, exspirácia Čas použiteľnosti -- je definovaný ako časový úsek, počas ktorého je liečivo/liek stále (stabilné) a má požadovanú kvalitu a účinnosť. Počas tejto „záručnej lehoty" výrobca zodpovedá za stanovenú kvalitu. Pre málo stále liečivé prípravky sa stanoví čas exspirácie (angl. expiry, expiry date), (skratka Exp.), čo je čas, počas ktorého má liečivý prípravok ešte požadovanú účinnosť. Použiteľnosť môže byť najviac 5 rokov a výrobca ju navrhuje na základe dlhodobých a zrýchlených testov stability a schváli ho regulačná autorita (v SR je to ŠÚKL). Uchovávanie, skladovanie liekov V EÚ a SR -- sú podmienky skladovania (uchovávania) liečiv a liekov, pri ktorých sa vykonajú skúšky stálosti výrobcom, definované: 25 oC ± 2 oC a relatívna vlhkosť 60 % ± 5 % Pre tropické oblasti / krajiny -- sú podmienky skladovania (uchovávania) liečiv a liekov, pri ktorých sa vykonajú skúšky stálosti výrobcom, definované: 30 oC ± 2 oC a relatívna vlhkosť 70 % ± 5 % Uchovávanie v chlade je definované: 5 oC ± 3 oC t.j. (2 -- 8) oC (teplota v chladničke) Uchovávanie v mraze je definované: - 15 oC ± 5 oC t.j. - (10 -- 20) oC (mraznička) Liečivá/lieky citlivé na svetlo: pokyn: Chrániť pred svetlom! Spôsoby podávania liekov, prívodné cesty Ú v o d Aplikáciou liekov rozumieme spôsob podania - užitia, upotrebenia lieku. Spôsob, akým sa má liek podať, formu a množstvo lieku a čas podania určí lekár a zapíše do zdravotníckej dokumentácie. Podanie lieku/liekov = aplikácia lieku/liekov Aplikačné cesty Aplikačná cesta je cesta, ktorou sa dostáva liek do organizmu. Aplikačná cesta je závislá od liekovej formy lieku, od fyzikálno chemických vlastností liečiva a od zdravotného a psychického stavu pacienta. Aplikačné cesty delíme na miestne (topické, lokálne) a celkové (systémové). Celková aplikácia lieku sa skladá z možnosti enterálneho alebo parenterálneho podania. APLIKAČNÉ CESTY lokálne Aplikačná cesta enterálne systémovo Parenterálne Aplikácia liečiv/liekov Účinok liečiva je podmienený druhom liečiva a faktormi,ktoré ho ovplyvňujú. Liečivá/lieky sa môžu aplikovať: 1\. enterálne 2\. parenterálne 3\. lokálne Celkové versus lokálne podanie Celkové podanie -- do organizmu vpravujeme lieky, od ktorých očakávame výrazný účinok v celom organizme: enterálna aplikácia Parenterálna aplikácia Lokálne podanie - chceme dosiahnuť účinok na povrchu kože, slizníc alebo rán v mieste podania, poprípade vo vrstvách tkanív v bezprostrednej blízkosti. Liek pôsobí len miestne, t.j. lokálne. Enterálna aplikácia liečivo vstupuje do organizmu sliznicou tráviaceho traktu. perorálna aplikácia sublingválna aplikácia bukálna aplikácia Enterálna aplikácia Perorálna aplikácia = podanie ústami (per os -- skr. p.o.) liečivo prechádza cez GIT, z ktorého sa absorbuje Orálna aplikácia -- prípravok sa aplikuje do úst (spravidla pod jazyk -- sublingválne) Perorálna aplikácia je najčastejší, najlacnejší, pre pacientov najpohodlnejší spôsob podania liekov, najbezpečnejší (keďže kožná bariéra zostáva neporušená), zvyčajne nespôsobuje stres liečivá sa absorbujú v tráviacom trakte: \- žalúdočnou sliznicou. Dôležitú úlohu hrá: 1\. rozklad niektorých látok v kyslom prostredí žalúdočného obsahu 2\. lokálne dráždenie žalúdočnej sliznice priamym stykom s dráždivou látkou v tenkom čreve Perorálna aplikácia Často je absorpcia látky zo žalúdku a čreva značne závislá na aktuálnom stave naplnenia tráviaceho traktu. Látky absorbované zo žalúdka a tenkého čreva prichádzajú vénou portae do pečene, kde môže byť citeľný podiel látky už pri prvom prietoku pečeňou metabolizovaný, takže sa účinok látky zníži. Pri perorálnom podávaní môže teda značný podiel podaného množstva látky zostať nevyužitý pre vyvolanie terapeutického účinku. Ako „efekt prvého priechodu" označujeme stratu množstva účinnej látky, danú rozkladom v tráviacom ústrojenstve, nedokonalou absorpciou, rozkladom pri prvom prietoku pečeňou. Nevýhody perorálnej aplikácie nepríjemná chuť a zápach niektorých liekov dráždenie žalúdočnej sliznice nepravidelná absorpcia z GIT pomalá absorpcia v niektorých prípadoch sfarbenie či poškodenie zubov nevhodná pre pacientov s nauzeou a vracaním ak pacient nemôže prehĺtať alebo je v bezvedomí u pacientov, ktorí nie sú neurologicky orientovaní môže nastať aspirácia lieku nemožno ju použiť pred niektorými diagnostickými testami či chirurgickými výkonmi Sublingválna aplikácia lingvety sa vstrebávajú už sliznicou ústnej dutiny liek sa vkladá pod jazyk až do rozpustenia a vstrebania. Za relatívne krátky čas sa absorbuje do podjazykových ciev a transportuje do cieľového orgánu -- srdca (nitroglycerín) účinok sa umocňuje tým, že liek vnikne do krvi priamo (obíde pečeň) liek sa nesmie prehltnúť ! liek možno podať aj s cieľom miestneho účinku Nevýhody sublingvánej aplikácie určitou nevýhodou tejto aplikácie je to, že liek musí zostať pod jazykom až pokým sa celkom nerozpustí a nevstrebe. Bukálna aplikácia liek, najčastejšie tableta sa, sa podrží v ústach na lícnej sliznici, kým sa nerozpustí môže pôsobiť miestne na ústnej sliznici, alebo aj systémovo, ak sa prehltne v ústach výhody i nevýhody tejto aplikácie sú rovnaké ako pri sublingválnej aplikácii Rektálna aplikácia možno je použiť, ak má liek odpornú chuť a zápach liek sa uvoľňuje pomaly a rovnomerne mnohé liečivá sa absorbujú dobre a rýchlo. Absorbovaná látka odchádza prevažne dolnými hemoroidálnymi žilami priamo do vena cava caudalis a obchádza tak pečeň liek podávame v čípku alebo ako klyzmu v roztoku absorpcia z rekta býva pomerne dobrá, pokiaľ nie je aplikovaný objem príliš veľký (do 30 ml, max. 50 ml). Väčší objem by vyvolal defekačný reflex Nevýhoda: množstvo vstrebané z podanej látky nemožno predvídať Parenterálna aplikácia Infúzna -- väčší objem Injekčná -- menší objem; môže byť: \- subkutánna \- intramuskulárna \- intravenózna \- intradermálna Parenterálna aplikácia (2) -- liečivo obchádza GIT Podanie do žily -- intravenózne podanie (intra venosum -- skr. i.v.) podanie injekciou pod kožu -- subkutánne (sub cutis -- skr. s.c.) Podanie injekciou do svalu -- intramuskulárne (intra musculum -- skr. i.m.), Menej časté spôsoby injekčnej aplikácie -- tieto úkony robia len lekári: \- intraarteriálna \- intrakardiálna \- intraoseálna \- intraperitoneálna \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ Do telových dutín: \- intraartikulárna \- subdurálna \- epidurálna \- intrabulbárna \- intratracheálna \_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_\_ Lokálna aplikácia pri lokálnej aplikácii chceme dosiahnuť účinok na povrchu kože, slizníc alebo rán v mieste podania, poprípade vo vrstvách tkanív v bez prostrednej blízkosti liek pôsobí len miestne neporušenou kožou prenikajú látky vo významnom množstve len veľmi vzácne (organofosfáty) u liekov používaných v dermatológii je možné absorpciu liečiv ovplyvniť použitím vhodných vehikul, alebo zosilniť vtieraním či iontoforérou Aplikácia liekov (2) Lokálna (miestna) -- topická aplikácia vonkajšie podanie -- na kožu, Aplikácia do telesných dutín: Aplikácia do nosa -- intranasálne, do uší), vaginálna aplikácia (do pošvy -- intra vaginam). Inhalačné podanie - celkové podanie Lokálna aplikácia Používajú sa: roztoky emulzie suspenzie zásypy masti pasty Aplikujú sa na: kožu sliznice do telových dutín Lokálna aplikácia Dermatologiká -- lieky nanášané na kožu. Dermálna aplikácia poskytuje len lokálny účinok, má málo vedľajších účinkov. Nevýhody: liek môže rýchlo vniknúť do tela cez porušenú kožu a spôsobiť systémové zmeny. Prostriedky na instiláciu a irigáciu -- do telových otvorov a dutín: do nosa, očí, uší, močového mechúra, konečníka a pošvy Inhalačná aplikácia podávame plyny a pary prchavých tekutín (celkové anestetiká) a aerosoly plyny a pary sa vdychovaním dostávajú do alveol, kde prechádzajú veľmi rýchlo do krvi vďaka veľkému povrchu alveolárnych kapilár i tenkosti vrstvy deliacej krv od alveolárneho priestoru u aerosolu závisí osud čiastočiek na ich veľkosti. Osud liečiva je značne závislý aj na dokonalosti inhalačnej aparatúry médiá na vpravovanie účinných látok do pľúc sú vzduch, kyslík a para Farmakokinetika zaoberá sa osudom liečiv v organizme z hľadiska časového priebehu Sleduje osud liečiva v organizme (po jeho podaní -- aplikácii): absorpcia (rezorpcia), transport, distribúcia, metabolická premena (t.j. metabolizmus), vylučovanie -- t.j. eliminácia (exkrécia) z organizmu) Farmakokinetika zaoberá sa hlavne kvantitatívnymi závislosťami vstupu liečiv do organizmu, vplyvom ich prvého prietoku cez pečeň, celkovou biologickou dostupnosťou (biodostupnosťou), distribúciou a redistribúciou liečiv, biotransformáciou (v pečeni) a elimináciou (najčastejšie obličkami -- hlavný vylučovací orgán tela) Farmakokinetika (trochu inak povedané) Súhrn procesov, ktorými liečivo prechádza od aplikácie po elimináciu = procesy, ktorými organizmus reaguje na liečivo = čo s liekom urobí organizmus. Princípy farmakokinetiky: ABSORPCIA DISTRIBÚCIA METABOLIZMUS = BIOTRANSFORMÁCIA ELIMINÁCIA OSUD LIEČIVA V ORGANIZME Po podaní do tela prekoná liečivo „dlhú" cestu, ktorú farmakológovia označujú ako jeho "osud v organizme." Cieľom podania lieku je dosiahnuť a na dobu potrebnú pre liečbu udržať v tkanive, ktoré chceme ovplyvniť, účinnú a tkanivo ešte nepoškodzujúcu koncentráciu liečiva. Rýchlosť nástupu účinku, jeho sila a dĺžka trvania záleží na procesoch, ktorými liek v tele prechádza. Farmakokinetika (trochu názornejšie) Sú to procesy: Vstrebávanie, t.j. absorpcia, ktoré umožní liečivu dostať sa do krvi (presnejšie do krvnej plazmy), distribúcia (rozdelenie do iných telesných tekutín a do tkanív) a vylúčenie (t.j. eliminácia, často po "spracovaní" liečiva v pečeni alebo niektorých iných orgánoch, čo odborne nazývame metabolizmus liečiva). Vstrebávanie - absorpcia Podaný liek sa musí najprv vstrebať z miesta podania do krvného obehu, pomocou ktorého sa dostane do takmer všetkých tekutín a tkanív tela. Vstrebaním teda rozumieme prienik z miesta podania (žalúdok, črevo pri podaní p.o., pľúca pre vdýchnutie - inhalácii, podkožie alebo sval pri podaní injekciou a pod.) do krvného obehu. Výnimkou je injekcia priamo do žily, kedy bol prienik zaistený injekčnou ihlou. Faktory ovplyvňujúce absorpciu liečiva 1\. aplikačná cesta 2\. rozpustnosť liečiva 3\. koncentrácia liečiva 4\. prekrvenie sliznice (vyššie prekrvenie vyššia absorpcia) 5\. veľkosť rezorpčnej plochy (väčšia plocha vyššia absorpcia) 6\. schopnosť látky (t.j. liečiva) prenikať biologickými membránami Rýchlosť nástupu účinku liečiva Rýchlosť alebo spomalenie, ako sa liečivo dostáva po podaní do krvného obehu, závisí od spôsobu podania (aplikácie) liečiva a môžeme vyjadriť nasledovným poradím: Intravenózne (i.v.) ► inhalačné ► intramuskulárne (i.m.) ► rektálne ► subkutánne (sub cutis - s.c.) ► ústami -- perorálne (per os - p.o.) Z čreva liečivá prenikajú najčastejšie p a s í v n e bunkovými blanami smerom od väčšej koncentrácie k menšej. Takto sa vstrebáva väčšina liečiv. Liečivá rozpustné v tukoch prenikajú priamo bunkovou membránou (stenou), ktorá je zložená prevažne z tukových látok. Sú v nej však kanáliky vyplnené vodou, ktorými prenikajú liečivá rozpustné vo vode. Niektoré liečivá telu blízke prenikajú bunkovou blanou a z miesta nižšej koncentrácie do vyššej, čo odborne opisujeme ako aktívny prenos ("transport") prostredníctvom "nosiča", ktorý látku na jednej strane blany vychytáva, prenesie ju cez blanu a na druhej strane ju uvolňuje. Pojem biologická dostupnosť (biodostupnosť) Pojem "biologická dostupnosť liečiva" nám udáva v percentách, koľko liečiva podaného do čreva alebo injekčne sa v účinnej (nezmenenej) forme dostane do krvného obehu a je teda dostupné pre ďalšie využitie v tele. Percento sa stanoví proti hodnotám liečiva dosiahnutým v krvi po podaní do žily, tie berieme ako základ - 100%. Dostupnosť liečiva po podaní ústami môže byť znížená jeho narušením žalúdočnou kyselinou, malou rozpustnosťou vo vode, rýchlym odbúraním v pečeni po vstrebaní z čreva (tzv. "prvý prechod" pečeňou -- „first pass effect"). Dva lieky rôznej výroby (dvaja iní výrobcovia) s rovnakým zložením nemusia mať rovnakú biologickú dostupnosť (teda ani rovnaký účinok), pretože napr. v tablete môžu byť rôzne veľké kryštály účinného liečiva, alebo sa účinná látka môže z tablety pomalšie uvolňovať a pod. Distribúcia liečiva v organizme je proces, ktorým látka opúšťa krvné riečište a vniká do tekutín mimo cievy, do tkanív a do buniek. Stupeň prenikania z ciev závisí predovšetkým na: väzbe na bielkoviny krvnej plazmy (viazaná časť neprestupuje cievnou stenou), na stavbe steny krvných vlásočníc v tkanivách (v mozgu preniká liečivo do tkaniva horšie ako v pečeni) a na povahe molekúl liečiva. Liečivá rozpustné v tukoch dobre prenikajú bunkovými membránami, ktoré sú zložené z tukových látok. Liečivá rozpustné vo vode sú "odkázané" na kanáliky vyplnené vodou. Liečivá s veľkým elektrickým nábojom nemusia prenikať vôbec, pretože sú buď silne pritahnuté k bunkovej membráne a tu sú elektrostaticky pripútané, alebo silne odpudzované. Väzba na krvné bielkoviny (najmä na ich časť zvanú albumín) činia naviazanú časť neúčinnou (nemôže prestúpiť do tkanív). Táto väzba však nie je nezvratná a má rôznu silu podľa povahy liečiva. Sú aj liečivá, ktoré sa na krvný albumín neviažu vôbec (najmä liečivá rozpustné prevažne vo vode). Väčšina liečiv je však rozpustná v tukoch, čiže sa na bielkoviny krvnej plazmy viaže. O túto väzbu môžu liečivá "súťažiť" (vyhráva to liečivo, ktoré má väčšiu väzbovú silu). Menej "silné" liečivo sa potom uvolňuje, je ho vo voľnej forme viac a viac sa ho tiež dostane do tkanív -- má teda pri rovnakej dávke väčšie účinky. S tým je nutné v liečbe počítať, ak podávame dve liečivá, ktoré môžu súťažiť o väzbu na krvných bielkovinách. Metabolizmus liečiva je vlastne jeho chemické "spracovanie". Deje sa predovšetkým v pečeni, z malej časti aj inde (obličky, krvná plazma, črevná sliznica a i.). Týmto spracovaním sa dosahuje vačšinou strata aktivity liečiva. Je to dôležitý proces, pretože v tele nestojíme o liečivá pôsobiace dni až týždne od ich podania po prípadnom odznení choroby, počas ktorej sme liek podávali. Po chemickej premene (metablizmus) vzniká buď účinná látka (napr. Z protinádorového liečiva cyklofosfamidu vzniká účinná látka až v organizme) alebo môže vzniknúť aj toxický (jedovatý) produkt ohrozujúci organizmus (napr. z fenacetínu, ktorý bol v minulosti súčasťou niektorých analgetík), vzniká v tele látka poškodzujúca obličky). Z toho dôvodu bol fenacetín deregistrovaný a nahradený paracetamolom Produkty metabolizmu liečiv väčšinou vznikajú v dvoch fázach: v I. fáze rôznymi chemickými reakciami látky účinné a jedovaté, v II. fáze vytvorením väčších molekúl rozpustných vo vode látky už neúčinné, ktoré odchádzajú z tela močom alebo stolicou. Poznámka: pri poškodenej pečeni alebo u starších osôb môžu liečivá metabolizujúce sa v tomto orgáne pôsobiť dlhšie a silnejšie (napr. diazepam). Vylúčenie -- eliminácia je len (dôležitou) súčasťou väčšieho komplexu procesov nazývaných e l i m i n á c i a liečiva. Eliminácia znamená zníženie účinného množstva liečiva v organizme, či už formou odbúrania (formou metabolizmu liečiva) alebo vylúčenia, alebo oboch procesov. Vylúčiť sa môžu liečivá buď ešte v účinnej forme, alebo už ako v II.fáze metabolizmu inaktivované produkty. Farmakodynamika (1) Je odvetvím farmakológie, ktoré sa zaoberá sledovaním terapeutických aj toxických účinkov liečiva na organizmus. Študuje účinky liečiv a mechanizmy ich pôsobenia, ktoré sa uskutočňujú na rôznych úrovniach: od organizmu ako celku až po molekulárnu úroveň. Farmakodynamika (2) študuje účinky liečiv/liekov, ich mechanizmy, ovplyvnenie účinkov kombináciami s inými liečivami (interakcie) a vplyv ďalších faktorov Je najrozsiahlejšia a právom je považovaná za základ farmakológie. Farmakodynamika (3) študuje vzťah dávka -- účinok (liečiva) Zaoberá sa štúdiom biochemických a fyziologických účinkov liečiv a molekulárnych mechanizmov, ktorými sa tieto farmakologické účinky dosahujú Farmakologický účinok Liečivo, ktoré preniklo z cievneho riečiska do tkaniva, tam vyvolá určitý účinok. Je jasné, že k dosiahnutiu zreteľného účinku je v tkanive nutné isté množstvo (dávka) podaného liečiva. Najlepšie dosahujeme trvalejšej koncentrácie liečiva v orgáne jeho plynulým podávaním do žily ("infúziou"). Často to však nie je možné napr. pri ambulantnej liečbe. Tam teda podávame liečivo opakovane ale v iných intervaloch, aby sme dosiahli trvalej úrovne koncentrácie, aj keď s istými výkyvmi Farmakologický účinok Ako však vlastne pôsobia lieky a vôbec látky podané do organizmu (tzv. xenobiotiká, teda látky telu cudzie, ale aj hormóny a iné látky telu blízke či vlastné)? Niektoré z nich pôsobia nešpecificky, teda buď chemickou reakciou s inou látkou v organizme (napr. lieky podávané pri niektorých otravách, ale aj pri nadmernom množstve žalúdočnej kyseliny k jej vyviazaniu), alebo na všetky bunky organizmu (chinín pri horúčke znižuje látkovú výmenu všetkých buniek a tým tvorbu tepla). Farmakologický účinok Väčšina liečiv a telu blízkych látok (hormóny a pod.) pôsobia v bunke na miestach k tomu uspôsobených, zvaných r e c e p t o r y (z latinského slovesa "recipe" -- vezmi, prijmi). Receptor je špecializované miesto (pravdepodobne veľká molekula), ktoré viaže liečivo alebo prirodzenú látku a sprostredkuje jeho farmakologický účinok. Toto miesto, najčastejšie na membráne bunky, ktorá po podaní liečiva reaguje farmakologickým účinkom. Môže však byť tiež vo vnútri bunky (napr. v prípade steroidových hormónov) alebo na molekule enzýmu rozkladajúceho účinnú látku. LIEČIVO + RECEPTOR = KOMPLEX LIEČIVO -- RECEPTOR = ÚČINOK Vždy však platí základná všeobecná schéma: Miesto receptoru sa môže nachádzť: v bunkovej membráne v jadre bunky, v cytoplazme extracelulárne Interakcie liečivo - receptor môžu byť: kovalentná väzba (= veľmi pevná, zvyčajne ireverzibilná) iónová interakcia (= silná väzba) vodíková väzba hydrofóbne interakcie van der Waalsove sily Biologická odpoveď / biologická aktivita môže byť napr.: ↑↓ (= zvýšenie alebo zníženie) fyziologického účinku / fyzio logickej reakcie inhibícia / aktivácia enzýmu inhibícia rastu baktérií, plesní (pri infekčných ochoreniach) inhibícia replikácie vírusu, zábrana množenia / rastu nádorových buniek (nádorov), atď. Receptory po obsadení liečivom alebo látkou v tele vytvorenou sprostredkujú účinok tejto farmakologicky aktívnej látky. Populárne ju niekedy prirovnávame k zámku, ktorý je prispôsobený pre jeden alebo viacej kľúčov (liečiv). Správny kľúč, t.j. liečivo schopné vyvolať účinok, po vložení do zámku otvorí dvere -- vyvolá predpokladaný účinok. Pritom účinok (otvorenie dverí) býva oveľa mohutnejší než samotný proces obsadenia receptoru (zasunutie kľúča do zámku a odomknutie). Ako je to možné? Po obsadení receptoru (prirovnáva sa k zasunutiu kľúča do zámku) dochádza v zásade k jednej z dvoch typov reakcií. Buď sa ovplyvní tok niektorého z dôležitých iónov skrz bunkovú membránu príslušným iónovým kanálom, alebo sa vnútri bunky tvorí tzv. druhý posol (prvý posol je liečivo, ktoré sa ale len naviaže na receptor na bunkovej membráne) a ten druhý posol sprostredkuje vlastný farmakologický účinok. Receptory rozoznávame: Receptory spojené spojené s iónovými (membránovými) kanálmi Receptory spojené s G proteínmi (tzv. metabo tropné receptory) Receptory spojené s enzymatickou aktivitou Receptory regulujúce transkripciu génu, nukleárne receptory (nucleus -- jadro) Agonizmus - Antagonizmus látky -- liečivá s podobnými fyzikálnymi alebo chemickými vlastnosťami, môžu vyvolávať biologický účinok na rovnakom väzbovom mieste ich biologická aktivita môže byť : rovnaká alebo podobná = agonisty môžu svoju biologickú aktivitu navzájom oslabovať až rušiť (aktivita blokovaná) = antagonisty Čo je agonista a čo je antagonista (účinku) ? Agonista -- aktivuje receptor, napodobňuje účinok endogénnej zlúčeniny Antagonista -- blokuje účinok endogénnej zlúčeniny (napr. zabránením jej väzby, alebo väzby agonistu na receptor, a i.) Antagonista môže byť: Fyziologický - pôsobí proti účinku daného liečiva iným mechanizmom parciálny - obsadí receptor, ale má slabší alebo minimálny účinok kompetetívny - súťaží o väzbové miesto na receptore (reverzibilne) Nekompetetívny - pôsobí na inom mieste (ireverzibilne) Dávka odmerané množstvo látky, ktoré sa uvádza v medzinárodných hmotnostných alebo objemových jednotkách alebo jednotkách stanovených biologickou štandardizáciou. podprahová (ktorej účinok ešte nie je hodnotiteľný) prahová (ktorej účinok je práve už hodnotiteľný) nadprahová Dávka terapeutická dávka (vhodná pre liečbu) -- jednotlivé liečivá majú rozdielne rozmedzie maximálna (terapeutická) dávka - je tá, ktorá ešte nevyvoláva toxické reakcie dosis maxima singula -- maximálna jednotlivá dávka dosis maxima pro die -- maximálna denná dávka (obvykle 3- násobok) toxická Letálna (dosis letalis) Vzťah dávka -- účinok (odpoveď organizmu) krivka -- závislosť medzi podanou dávkou a účinkom liečiva (odpoveďou organiz mu) -- má tzv. sigmoidálny priebeh účinok možno vyjadriť napr. ako % odpovedajúcich organizmov alebo ako intenzitu odpovede Podávanie liečiv v stúpajúcich dávkach Keď podávame liečivo v stúpajúcich dávkach, dosiahneme skôr alebo neskôr druhý prah - prah toxicity. Túto hranicu sa neodporúča prekročiť, ak nie je k tomu pádny dôvod (napr. ťažká infekcia s nutnosťou získať vysoké koncentrácie antibiotika v krvi a v tkanivách). Tu sa už prejavujú pravidelne jedovaté (toxické) účinky liečiva. Ako to už v 16. storočí poznal švajčiarsky lekár Paracelsus, je každý liek aj jedom, záleží len na jeho dávke. Pokiaľ by sme išli s dávkou ešte vyššie (čo sa robí pri skúškach toxicity nového lieku na zvieratách), dosiahneme prah letality ("smrtnosti"), kedy niektoré experimentálne zvieratá už uhynú. U ľudí sú smrteľné dávky známe len z policajných protokolov a z pitevných záznamov súdnych lekárov. Účinky liečiva môžu byť: terapeutické alebo toxické Terapeutické riziko alebo bezpečnosť liečiva vyjadrujeme ako tzv. terapeutický index (tiež terapeutické okno) Tolerancia / návyk je pomalé postupné znižovanie účinku opakovaných rovnakých látok liečiva rozvíjajúce sa v priebehu dňov až týždňov. Aby sa dosiahlo pôvodnej účinnosti, je potrebné dávky zvyšovať. Pri "prostom návyku" nevznikajú "odvykacie" (abstinenčné) príznaky, charakteristické pre drogovú závislosť. Z látok (liečiv), ktoré drogovú závislosť nevyvolávajú, ale tolerancia na ne vzniká, sú príkladom niektoré lieky proti angíne pektoris alebo preháňadla. Vzniku tolerancie sa možno vyhnúť zámenou liečiva alebo krátkodobým prerušením jeho podávania. Príčinou vzniku môže byť zvýšenie odbúravania liečiva v pečeni ("indukcia enzýmov" -- zvýšenie ich kvality a tým zníženie hladín aktívneho liečiva v krvi a v tkanivách (napr. u barbiturátových liečiv, ale aj zníženie citlivosti receptorov (napr. β -- sympatiku). Niekedy bunky po dlhodobom podávaní liečiva strácajú citlivosť trvalejšie, čo sa považuje už za prejav škodlivého účinku liečiva (drogy pre toxikomana). Súčasné podanie dvoch liečiv nemusí mať na ich účinky žiadny vplyv. Pokiaľ sa účinky jedného z liečiv alebo oboch zmení, hovoríme o l i e k o v e j i n t e r a k c i i. Ak dôjde k zosilneniu, hovoríme o synergizme, zoslabenie alebo vymiznutie účinku označujeme ako antagonizmus. Z praktického hľadiska ide o dôležitý jav, pretože účinok lieku môžeme jeho synergistom zosiliť, antagonistom zoslabiť. Synergizmus využívame napríklad pri tvorbe liekových kombinácií, keď nízkymi dávkami synergistov dosiahneme rovnaký účinok ako vysokou dávkou jedného lieku bez jeho negatívnych účinkov na organizmus (ALNAGON je liek proti bolestiam, kde kombináciou nízkych dávok jednotlivých liečiv dosahujeme vysokej účinnosti celku). Antagonizmus využívame napr. pri otravách liekmi alebo jedmi. Často ide o chemickú reakciu s protijedom (a n t i d o t u m), pričom vzniká nejedovatá látka. PRINCÍPY HODNOTENIA LIEKOV Zavedenie nového lieku do terapie Všetky potenciálne nové liečivá/lieky musia prejsť predklinickým a klinickým výskumom. V každej fáze výskumu sa analyzujú výsledky a zvažujú pozitívne a negatítve strany výkumu. Výsledok takejto analýzy s výskumom môže buď pokračovať, alebo sa výskum preruší. Z niekoľko tisíc potenciálných nových liekov, ktoré prejdú týmto výskumom sa registruje ako liek len jeden. Klinické skúšanie Klinické skúšanie je každý výskum na človeku, alebo na zvierati, ktorým sa určujú alebo potvrdzujú klinické účinky, farmakologické účinky alebo iné farmako dynamické účinky, ktorým sa poukazuje akýkoľvek nežiadúci účinok a ktorým sa zisťuje absorbcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie jedného skúšaného produktu, alebo viacerých skúšaných produktov, alebo skúšaných liekov určených na humánne použitie s cieľom zistiť ich neškodnosť a účinnosť, klinickým skúšaním sa hodnotí biologická dostupnosť a biologická rovnocennosť skúšaného produktu alebo skúšaného lieku. Klinické skúšky Klinické skúšky sú nevyhnutným krokom pred tým, ako sa liek začne hromadne vyrábať, čiže aj pred tým, ako akýkoľvek regulačný, registračný a kontrolný orgán povolí jeho uvedenie na trh. Mnohé testy, ktoré sa robia počas klinických skúšok musia dokázať, že je kvalitný, t. j. bezpečný a účinný. Skúšky majú niekoľko fáz, pričom každá z nich má špecifický cieľ a požiadavky. Klinické štúdie Klinické štúdie sa vykonávajú s cieľom overiť bezpečnosť a účinnosť novej liečby, alebo nového liečiva. Ich vykonávanie určoval Zákon 140/1998 Zb. z 3.apríla 1998 o liekoch a zdravotníckych pomôckach, v súčasnosti určuje novelizovaný Zákon č. 362/2011 z 13. sep tembra 2011. Na Slovensku lieky registruje Štátny ústav pre kontrolu liečiv (ŠÚKL); požiadavky a pokyny k registrácii liekov sa v SR nelíšia od európskych. Druhy klinických štúdií (1) Z hľadiska vedeckej metodológie sa najčastejšie používajú tieto typy klinických štúdií: *otvorená klinická štúdia* predstavuje sledovanie predpokladaných účinkov podaného liečiva u vybranej skupiny osôb (pacientov alebo zdravých dobrovoľníkov), najčastejšie vyhodnocuje zmeny sledovaných parametrov pred podaním, počas podávania a prípadne aj v určitých intervaloch po ukončení podávania liečiva, nemá „kontrolnú skupinu" sledovaných osôb. Druhy klinických štúdií (2) *kontrolovaná klinická štúdia* je variáciou rozšírenej klinickej štúdie, zavádza sa pri nej účinná a precízna kontrola. Využíva porovnanie predpokladaných účinkov podaného liečiva u vybranej skupiny osôb (pacientov alebo zdravých dobrovoľníkov) a u kontrolnej skupiny osôb, ktorým pri zachovaní rovnakých podmienok priebehu klinického sledovania sa podáva tzv. komparátor (liek, voči ktorému sa skúšaný liek porovnáva), Druhy klinických štúdií (3) podľa povahy komparátora ďalej rozlišujeme: *placebom kontrolovaná štúdia -* komparátorom je placebo - t.j. prípravok, ktorý má zhodnú liekovú formu ako skúšaný liek, avšak bez obsahu aktívneho liečiva Poznámka: Placebo (lat. placeo = páčiť sa) je zámerne neúčinné liečivo. Používa sa pri testovaní účinnosti liekov, keď sa jednej skupine pacientov podáva účinné liečivo a druhej neúčinné. Druhy klinických štúdií (4) podľa povahy komparátora ďalej rozlišujeme: Porovnanie voči štandardnému lieku / štandardu komparátorom je liek, ktorý predstavuje štandardnú liečbu v danej indikácii, podľa najnovšej verzie Helsinskej deklarácie (z roku 2000\) sa požaduje, aby komparátom bol liek, ktorý sa považuje v danej indikácii za tú najlepšiu liečebnú alternatívu. Kontrolované klinické štúdie (1) Podľa miery, ktorou sa metodologicky snažia o elimináciu vplyvu placebového účinku a predpojatosti (angl. bias) vedeckých pracovníkov pri zaznamenávaní, interpretácií a hodnotení výsledkov klinického skúšania, rozdeľujeme ich na: dvojito zaslepené štúdie -- alebo dvojito zašifrované - anglicky: double blinded study, ani pacient, ani skúšajúci nevedia, či pacient užíva skúšaný liek, alebo komparátor -- štandardný liek alebo placebo, Kontrolované klinické štúdie (2) Podľa miery, ktorou sa metodologicky snažia o elimináciu vplyvu placebového účinku a predpojatosti (angl. bias) vedeckých pracovníkov, rozdeľujeme ich na: zaslepené klinické štúdie -- zašifrované -- anglicky blinded study, pacient, alebo skúšajúci nevedia, či pacient užíva skúšaný liek, alebo komparátor, nezaslepené klinické štúdie -- nezašifrované -- angl. non-blinded, pacient i skúšajúci vedia, či pacient užíva skúšaný liek, alebo komparátor, Z hľadiska zaradenia pacienta Z hľadiska zaradenia pacienta do jednotlivých skupín klinického skúšania t.j. do skupiny liečenej skúšaným liekom, alebo do skupiny liečenej štandardným liekom, či placebom, rozoznávame klinické štúdie: randomizované -- je zaradený do niektorej zo skupín štúdie náhodným spôsobom (proces náhodného výberu sa nazýva randomizácia -- „znáhodňovanie") nerandomizované -- zaraďovanie pacienta sa nekoná náhodným spôsobom. Zlatý štandard klinických štúdií Napriek kritike na pôde Svetovej asociácie lekárov a v súčasnosti prebiehajúcej širokej diskusii v odborných kruhoch sa stále za „zlatý štandard" z hľadiska metodológie klinického skúšania považujú *randomizované dvojito* *zaslepené placebom kontrolované klinické* *štúdie.* Oprávnenosť takýchto štúdií je v súčasnosti spochybňovaná iba z hľadiska etických otázok, súvisiacich s ochranou práv a oprávnených záujmov účastníkov týchto klinických skúšok (pacientov). Správna klinická prax Správna klinická prax je súbor medzinárodne uznávaných kvalitatívnych požiadaviek z etickej a vedeckej oblasti, ktoré sa musia dodržať pri navrhovaní a vykonávaní klinického skúšania pri vedení dokumentácie o klinickom skúšaní a pri spracúvaní správ a hlásení o klinickom skúšaní, ktoré sa vykonáva na človeku. Dodržiavaním správnej klinickej praxe sa zabezpečuje ochrana práv, bezpečnosť a zdravie osoby zúčastňujúcej sa na klinickom skúšaní, ktorej sa podáva skúšaný produkt, alebo skúšaný liek, alebo ktorá je zaradená do kontrolnej skupiny, a zaručuje sa dôveryhodnosť výsledkov klinického skúšania. Výsledkom klinického hodnotenia liečiva je: V prípade skúmaného nového lieku (Investigational New Drug - IND): dôkaz a upresnenie terapeutickej účinnosti a relatívnej bezpečnosti v príslušných indikáciach a v príslušnom dávkovaní stanovenie kontraindikácií zistenie možných interakcií a nežiadúcich účinkov V prípade generika: dôkaz bioekvivalencie dôkaz terapeutickej ekvivalencie liekovej formy s rovnakou liekovou formou referenčného (svetovo uznávaného) prípravku Výskum, zahŕňajúci: Neterapeutický = zdraví dobrovoľníci Terapeutický (konkrétna indikácia) - skupina chorých Nesmie sa vykonávať: u detí, u závislých osôb. Klinická kontrolovaná štúdia: = základná metóda hodnotenia liekov Účinnosť (efficacy), bezpečnosť (safety) *Sila (hodnota) dôkazov* Rôzne usporiadané štúdie -- nerovnaká výpovedná hodnota výsledky bežných klinických randomizovaných multicentrických štúdií nemusia bez korekcií platiť v inom etniku. multinacionálne, multicentrické populačné štúdie (stovky, tisíce pacientov Hodnotenia bezpečnosti lieku: V prípade hodnotenia bezpečnosti liekov možno usporiadať hodnotu dôkazov nasledovne: 1\. randomizovaná kontrolovaná štúdia 2\. nerandomizovaná kontrolná štúdia 3\. kontrolovaná observačná štúdia 4\. séria prípadov 5\. kazuistiky 6\. experimenty na zvieratách Základné dokumenty pre klinický výskum: 1\. Hippokratova prísaha 2\. Deklarácia ľudských práv OSN (1948) 3\. Ženevská deklarácia (1948) 4\. Norimberský kódex (1947) 5\. Helsinská deklarácia (1964), revidovaná 4x, naposledy v r. 2000, Edinbourgh 6\. Ženevská deklarácia (1968) 7\. Etické smernice CIOMS (Council for the International Organization of Medical Sciences, nevládna organizácia WHO. Zaoberá sa: etikou hodnotenia liekov, štandardizáciou monitorovania NÚL a poliekových reakcií. Chyby pri hodnotení liekov nevhodná metóda bias (predpojatosť) nadhodnotenie niektorých faktorov pri hodnotení (napr. vek) nevhodné štatistické metódy nepublikovanie negatívnych výsledkov Úrovne hodnotenia lieku: pri uvedení nového lieku (pred- a postregistračné hodnotenie -- bezpečnosť lieku experimentálna farmakoterapia = hodnotenie liekov v neregistrovaných indikáciách, uskutočňuje sa formou projektov, grantov veľké populačné štúdie -- účinnosť, bezpečnosť (štúdie EBM -- Evidence Based Medicine) hodnotenie v rámci liekovej politiky -- kategorizácia, zaraďovanie do liekových formulárov, pozitívnych a negatívnych zoznamov hodnotenie lekárom v praxi. Faktory, vplývajúce na klinické skúšanie 1\. variabilita priebehu ochorenia (zlepšenie, zhoršenie, spontánna remisia) ☺ dostatočne dlho ☺ dostatočný počet pacientov ☺ skrížené usporiadanie (cross-over): postupné podávanie liečiva, placeba, alebo štandardného kontrolného liečiva 2\. prítomnosť i. ochorení + rizikových faktorov -- vplyv na biolog.dostupnosť - BD, farmakokinetiku - FK) 3\. jednostrannosť pohľadu pacienta, lekára FÁZY KLINICKÝCH ŠTÚDIÍ Vývoj nového lieku Výskum a vývoj nového liečiva a lieku je charakterizovaný piatimi fázami: predklinická fáza (tzv. 0. fáza) a štyri klinické. Vlastný klinický vývoj liečiva sa obvykle delí na štyri fázy líšiace sa svojimi cieľmi ale aj typom, rozsahom a usporiadaním jednotlivých štúdií, ktoré sa v nich uskutočňujú. V klinických fázach I, II a III sa hodnotí liečivo pred registráciou, vo fáze IV sa hodnotí liečivo, ktoré už bolo registrované a uvedené na trh. Predstavuje výsledok intenzívneho výskumu a nových technológií Vývoj nového lieku 1\. Predregistračné obdobie A. Predklinická etapa \- tzv. 0. fáza (= etapa predklinických štúdií) B. etapa klinických štúdií / testov I., II. a III. fáza klinického skúšania/hodnotenia 2\. Postregistračné hodnotenie liekov IV\. fáza Etapy vývoja nového liečiva: PREDKLINICKÝ VÝSKUM A VÝVOJ I.A: SKRÍNING I.B:PREDKLINICKÉ TESTY BEZPEČNOSTI + NÚL KLINICKÉ ŠTÚDIE Výsledkom klinického hodnotenia liečiva je: V prípade skúmaného nového lieku (Investigational New Drug - IND): dôkaz a upresnenie terapeutickej účinnosti a relatívnej bezpečnosti v príslušných indikáciach a v príslušnom dávkovaní stanovenie kontraindikácií zistenie možných interakcií a nežiadúcich účinkov V prípade generika: dôkaz bioekvivalencie dôkaz terapeutickej ekvivalencie liekovej formy s rovnakou liekovou formou referenčného (svetovo uznávaného) prípravku FÁZY KLINICKÉHO SKÚŠANIA LIEČIV tzv. 0. Fáza -- predklinické skúšanie liečiva Investigational New Drug - IND I. fáza -- prvé podanie človeku II\. fáza -- orientačný klinický pokus III\. fáza -- kontrolovaný klinický pokus Registrácia = New Drug Application -- NDA IV\. fáza -- preverenie lieku v širšej praxi Predklinické štúdie sú charakterizované hľadaním dôkazov o účinnosti liečiv a ich možnom riziku - toxicite na na rôznych úrovniach experimentov na zvieratách a modelových pokusoch na izolovaných orgánoch/bunkách. informácie o farmakológii -- farmakokinetike a farmakodynamike a zhrňujú základné toxikologické údaje. po analýze a zhodnotení výsledkov - rozhodnutie akým spôsobom a v akých dávkach podať liečivo človeku (vývoj liekovej formy). súčasťou sú aj štúdie na zistenie možných účinkov liečiva na okolité prostredie. Predklinické skúšanie liečiva zahŕňa Skríning (screening) Pokus na zvieratách poskytuje poznatky o dôležitých farmakologických vlastnostiach liečiva, bez ktorých nie je možné skúšanie u človeka vykonávanie u viacerých zvieracích druhov sledovanie nežiadúcich účinkov, zistenie toxickej a klinickej dávky Pokusy na zvieratách -- nákladné -- vykonávajú sa len s najperspektívnejšou látkou Predklinické testovanie -- Fáza 0 Širšie predklinické skúšanie potenciálneho liečiva zahŕňa štyri oblasti: farmaceutické hodnotenie, farmakodynamické hodnotenie, farmakokinetické hodnotenie, toxikologické hodnotenie. Predklinické skúšanie Farmakológia: modelové objekty -- bunky, orgány a zvieratá Farmakokinetika: Absorpcia, Distribúcia, Metabolizmus, Eliminácia (ADME) Toxikologické hodnotenie -Toxicita: Toxikologické hodnotenie potenciálneho liečiva v predklinickej fáze skúšania má niekoľko požadovaných súčastí. Ide o: vyšetrenie akútnej toxicity, vyšetrenie toxicity pri subchronickom a chronickom podávaní látky, vyšetrenie reprodukčnej toxicity, štúdie mutagénnosti, štúdie genotoxickosti, štúdie na karcinogénne pôsobenie, štúdie na imunotoxickosť, niektoré špeciálne vyšetrenia. I. Fáza -- Testy na malej skupine zdravých dobrovoľníkov Má za cieľ zhodnotiť farmakologické vlastnosti účinnej látky v ľudskom organizme. Študuje toleranciu liečiva ľudským organizmom, vplyv na jednotlivé orgánové systémy, osud vlastnej látky v organizme (farmakokinetiku). Tieto štúdie obvykle nemajú terapeutický charakter, väčšina z nich sa uskutočňuje na dobrovoľníkoch. I. Fáza -- všeobecná charakteristika V prvej fáze klinických štúdií sa liek testuje po prvý raz na ľuďoch. Zvyčajne sa tejto fázy zúčastní 20 až 100 dobrovoľníkov a trvá približne jeden až jeden a pol roka. Podľa údajov farmaceutických spoločností stojí táto fáza 5 % zo všetkých nákladov na výskum a vývoj. Podstatný a hlavný cieľ prvej fázy klinických štúdií je zistiť, či je liek bezpečný pre ľudí. Výskumníci taktiež sledujú, ako sa potenciálne liečivo do tela vstrebáva, distribuuje, metabolizuje a následne z tela vylučuje. Takisto sa sleduje, či je budúce liečivo organizmom dobre tolerované a monitorujú sa najmä nebezpečné nežiadúce účinky. Klinické skúšanie (Clinical Trial). I. Fáza Dobrovoľníci: 20-100 ľudí, otvorený randomizovaný klinický pokus Zdraví dobrovoľníci (18-55 rokov) Pacienti - s cieľovou dg (ak má liečivo NÚL) alebo chorobou, ktorá ovplyvní kinetiku Cieľ: definovať bezpečnosť lieku u ľudí, zistiť mieru tolerancie liečiva pri orientačných dávkach prvého podania ľuďom, určiť bezpečne tolerovanú dávku, znášanlivosť u zdravých (len výnimočne u chorých). Dobrovoľníci v klinickej štúdii Od dobrovoľníkov, ktorí sa zúčastňujú klinických štúdií, musí byť vyžiadaný súhlas s účasťou na klinickom testovaní liekov. Klinická štúdia sa môže uskutočniť iba so súhlasom oficiálnej autority (v SR ŠÚKL). Súhlas s klinickým testovaním sa vydá až keď bola predtým preukázaná bezpečnosť liečiva v testoch na zvieratách. Pacienti, ktorí sa zúčastňujú klinického testovania lieku, sú chránení Helsinskou deklaráciou. Helsinská deklarácia bola prijatá v r. 1964 Svetovou asociáciou lekárov, *je medzinárodne uznávaným* *etickým kódexom a posledná modifikácia bola* *urobená októbri 2000.* Dobrovoľníci 1\. neznámi účastníci - probandi „z ulice" inzerát, oznam 2\. výber z databázy dobrovoľníkov 3\. zdravotnícki zamestnanci - bez vzťahu ku konkrétnemu klinickému skúšaniu, lepšie rozumejú potrebe presných inštrukcií výšku odmeny (kompenzácie, motivácie) navrhuje sponzor, stanovuje skúšajúci musí porozumieť cieľom, rizikám, má právo na ochranu osobných údajov, právo na súkromie\... proband môže odstúpiť od štúdie kedykoľvek !!! Tvorba a hodnotenie súboru kód lieku -- pozná riadiaci pracovník štúdie, otvára sa po jej skončení, alebo pri výskyte závažných NÚL, rizika, alebo významného benefitu, ktorý by znevýhodňoval kontrolnú skupinu Overovacie marketingové štúdie: IV. Fáza. Počet pacientov v skupine -- zisťuje sa podľa štatistických prepočtov NNT = number needed to treat -- minimálny počet pacientov, ktorí sa musia v klinickej štúdii liečiť, aby sa zistil štatisticky významný rozdiel medzi nimi a kontrolnou skupinou. 2\. Fáza Štúdie na malom súbore pacientov Cieľom týchto štúdií je zisťovanie vlastného liečivého potenciálu u človeka. Zisťuje sa vzťah dávka - odpoveď. Hľadá sa optimálne terapeutické dávkovanie a zisťuje základný bezpečnostný profil liečiva. Ide o prvé terapeutické štúdie u pacientov, ktoré sú vykonávané na relatívne malých počtoch pacientov (rádovo niekoľko sto v každej štúdii) za mimoriadne prísnych podmienok. Často ide o otvorenú štúdiu. 2\. Fáza Hodnotenie účinnosti, prvé orientačné overenie predpokladaného terapeutického účinku. Na obmedzenom počte pacientov (100- 500) na špičkových pracoviskách, postupné zvyšovanie dávky až po dosiahnutie účinku. Clinical Trial - otvorený 1-2 zaslepený s porovnateľným liekom (štandardom, placebom). 2\. Fáza Orientačný klinický pokus Produkt sa podáva chorému človeku s cieľom overiť predpokladaný terapeutický účinok, vhodnosť navrhovaných základných indikácií a výskyt prípadných nežiadúcich účinkov. Klinické skúšanie sa vykonáva na malom súbore chorých ľudí v počte 100- 500 sa overuje bezpečnosť farmakoterapie novým liekom, hľadá sa rozsah farmakoterapeutických dávok a vhodný spôsob aplikácie. Definujú sa indikácie a kontraindikácie. Študuje sa eventuálna zmena kinetiky lieku v podmienkach patologického stavu organizmu (absorpcia, clearance). 3\. fáza: Testy na veľkej skupine pacientov všeobecná charakteristika Výsledky získané vo fáze II sú základom pre stanovenie hypotézy, ktorá sa testuje práve vo fáze III. Ide o typicky experimentálne štúdie, ktoré stanovujú terapeutickú hodnotu na základe štatistického porovnania dvoch alebo viac liečebných skupín. Zlatým štandardom v tejto fáze sú randomizované klinické štúdie. Prednosťou randomizovanej klinickej štúdie je stanovenie relatívne presného vzťahu príčina a účinok, nedostatkom je nákladnosť a zváženie etických aspektov štúdie. Rozsiahle štúdie v počtoch stoviek až tisícov pacientov prebiehajú obvykle na medzinárodnej úrovni a sú najnáročnejšiou a finančne najnákladnejšiou fázou klinického vývoja pred registráciou nového lieku. 3\. Fáza hľadá odpoveď, či sa splnili predpoklady požiadaviek z II. fázy na účinnosť a relatívnu bezpečnosť daného lieku pri použití na dostatočne veľkom súbore pacientov (500 -- 5000 až 10 000) v podmienkach, ktoré určuje Správna klinická prax - SKP (Good Clinical Practice - GCP) - podporí relevantnosť údajov, Clinical Trial (CT) - pilotná štúdia, účinok nového lieku sa hodnotí oproti štandadným liekom alebo placebu. III\. Fáza III a dôkaz účinnosti a bezpečnosti 2500 -- 5000 pacientov dvojito-zaslepená, skrížená, kontrolovaná hodnotenie klinického účinku + bezpečnosti u niektorých rizikových skupin (↑ vek, gravidita, laktácia, poruchy obličiek, pečene). III b lokálne doplnkové štúdie Postregistračné hodnotenie liekov IV\. fáza -- postmarketingová fáza / všeobecná charakteristika Hodnotí liečivo / liek, ktoré už bolo registrované a uvedené na liekový trh za podmienok blízkych ich používaniu v terapeutickej praxi. Cieľom týchto štúdií je získanie údajov, ktoré jeho používanie optimalizujú. V tejto fáze sa používajú ako experimentálne (randomizované klinické štúdie), tak observačné typy štúdií (farmakoepidemiológia). Postmarketingová fáza Po registrácii prípravku sa sledujú v rozsahu schválených indikácií nové poznatky o jeho liečebných účinkoch, o druhu a výskyte jeho nežiadúcich účinkov a jeho kontraindikácie a interakcie. Od klinickej kontrolovanej štúdie sa líši najmä tým, že sa liek dostáva podstatne širšiemu počtu chorých, s vlastnosťami významne rozmanitejšími než tie, ktoré určovali výberové kritériá v 3. fáze. Postmarketingová fáza má význam predovšetkým preto, že umožňuje odhaliť nežiadúce a toxické účinky nového farmaka, ktoré sa vyskytujú vzácnejšie alebo pod vplyvom určitých patologických zmien. Mnohé krajiny si k tomuto účelu vybudovali vlastný systém pasívneho monitorovania nežiadúcich účinkov. Postregistračné hodnotenie liekov IV\. Fáza - poznámky Poznanie účinnosti a bezpečnosti lieku v reálnej praxi (nežiaduce účinky lieku - NÚL, interakcie, kontraindikácie - KI), postmarketingový systém hodnotenia liekov, priebežne sa kontroluje dodržiavanie kvality (ŠÚKL, EMA), prehodnocujú sa iné možnosti využitia lieku, nové indikácie, prípadne sa spresňuje postavenie v danej farmakologickej skupine, optimalizuje sa dávkovanie\... ORIGINÁLNE LIEKY VERSUS GENERIKÁ - POROVNANIE Pri vývoji a testovaní ORIGINÁLNEHO liečiva / lieku -- sa vykonávajú klasické farmako kinetické štúdie GENERIKÁ -- vykonávajú sa bioekvivalenčné štúdie - základný predpoklad ich registrácie farmaceutický ekvivalent - rovnaký obsah účinnej látky, terapeutický ekvivalent - rovnaký terapeutický účinok a bezpečnosť Tvorba a hodnotenie súboru (1) T v o r b a -- randomizácia Nerandomizuje sa pri ochoreniach s nízkym výskytom (orphan disease) Zaraďovanie pacienta/dobrovoľníka do štúdie: inklúzne kritéria - exklúzne (vyraďovacie) kritériá H o d n o t e n i e s ú b o r u: otvorená metóda: skúšajúci aj pacient vedia,o aký liek sa jedná jednostranne zaslepená dvojito zaslepená PLACEBO neúčinná látka rovnakého vzhľadu, konzistencie, zápachu, ako účinná látka. ↓ subjekt. zaujatia: single blind study double blind (dvojité zaslepenie) väčšina pacientov -- dobrá reakcia na akúkoľvek terapiu = placebová reakcia = subjekt + objekt zmeny fyziologických funkcií, biochemické zmeny výskyt : 20 -- 40 % Správna klinická prax = medzinárodný, etický štandard kvality klinických štúdií. Cieľ: ochrana pacientov/dobrovoľníkov, predchádzanie chybám a podvodom v klinických štúdiách. \- Sponzor, skúšajúci, monitor \- Protokol klinickej štúdie: protokol KŠ je často až príliš striktný a vytvára modelovú situáciu. V klinických štúdiách sa prakticky vždy hodnotí „ideálny" pacient, ktorý spĺňa veľmi prísne kritéria pre zaradenie do štúdie a naopak, nezodpovedá kritériam pre vyradenie. Požiadavky na registráciu liekov V 80. rokoch 20. storočia sa v krajinách západnej Európy, USA a v Japonsku začali harmonizačné procesy s cieľom zosúladiť požiadavky a uľahčiť registráciu liekov v jednotlivých krajinách. V rámci procesu harmonizácie registrácie liekov vytvorili členské štáty Európskeho spoločenstva (teraz EÚ), USA a Japonsko Medzinárodnú konferenciu pre harmonizáciu požiadaviek na registráciu humánnych liekov (International Conference on Harmonisation - ICH) aj veterinárnych liekov (Veterinary International Conference on HarmonisationH). V 90. rokoch 20. storočia bola založená Európska lieková agentúra (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, skrátene European Medicines Agency) -- EMEA, dnes EMA so sídlom v Londýne. Činnosti EMA Medzi činnosti EMA patrí: centralizovaná registrácia liečiv/liekov v rámci EÚ vytvorenie a vedenie databázy liečivých prípravkov EÚ (Europharm) Vedenie Európskej databázy klinických hodnotení a databázy klinických štúdií -- EudraCT (v súlade s 2001/20/EC) vedenie farmakovigilačnej databázy -- EudraVigilance, ktorej súčasťou je medzinárodne uznávaná lekárska terminológia MedDra určená pre komunikáciu medzi EMEA a regulačnými úradmi členských krajín (v SR Štátny ústav pre kontrolu liekov - ŠÚKL) monitorovanie súbežného dovozu centrálne registrovaných liečivých prípravkov odborné poradenstvo pre Svetovú zdravotnícku organizáciu a krajiny mimo EÚ Štandardy / dokumenty ICH / EMA Význam tejto skutočnosti spočíva v tom, že veľká skupina krajín sveta takto vytvára najvýznamnejší svetový trh liekov s jasnými pravidlami a požiadavkami. Kto tieto pravidlá nerešpektuje, nemôže sa na tomto trhu liekov so svojimi farmaceutickými produktmi uplatniť. Štandardy pre reguláciu liekov, vrátane klinického hodnotenia liekov, a požiadavkách na predkladanú dokumentáciu pri registrácii lieku, spracované v týchto smerniciach predstavujú výber toho najoverenejšieho, najpodstatnejšieho, čo je v tejto oblasti v Európe a vo svete dostupné. Smernice pre klinické hodnotenie ICH Topic E6 -- Guideline for Good Clinical Practice; CPMP/ICH/135/95 Note for Guidance on Good Clinical Practice Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infection; CPMP/EWP/633/02 Revision 1 (2005) Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment of sepsis; CPMP/EWP/4713/13/03 (2006) Points to Consider of New Antifungal Agents for Invasive Fungal Infections; CPMP/EWP/558/95 (2003) Guideline on the Clinical Development of Medicinal Products for Treatment of HIV Infection; CPMP/EWP/633/02 Revision 1 (2005) Smernice/pokyny ICH/EMA Boli implementované aj do Pravidiel, ktor?