Farmacologia PDF - Semestre 1° 2023-2024

FARMACOLOGIA semestre 1° A.A. 2023-2024 Sommario definizioni farmacologia: scienza che studia l’azione dei farmaci sul nostro organismo. (interazionon se recettori: molecole regolatrici formate da proteine, i quali ricevono un messaggio generano una risposta. farmaco: ogni sosta...

FARMACOLOGIA semestre 1° A.A. 2023-2024 Sommario definizioni farmacologia: scienza che studia l’azione dei farmaci sul nostro organismo. (interazionon se recettori: molecole regolatrici formate da proteine, i quali ricevono un messaggio generano una risposta. farmaco: ogni sostanza che ha un effetto curativo o profilattico delle malattie umane; sostanze somministrate per ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche. farmacocinetica: sezione che riguarda la reazione del nostro corpo al farmaco. coefficiente di ripartizione olio-acqua: capacità della molecola di concentrarsi in una soluzione acquosa o oleosa. Legge di Fick: descrizione delle variazioni di concentrazione in materiali in cui sono in atto fenomeni di diffusione. BEE: barriera ematoencefalica BP: barriera placenta Biotrasformazione: processo di trasformazione del farmaco in cui vengono modificate le molecole poi eliminate. Metabolita prodotto del metabolismo. Farmaco: farmaco precursore in modo che venga assorbito nel fegato e che non si distrugga nello stomaco. Induzione: processo in cui una sostanza modifica l’azione dei citocromi. Inibizione: processo in cui viene inibito il citocromo P450, aumentando l’attività attività enzimatica della sostanza inibente. UGT: uridindifosfatoglicuroniltransferasi. cristalluria: nefrotossicità. Posologia, regime posologico: dose e frequenza di somministrazione di un farmaco. Idiosincrasia: manifestazione di una risposta anomala ai farmaci, che si manifesta poco frequentemente e forse legata tratti genetici. Assunto: relazione tra l’effetto terapeutico e la concentrazione del farmaco. Clearance: rapporto tra la velocità di eliminazione di un farmaco e la concentrazione; Volume di distribuzione: volume necessario per contenere la quantità totale di un farmaco nell’organismo in modo omogeneo; emivita: tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione; Biodisponibilità: quantità di farmaco immodificata che arriva nella circolazione.  ER: rapporto di estrazione epatica, cioè la capacità del fegato di distruggere un farmaco. bioequivalenza: due farmaci confrontati con uguale o diversa formulazione, ma con lo stesso principio attivo. Concentrazione bersaglio: dose in relazione all’organo d’azione Dose di mantenimento: dose per mantenere lo steady-state. Finestra terapeutica: momento in cui si ha l’effetto picco. TC: target concentration, concentrazione del farmaco nell’organo target. Farmaco dinamica: come un farmaco agisce sull’organismo Agonisti: farmaco che si lega ad un recettore e genera una risposta biologica Antagonisti: farmaco che si lega ad un recettore senza dare risposta, ma può impedire che un recettore si leghi ad un’altra cosa (competitivi se il legame è debole e spiazzano l’agonista non competitivi se il legame covalente ed è il reversibile). efficacia intrinseca (α): capacità di un farmaco di dare inizio ad una risposta biologica dopo un legame con un recettore. Potenza: dose di farmaco in relazione alla risposta clinica, un farmaco potente è uno che si lega lega a dosi basse da un effetto. Efficacia massima: livello di effetto che si può ottenere. Curve graduali: indicano l’effetto all’aumentare della dose fino al massimo. Indice terapeutico: calcola la maneggevolezza, quindi la relazione tra la dose utile ad un effetto desiderato e ad uno indesiderato. Abuso: impiego terapeuticamente disapprovato di un farmaco per il raggiungimento di uno stato di benessere, senza approvazione medica. Dipendenza: Stato che si manifesta in seguito a somministrazioni ripetute, periodiche o continue di un farmaco caratterizzato da una dipendenza psicologica e fisica. Farmaco chemioterapico: sostanza chimica capace di avere effetti terapeutici perché produce lisi. antibiotico: origine naturale Chemioterapico: origine sintetica batteriostatico: blocco della duplicazione batterica Battericida: morte del microrganismo. Resistenza: capacità dei batteri di modificare gli antibiotici e resistere ad essi.  porine: canali idrofile composti da proteine che consentono il passaggio di acqua. Membrana esterna: solo G-, doppio strato fosfolipidico. peptidoglicano: strato che dà rigidità alla cellula ed è composto da ammino zuccheri; si forma grazie alla reazione di trans peptidasi poiché forma dei ponti tra i cerchi e da solidità alla parete in modo da sostenere l’altra pressione osmotica che porterebbe a lisi (questa reazione può essere inibita dalle penicilline). Spazio peri plasmatico: contiene le PBP PBP: penicilline binding proteine. Penicilline: struttura chimica caratterizzata da un B-lattame b-lattame: anello etero ciclico a quattro atomi, tre di carbonio e uno di azoto. Strutture che inibiscono la reazione dei trans peptidi azione. b-lattamasi: enzimi idrolizzando che rompono il legame b-lattamico i portano alla distruzione dell’anello. Sono enzimi batterici prodotti come resistenza alla penicillina. Acido clavulanico: appartiene al gruppo degli inibitori suicidi delle beta lattamasi; la molecola utilizzata in combinazione con antibiotici appartenenti al gruppo della penicillina per superare alcuni tipi di resistenza batterica. DOMANDE ESAME 1. Vie di somministrazione 2. Come avviene l’assorbimento dei farmaci 3. Tipi di diffusione 4. Distribuzione del farmaco 5. BEE e BP 6. Biotrasformazione 7. Effetto di 1°passaggio epatico 8. Interazione tra farmaci 9. Perché cambiano le risposte ai farmaci 10. Effetti tossici dei farmaci  Farmacologia Docente: C. Giaroni Esame: scritto e orale + parziale (orale su farmacologia clinica) Programma: farmacocinetica, farmacodinamica, argomenti di farmacologia speciale La Farmacologia è la scienza che studia l’azione dei farmaci sul nostro organismo; dobbiamo considerare sia il farmaco sia l’organismo del paziente quindi la farmacologia pensa al farmaco, molecola che assumiamo, e quali risposte mette in atto nel nostro organismo. Anche il nostro organismo è importante perché il nostro corpo assorbe il farmaco, andrà in circolo e arriverà dove deve agire. Farmacocinetica: come il nostro organismo reagisce al farmaco Farmacodinamica: Come il farmaco reagisce con il nostro organismo. La farmacologia è una scienza che studia l’interazione tra farmaci e organismi viventi tramite processi chimici oppure molecole regolatrici; se assumiamo un antiacido, la brioschi, cioè bicarbonato di sodio, essa agisce sulla nostra funzione gastrica e tampona l’acidità (reazione acido-base). Questo è un processo chimico, ma più spesso parleremo di legami con molecole regolatrici, questo perché il nostro corpo funziona grazie alle molecole regolatrici dette “recettori”: i recettori sono proteine, che possono essere enzimi, proteine strutturali o funzionali che regolano delle funzioni, e legandosi alle proteine regolatrici, otterranno la modulazione di una risposta. - morecove regolatrici + recettori = risposta dell'organismo Otterremo cosi un effetto terapeutico sul paziente, anche se a volte si sviluppa un effetto tossico su processi biologici di parassiti: quando somministro un antibiotico attacco il batterio con il farmaco per ottenere il beneficio, come un antitumorale. ormoni xenobiotici (non hanno origine da noi) M I farmaci sono molecole spesso di sintesi, anche di origine naturale,m che vengono prodotte dall'industria farmaceutica e che sono estranei al nostro corpo (“xeno biotici”: non sono di derivazione dal nostro corpo, ma vengono dal’esterno); a volte invece sono prodotti da ormoni come il cortisolo. Definizione del medicinale: secondo l’OMS (AIFA: agenzia italiana del farmaco), il farmaco è ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane. Questa sostanza viene somministrata nell’uomo per ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche o per stabilire una diagnosi medica. ES mezzi di contrasto & : Il concetto di medicinale è relativo: l’effetto benefico di un medicinale dipende dalla giusta dose, cioè io ottengo un effetto terapeutico quando il medico prescrive la dose giusta, spesso partendo da dosi basse per poi alzarla se il paziente non risponde, anche se con questo caso possono insorgere effetti tossici. Ci sono alcuni farmaci poco maneggevoli che anche a dosi basse hanno effetti avversi: per esempio l’antitumorale. Che è benefico, ma induce una serie di eventi avversi come danni gastrointestinali, mucosa della bocca,… perché vengono alterate le cellule rapido turnover, i capelli vengono persi. Anche il cortisone ha grande efficacia, ma cambiano il fenotipo, con alti depositi di grasso dovuto allo squilibrio metabolico prodotto dal cortisone, induce il diabete iatrogeno (“dovuto al farmaco”). 1 Un altro fattore importante è il soggetto: ogni soggetto risponde diversamente in funzione di età, sesso (farmacologia di gender: tiene conto del sesso, influenzer socio-culturali e di tipo etnico che possono modificare la risposta ai farmaci perché noi abbiamo il modello in farmacologia l’uomo tra i 18-40 anni, 70 kg e di buona salute; solo dal 1993 in America dalla FDA si è deciso che gli studi si dovessero fare anche sulle donne, ma le cose cambiarono solo anni dopo). Una persona può essere anche malata e quindi l’azione del farmaco è diverso, soprattutto per fegato e reni. Un veleno è una sostanza che produce quasi sempre effetti dannosi, in realtà esistono molecole definite veleni dalla “farmacopea”, cioè che in dosi alte hanno un effetto dannoso o tossico sull’organismo, fino ad essere letali. I metalli invece sono sempre tossici come piombo e arsenico che se si trovano nel sangue sono sempre tossici, mentre ci sono anche tossine di origine naturale prodotte da piante o animali, come la tossina del pesce palla (tetrotossina), che in dosi controllate possono avere effetti utili. 2  Farmacocinetica È la sezione della farmacologia che riguarda l’azione del nostro corpo sull’organismo, quindi una sezione che nel complesso indica come il corpo assume un farmaco, come lo distribuisce, come lo biotrasforma e come lo elimina. Immaginando di somministrare il farmaco per via orale, per via respiratoria, via intramuscolo e via endovenosa: Via endovenosa: arriva direttamente nella circolazione sanguigna per essere veicolato nel sito. assunzione ↓ Altre vie: superare la barriera epiteliale, entrare nella circolazione della lamina Stomaco , alveoli propria ed arrivare al sito, quindi assorbimento per poter entrare nella circolazione.... ↓ barriera epiteliale Anche per via respiratoria attraversa gli alveoli e poi viene assorbito, stessa cosa per N via intramuscolare. Queste tre vie portano il farmaco al plasma tramite un processo lamina propria di assorbimento. sit incontra prot plasmatiche (albumina e +1-glicopracida). S Una volta che il farmaco è in circolazione, esso incontra proteine plasmatiche, in particolare sono se il albumina e alfa 1-glicoproteina acida. pr attivo è in. forma Nel plasma il principio attivo del farmaco si trova in forma libera e in forma legata (alla libera proteina); se è legato non è attivo, ma è in forma di riserva nel corpo e ha funzione di immagazzinamento che rende il farmaco inerte questo perché il complesso farmaco proteina è talmente grande ed ingombrante che non riesce a superare la barriera del vaso. Quindi solo il farmaco libero entra nei vasi, arriva ai tessuti e al sito bersaglio: il farmaco è piccolo e quindi riesce ad arrivare a passare la parete dei vasi. ↳ Il legame con le proteine è debole, molto blando, quindi il legame soggiace nella legge di · azione di massa: c’è una bidirezionalità con un equilibrio di legame tra di loro; essendo legato in forma blanda, secondo la legge di azione di massa, se il farmaco libera entra nei. tessuti, la sua concentrazione nel sangue diminuisce mantenendo un equilibrio tra le concentrazioni. Se ho diminuito la quota libera, allora la quota legata darà origina ad un po’ ~ di quota libera per averne uguale concentrazione. : : : A poco a poco tutto il farmaco entra nei tessuti. Il farmaco non avrà attività infinita questo perché il nostro corpo tende ad eliminarli: ~legatase diventare - tramite un processo metabolico: distruggendo tramite il fegato, la sede di distruzione libera di farmaci; - Tramite un processo renale e fecale, quindi tramite urina e feci. PROCESSO DI ASSORBIMENTO DEL FARMACO 1. ASSORBIMENTO Prima parte della somministrazione; avviene sempre tranne durante la via endovenosa. La molecola attraversa la parete per entrare nel circolo sanguigno in funzione delle loro dimensioni: più piccolo è un farmaco più facilmente viene assorbito prima. L’eparina non può essere somministrata per via orale perché ha un peso molecolare enorme e quindi si va endovenosa o sottocute. L’altra caratteristica è il grado di ionizzazione: se una molecola ha carica positiva o negativa, viene respinta dalle teste polari dei fosfolipidi che formano le pareti delle membrane cellulari: è fondamentale che un farmaco sia senza carica, cioè neutra. L’altro coefficiente importante è il coefficiente di ripartizione olio-acqua: la capacità della molecola di concentrarsi in una soluzione oleosa o in una acquosa. 3 Coeffic di ripartizione dio-Acqua : capacità della molecola di concentrarsi più in una Soluzione acanosa o deosa. - ~ ↓ ↓ Lipofilo - Coef più anto e Idrofic Passano megrio Se il farmaco si concentra nell’olio sarà lipofilo, mentre se si concentra nell’acqua sarà idrofilo: quanto maggiore è il coefficiente di ripartizione tanto maggiore è la lipofilia. I farmaci lipofili saranno quelli con alta ripartizione olio-acqua e passerà meglio nelle membrane. 2. DIFFUSIONE Come avviene la diffusione: passa con il 1. Il farmaco può passare sia attraverso i pori acquosi che dividono una cellula flusso di acava dall’altra ed è un passaggio destinato a molecole di piccole dimensioni e le molecole vengono trascinate dal flusso d’acqua dal lume verso l’interstizio. passa con 2 2. Il farmaco può invece passare attraverso diffusione semplice detta “lipofila”: gradiente di passaggio dei farmaci attraverso le barriere lipidiche (membrane cellulari). Maggiore concentrazione per molecole ad elevato coefficiente di ripartizione olio/acqua. C’è un gradiente di concentrazione e quindi il farmaco passa in base alla concentrazione. La legge di Fick è quella che regola la velocità del passaggio delle molecole: il flusso di molecole per unità di tempo (velocità) è direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione. ~ velocità del passaggio delle molecole È direttamente proporzionale all'area di assorbimento, alla lipofilia e anche allo spessore, perché più lo spessore è piccolo, più il flusso è veloce. Es: ibuprofene al tempo 0 è tutto nello stomaco e poi in base alla differenza di concentrazione si sposta. I farmaci che vengono assorbiti devono essere neutri, se si caricano non passano più nelle membrane: all’equilibrio un farmaco libero non elettrolitico sarà presente in uguali concentrazioni ai due lati della membrana. A seconda del pH che hanno, avranno una diversa carica: un acido debole HA può trasformarsi in un anione A e in un protone H+ (cede il protone quando trova la sua base e diventa carica negativa che non può più attraversare la membrana). - Un acido in ambiente acido è neutro, un acido in ambiente basico è carico e quindi non attraversa le membrane. - Una base invece in ambiente basico è neutro, mentre se lo mettiamo in ambiente acido, trova il protone e si lega e può diventare carico. [HA] =. diventa 2 cedexkere d + Queste due condizioni influenzano il passaggio del farmaco. neg e non passa. La reazione di Henderson Hasselbach, il farmaco in forma protonata e quello in forma non protonata, corrisponde al pKa (quale un elettrolita debole si trova per metà nella forma non ionizzata). L’aspirina a livello gastrico trova un livello di pH basso perché si arriva ad un pH=1 per la digestione (nelle donne leggermente più alto): l’aspirina è acido, trova ambiente acido, l’aspirina si troverà in forma neutra ed è stabile perché non trova base a cui donare il protone H+ (ha una concentrazione mille volte maggiore rispetto a quella carica). Nel sangue l’aspirina poi trova un pH=7.4, c’è stato un passaggio di gradiente di pH: l’aspirina trova delle basi a cui legarsi, dona il protone e il rapporto tra forma neutra e forma carica è uguale al rapporto 1:1000. Questa forma ora è carica e non riesce a rientrare nello stomaco ed in questo modo l’aspirina viene assorbita (“intrappolamento ironico”). ASPIRINA N acido in acido in Stomaco · nu amb acido sangue - basico (pH 1) =. o pH 7 h ↓ =. ↓ Non torna INTRAPDOLAMENTO 4 neutro : più nello · IONICO assorbito stomaco  Ci sono altri meccanismi di trasporto come quello attivo, il quale richiede la presenza di un trasportatore, cioè proteine carrier presenti alla membrana apicale. ATP + CONTROG - Trasporto attivo: trasporto che richiede ATP e può avvenire anche contro gradiente elettrochimico. CARRIER Gradiente & Diffusione facilitata: è un passaggio che avviene grazie all'azione di un carrier che trasportano gli elementi e anche con l'aiuto del gradiente di concentrazione. inglob con. & Endoesocitosi: trasporto dove il farmaco viene inglobato e poi per esocitosi viene Vescicole y endo c liberato. sostanza inglobata dalla membrana cellulare mediante formazione di una ↓ liberato X CSoC vescicola di nuova formazione. La sostanza viene poi rilasciata all’interno del citosol. (endocitosi) o nello spazio extracellulare (esocitosi). Noi non abbiamo un numero infinito di trasportatori, quando tutti i siti sono saturati, non avviene più il trasporto e poi i trasportatori sono selettivi perché selezionano le molecole da trasportare. 3. DISTRIBUZIONE DEL FARMACO Avviene attraverso una tecnica bimodale: - in una prima fase vengono interessati gli organi più perfusi: cervello, reni, fegato e cuore (tutti gli organi che ricevono il 70% della gittata cardiaca). - In una seconda fare arrivano ai muscoli, cute, visceri e tessuto adiposo. Per arrivare dal sangue ai tessuti, il farmaco viene distribuito grazie al coefficiente di ripartizione del farmaco, tramite gradiente di concentrazione tra sangue e tessuto, carica del farmaco, legame con le proteine plasmatiche e accumulo a livello tissutale, come i farmaci lipofili. farmaci farmaci acidi basici & d Noi abbiamo due principali proteine: l'albumina e la alfa 1-glicoproteina acida: m alla prima si legano farmaci basici e alla seconda quelli acidi; questo ci dice che il legame con le proteine mmmur plasmatiche non è unico, ma è reversibile e saturabile: non possiamo assumere quantità infinite di molecole che si legano all'albumina e quindi il farmaco in eccesso sarà libero. Solo la quota libera sarà quella attiva perché la quota legata è troppo ingombrante per passare. Il legame con le proteine plasmatiche condiziona la quota libera, perché solo questa è in grado di agire: se abbiamo un pz con malattia epatica con un livello di albumina basso, ci sarà più farmaco libero e quindi maggiore assorbimento, ma il rovescio della medaglia è l’overdose. Due farmaci possono competere con la stessa proteina: se un pz prende coumadin anticoagulante legato all'albumina, poi assume un antiepilettico che si lega meglio all’ albumina, succede che spiazza dalle proteine il coumadin e crea una competizione. Il coumadin ha livelli liberi più alti, il pz ha il livello plasmatico più alto e l’effetto del farmaco aumenta, che però non è sicuro come farmaco che può causare emorragia. Il medico per migliorare il quadro, riduce la dose in modo da mantenere il livello libero di Coumadin adatto; nel momento in cui si toglie il farmaco epilettico, il Coumadin va alzato sennò rischia trombosi. 5  Se i farmaci sono sicuri, non c’è bisogno di rimodellare le dosi perché il nostro organismo è aperto dato che assumiamo ma poi eliminiamo. Quando un farmaco è molto tossico, cioè ha una scarsa maneggevolezza, piccolissime variazioni di concentrazione plasmatica possono determinare, da un'azione benefica, un effetto tossico. I farmaci maneggevoli, come il moment, prima di diventare tossico bisogna assumere delle dosi che mai prenderemmo. Ci sono alcuni farmaci che si accumulano nei tessuti, forma di immagazzinamento del farmaco dovuto a trasporto attivo o a formazione di legami con proteine, fosfolipidi e acidi nucleici: dove si accumulano i farmaci : tessuto epatico: chinacrina (antimalarici); tessuto adiposo: (tiopentale); tessuto osseo: (tetracicline, metalli pesanti); 4. RIDISTRIBUZIONE Processo che riguarda i farmaci somministrati in endovena, soprattutto per malattie cardio-vascolari o se il farmaco deve arrivare al cervello; riguarda farmaci lipofili che entrano bene nelle membrane cellulari composte da fosfolipidi. via endovenosa ↓ Es: somministrare un anestetico, un farmaco che deve togliere la percezione del max conc nu. sanque dolore: se è generale, agirà sul cervello che è l’organo bersaglio; ↓ in 1 giro di circolo Pensiamo di somministrare un farmaco “tiopentale”, usato per anestetizzare in un Va al cervello intervento ambulatoriale di breve durata ed è molto lipofilo, quindi arriva in un solo (max sangue - min giro di circolo al cervello; dopo essere arrivato al cervello, dovrà superare la barriera min"max cervend ↓ ematoencefalica altrimenti non andrà ad anestetizzare i neuroni. L’effetto è vasi rapidissimo perché passa bene dalla barriera. ↓ Una volta somministrato in via endovenosa, ha massima concentrazione nel sangue BARRIERA EMATOENCEFALICA e man mano che diminuisce nel sangue, aumenta nel cervello attraverso i vasi, poi ↓ tessuto neuronale entra nel tessuto neuronale, cioè il suo sito d’azione. (sito d'azione) Non resta molto nel cervello perché la rapidità con cui entra, esce, nel giro di pochi minuti esce dal cervello e non ha più effetto: dopo 72h dalla somministrazione lo troveremo nel tessuto adiposo perché è lipofilo e ha poca perfusione. La barriera ematoencefalica Il nostro cervello deve essere protetto, soprattutto da farmaci, e ciò è possibile grazie alla barriera ematoencefalica: essa è dovuta a diversi fattori: - la struttura anatomica dei capillari che irrorano il cervello: le cellule endoteliali sono attaccate, non ci sono pori di passaggio e ciò fa si che non ci sia un passaggio di acqua (la gran parte delle sostanze cosi non arriva al cervello); - I neuroni sono circondati da cellule di supporto, cioè cellule della Glia (essa ha la funzione di togliere sostanze nei punti della lesione, che possono portare ad una lesione maggiore). 6  trasporta il pr att. della. verso in sangue IGLICOPROTEINA - P Amorfina eliminarlo X e non verso la b ematoen.. - Ci sono delle proteine trasportatrici che però non portano il sangue verso i neuroni, ma che si legano a sostanze trovate nel cervello e le portano nel sangue per eliminarle. Alcune sostanze entrano a livello cerebrale a causa del liquido brachiocefalico. La glicoproteina-P è un trasportatore. Es: Imodium è un derivato della morfina, un analgesico, ed è naturale che deriva dall’oppio (dal papavero). L'oppio è un lattice ricco di sostanze farmacologiche; dalla morfina si sa che è un antidiarroico quindi l’imodium ha un principio attivo detto “loperamide”, un derivato simile alla morfina ma che NON passa dalla barriera ematoencefalica, questo perché viene trasportata dalla glicoproteina P verso il sangue e non verso il cervello; essa è un substrato della glicoproteina P. La diffusione avviene in funzione di: del legame con le proteine plasmatiche grado di ionizzazione coefficiente di ripartizione: farmaci lipofili permeano rapidamente grazie all’elevato flusso ematico; farmaci idrofili non permeano attraverso la BEE (ex: antistaminici di seconda generazione, come loratidina, sono più idrofili di quelli di prima generazione, come difenindramina, e danno meno sedazione) Gli antistaminici di prima generazione, agiscono sugli stimoli cognitivi rendendoci offuscanti mentalmente: questo offuscamento si può impedire tramite generazioni nuove di antistaminici di 2° e 3° generazione che basandosi sul grado si ionizzazione e lipofilia del farmaco, sono stati progettati per avere maggiore carica impedendo così il loro ingresso nel cervello (noi possiamo avere dei farmaci che bloccano l’istamina, ma non entrano nel cervello perché sono carichi). Come si diffondono: Trasporto facilitato: glucosio, aminoacidi e piccoli peptidi (encefaline) Endocitosi: fattori di crescita, insulina e transferrina La dopamina è una molecola che agisce sul cervello: la dopamina ha il compito di regolare il nostro umore e la nostra emotività, attraverso la regolazione di vie che dal mesencefalo; essa è importante anche per la regolazione del movimento involontario, movimento che regola la nostra postura… essa agisce sulla regione del cervello dei gangli della base (striato e globo pallido). La dopamina è un neurotrasmettitore in cui i neuroni vanno incontro a degenerazione nella malattia Parkinson: questa malattia è neurologica neurodegenerativa che porta delle difficoltà nella postura e dove la persona tende ad avere tremori, bradicinesia (passo lento), inespressività facciale e tutto ciò perché non hanno dopamina. Come cura si usa un medicinale detto "levodopa", un precursore naturale della dopamina. Purtroppo la dopamina non deriva dall’esterno, ma è prodotta dal cervello: la dopamina esogena ha una funzione cardio-vascolare ma non cerebrale perché non ha un trasportatore e quindi non passa la barriera: un medico ha deciso di somministrare la levodopa, il precursore naturale che come trasportatore ha un aminoacido, quindi arriva al cervello. Per 5 anni i pz riescono ad avere dei benefici, dopo degenera. g La dopamina è prodotta naturalmente dal nostro Quindi nonna una trasi. organismo prot. ·X entrare nella BEE serve trasp ↓ somministrare LEVODOPA : precursor 7 dopamina La barriera placentare - la placenta È importante proteggere il feto: sappiamo che c’è la barriera detta “placenta”, cioè una struttura discoidale che si forma in maniera completa alla fine del 3° mese, metà di origine materna e metà di origine fetale (struttura compartecipata): nella struttura da un lato dettano il sangue i vasi della mamma con il nutrimento, dall’altro avremmo dei capillari della circolazione fetale che derivano dalla vena ombelicale e che portano il nutrimento al feto. Questi capillari sono molto ramificati e sono circondati da un allineamento di cellule dette "trofoblasti" e rappresentano la barriera placentare. Sono cellule di separazione tra il sangue materno e quello fetale. La placenta è più permissiva della barriera ematoencefalica rispetto ai farmaci: il feto è più sporto ai farmaci rispetto al cervello della mamma; quando i farmaci arrivano al feto, trovano un organismo in via di sviluppo e il cervello del feto non è sviluppato quindi il sul cervello è più esposto e può portare a conseguenze (resta non nel feto perché non è in grado di eliminarli). I farmaci lipofili passano la placenta, mentre quelli idrofili passano solo se hanno peso molecolare basso: bisogna scegliere bene. Es: l’eparina ha peso molecolare grande e non passa nella barriera e poi è carica negativamente a pH fisiologico: non esponiamo il feto. Il Coumadin è piccola molecola lipofila che può arrivare facilmente al feto: aspetto molto negativo perché se il feto nel primo trimestre può nascere con malformazioni importanti al cervello e all’apparato scheletrico. Questo farmaco è una sostanza teratogena, cioè che può causare malfunzionamenti al feto se somministrato nel primo trimestre, durante l’organogenesi. C’è una differenza di pH tra quello materno e quello materno: quello del feto è più basso di quello della madre ed è importante perché in base a questa differenza di pH potremmo avere un accumulo di farmaci basici nell’organismo fetale. Un farmaco che è una base entra in un ambiente acido (feto), tende a concentrarsi in forme protonare: es morfina, eroina (=morfina diacetilata), farmaci ipnotici. Un altro aspetto da tenere in considerazione è che la parete della placenta di assottiglia che permette un maggiore passaggio di farmaci. Meccanismi di passaggio dei farmaci attraverso la placenta: trasporto, diffusione, come nel resto del nostro corpo. 8  Vie di somministrazione Uso topico: somministrazione locale e resta lì senza spostarsi. Uso sistemico: somministrare il farmaco in un punto e poi andrà in circolo. Uso regionale: ad esempio una anestesia locale che interessa un determinato punto, spesso solo per un organo. Impiegata per ottenere massime concentrazioni terapeutiche in un determinato distretto o organo risparmiando il resto dell'organismo. Le vie di somministrazione si dividono in - Enterale: farmaco di somministrato nel tratto gastro enterico - Orale - Sublinguale o buccale - Rettale - Parenterali: tutto ciò che non è entrale - Parenterali iniettive: in base all’ago e alla profondità in cui arriva si avrà: - Intravascolari - Intra Arteriose - Intramuscolare - Sottocutanea (ago corto) - Intradermico - D’organo: intratecale, intrarticolare, inalatoria (topiche, inalatoria anche sistemica come inalare un gas e che poi arriverà al cervello). - Intracavitaria: intrapleurica e intraperitoneale - Trans cutanea: principalmente topica, ma anche regionale o sistemica (il cerotto analgesico è sistemica perché libera una sostanza con proprietà analgesiche) - Trans mucosale: oculare, vaginale, ecc. La strategia da prendere per scegliere la migliore via bisogna considerare: Migliori caratteristiche chimico-fisiche del farmaco: se è molto idrofilo si userà la via parenterale perché è stabile in ambiente acquoso quindi ENDOVENA (ambiente acquoso). Un farmaco lipofilo è meglio la via enterale. Strategia terapeutica adottata Considerazioni di ordine proteico-psicologico LE VIE ENTERALI Ha un vantaggio: sicura e semplice, non è richiesto l’intervento di personale specializzato e ha delle condizioni chimico-fisiche variabili; non è immediato il passaggio in circolo e si riesce a bloccarlo prima che venga assorbito (con lavanda gastrica, carbone attivo in modo da assorbire il farmaco). Le caratteristiche dipendono dal farmaco. 1. La via orale Via dove si assumono farmaci in compresse, capsule molli o opercolate, polveri, liquidi, in sospensione (es: maalox, è una sospensione cioè è una soluzione composto da due fasi non miscibili, per cui quando assumo il maalox devo agitarlo prima di prenderlo perché sennò le componenti non si mischiano) e il loro assorbimento avviene nei diversi tratti assorbimento mag.: dell’apparato gastro-intestinale. sup mag. -. - più vascolariz più concentraz Un farmaco per via orale si assorbe tanto più grande è la superficie di assorbimento: lo - stomaco ha 1m2 di superficie, l’intestino 200m2 di estensione e quindi sarà l’intestino tenue ad assorbire maggiormente. È importante anche il flusso ematico, più è irrorato il sito di assorbimento, più velocemente si assorbe ed inoltre conta anche la concentrazione del farmaco nel sito di assorbimento: se ho un farmaco da 300mg e uno da 600mg, sarà assorbito prima quello da 600. Quanto più è alta la differenza di concentrazione, maggiore sarà l’assorbimento e il flusso di molecole. Fattori che influenzano l’assorbimento del farmaco: Tipo di preparazione (soluzione, sospensione, forma solida): se ho aspirina sciolta nel bicchiere e una pastiglia di aspirina, la formulazione con maggiore concentrazione è la soluzione sciolta (la compressa è solida, entra nello stomaco che la tritura, una volta frammentata l’acido salicilico non si è ancora sciolto e dovrà andare incontro ad uno scioglimento e poi verrà assorbito, mentre la soluzione effervescente è già pronto). Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco; Preparazioni gastroprotette: si sciolgono solo nell’intestino. Sono rivestite con un film di materiale resistente all’acidità del lume gastrico. Utilizzate quando il principio attivo verrebbe degradato dall’ HCl prodotto nello stomaco. Proteggono lo stomaco da gastrite, ulcere, ma devono essere gastroprotette per proteggere il principio attivo con una pellicola resistente agli acidi dello stomaco ma che poi si scioglie nell’intestino. Motilità dello stomaco, transito intestinale (peristalsi): lo stomaco ha delle onde peristaltiche ogni 30 min forti, si apre il piloro e il contenuto viene riversato nel duodeno, mentre se lo stomaco è pieno sarà più lento. Se il farmaco richiede che lo stomaco sia pieno ci vorrà più tempo per l’assunzione, se ho stomaco vuoto è più immediato. Metabolismo nel tratto gastroenterico (effetto di primo passaggio). Presenza di cibo nello stomaco: la gran parte di antibiotici soffrono della presenza di cibo quindi, a parte Augmentin, vanno presi a stomaco vuoto per non alterare l’assorbimento. Interazione con altri farmaci: ci sono dei farmaci che degradano le molecole. La vena porta porta i farmaci dall’intestino al fegato, i quali poi entrano nel fegato e gli epatociti distruggono prima di uscire: si ha un effetto di primo passaggio epatico. Riassunto: In emergenza non si usa, ma è accettata dal pz, economica, sicura, però richiede la collaborazione del pz e assorbimento potenzialmente incompleto per farmaci poco solubili, lentamente assorbiti, instabili o estesamente metabolizzati a livello epatico e gastroenterico; anche l’età è importante perché magari sciroppo si, ma altre formulazione più difficile, attenzione allo stato di coscienza, presenza di vomito e/o lesioni della mucosa orale ed esofageoa. 2. Via sublinguale e rettale Sono utilizzate per farmaci la cui scarsa biodisponibilità per via orale è dovuta ad inattivazione intraluminale o ad effetto di primo passaggio epatico. La via sublinguale comporta l’assorbimento del farmaco a livello della mucosa orale: il pavimento sublinguale è molto irrorato e quindi assorbito rapidamente, poi viene drenato nella vena cava superiore e quindi non arriva al fegato e così non subisce l’ effetto di primo passaggio epatico. È fondamentale per alcuni farmaci salvavita. Ci sono degli svantaggi come avere una ridotta superficie di assorbimento, il paziente è costretto a tenere il farmaco in bocca per un lungo periodo senza deglutire ed infine limitata ai farmaci non irritanti, dotati di un gusto gradevole e il cui fabbisogno risulti relativamente piccolo. La via rettale avviene un assorbimento del farmaco a livello della mucosa rettale che risulta particolarmente vascolarizzata. Ha diversi vantaggi come evita l'effetto di primo passaggio epatico e metabolismo a livello gastrointestinale perché il retto è irrorato da vene emorroidarie, che non aggettano alla vena porta, il che è utile perché non viene portato al fegato. È utile quando la via orale è preclusa nel caso di vomito, nausea o se il paziente è in uno stato di incoscienza o in presenza di disturbi gastrici, utile quando il farmaco ha un sapore sgradevole e l’assorbimento lento e prolungato che consente di mantenere livelli efficaci di farmaco durante la notte (broncodilatatori, antinfiammatori). Ci sono però degli svantaggi perché c’è un assorbimento irregolare e incompleto e poi alcuni farmaci causano irritazione della mucosa del retto. LE VIE PARENTERALI SISTEMICHE 1. Vie intravascolari Somministrazione di soluzioni contenenti farmaci, sostanze nutritive o emoderivati, oppure a scopo terapeutico e/o nutrizionale, possono essere introdotti direttamente in circolo in unico bolo o per infusione continua (fleboclisi). Si può somministrare in sede periferica o centrale: Periferica: negli adulti: vene superficiali degli arti superiori ed inferiori; nei neonati/lattanti: vene superficiali di capo, mano e piede Centrale: giugulare interna; succlavia; femorale; vena cava superiore in prossimità dell’atrio destro Ci sono dei vantaggi: ★ ottenimento della concentrazione plasmatica desiderata del farmaco con precisione ed immediatezza; ★ utilizzata nei casi di emergenza; ★ possibilità di somministrare soluzioni irritanti e ipertoniche perché non ci sono recettori del dolore all’interno dei vasi (cloruro di calcio-iniezione condotta lentamente); ★ necessaria per la somministrazione di peptidi e proteine ad alto peso molecolare Svantaggi: ❖ raggiungimento di elevate concentrazioni plasmatiche in tempi brevi e impossibilità di arrestare il processo di distribuzione una volta somministrato il farmaco; ❖ reazioni anafilattiche in individui sensibilizzati; ❖ lesioni locali della parete venosa; ❖ reazioni da pirogeni con febbre, brividi, tachicardia; ❖ sospensione a causa della mancata pervietà della vena; ❖ non praticabile con soluzioni oleose, soluzioni che possono precipitare componenti ematici o che emolizzano gli eritrociti (soluzioni ipotoniche): il sangue è idrofilo e quindi non si possono somministrare oli perché si causa embolia; ❖ costosa: servono un sacco di controlli di qualità. ❖ deve essere priva di particelle, deve essere limpido: non ci devono essere precipitati, devono essere sterili e non ci devono essere pirogeni (aumentano la temperatura corporea). 2. Via endoarteriosa Si va direttamente in arteria quindi in profondità, limitata a quelle situazioni in cui si richiede che il farmaco, somministrato direttamente in arteria, si presenti ad alte concentrazioni in un organo specifico; È utilizzata per somministrare chemioterapici antitumorali, mezzi di contrasto in radiodiagnostica. Vantaggi: eliminati i fattori di primo passaggio sia a livello gastroenterico che a livello polmonare; Svantaggi: richiede notevole professionalità.  3. Via intramuscolare Ha un effetto rapido che implica la somministrazione dei farmaci nei tessuti muscolari e quindi con volumi piccoli; l’assorbimento è rapido grazie alla ricca vascolarizzazione e si può aumentare la velocità sfregando e si possono somministrare soluzioni acquose e oleose, a differenza della somministrazione intravenosa. Le soluzioni oleose servono principalmente per run effetto prolungato e non acuto perché viene rilasciato lentamente e quindi posso sciogliere in questa soluzione molto farmaco, ad esempio quello che serve per tre giorni e non solo per un giorno. Viene rilasciato lentamente e costantemente: il livello plasmatico del sangue resta costante per i giorni. Attenzione ai lotti difettosi. Uno svantaggio è che non può essere somministrata con farmaci anticoagulanti, quindi mai eparina intramuscolo perché si potrebbe indurre la necrosi del muscolo. MAI anticoagulanti nel muscolo. Si possono avere lesioni a causa di una iniezione fatta male. Capita che alcuni farmaci facciano male alla somministrazione quindi si somministrano altri farmaci insieme. 4. Via intratecale Praticata direttamente nello spazio subaracnoideo spinale al fine di ottenere effetti rapidi a livello delle meningi e delle radici dei nervi spinali e nelle cavità ventricolari, eludendo la barriera ematoencefalica. ➔ Le sedi hdell’iniezione intratecale: zona lombare e cavità ventricolari ➔ Tipologie di farmaci iniettati: anestetici (anestesia spinale), mezzi di contrasto, antinfiammatori, antitumorali ➔ Indicazioni: trattamento infezioni acute e tumori cerebrali/spinali, anestesia locale L’ago verrà posizionato nella zona in cui afferiscono le radici dei nervi spinali che portano il dolore in una regione corporea piuttosto che un’altra, in modo da ottenere un effetto. Prima di introdurre il farmaco procedere all’aspirazione di un pari volume di liquido cefalorachidiano per controllo di corretto posizionamento dell’ago. poi va iniettato novamente per evitare un disequilibrio Nella spinale subaracnoidea viene aspirato un po’ di liquor per avere la certezza di essere arrivati allo spazio subaracnoideo e aver superato le meningi.  5. Via inalatoria >- armaciconparticellamenato pce Abbiamo una superficie alveolare grande grazie alla diramazione degli alveoli; tanto più è nebulizzato il farmaco, tanto più arriverà agli alveoli polmonari. Quando somministriamo un farmaco per via polmonare possiamo avere: - uso sistemico (anestetici generali): deve agire a livello del cervello, quindi la via inalatoria ha un uso sitemico; - Uso topico (ostruzioni bronchiali): il farmaco viene inalato e ha azione a livello locale. Bisogna sempre prestare attenzione all’irritazione dell’epitelio polmonare. 6. Via cutanea Somministrazione di farmaci mediante ago o siringa a livello sottocutaneo o intradermico: Iniezione sottocutanea: cambiare sempre le sedi quando viene somministrato in modo da evitare l’ infiammazione del tessuto sottostante. ○ assorbimento rapido per soluzioni acquose, lento e regolare per sospensioni, (ex: per insulina variando la dimensione delle particelle o formando complessi con proteine e metalli si hanno preparazioni a rapido, intermedio e lento rilascio); ○ forme deposito (pellets sottocutanei, per ormoni); ○ associazione con vasocostrittori (ex: adrenalina) rallenta l’assorbimento; L’anestetico come la lidocaina, viene formulata in concomitanza dell’adrenalina in modo che essa resti nella sede per più tempo. ○ aumenta effetto topico; ○ possibile auto-somministrazione ○ Limitato a sostanze non irritanti ○ Dolore, necrosi, edema dovuti a sostanze irritanti Iniezione intradermica: ago molto piccolo e praticata ad esempio negli esami delle allergie; la quantità di liquido è 100 microlitri, quindi pochissimo. 6. Via transcutanea Applicazione sulla cute di prodotti farmaceutici sottoforma di cerotti, pomate, schiume o lozioni per il trattamento di patologie a livello locale o sistemico. La cute è lipofila quindi i farmaci lipofili saranno quelli più indicati, quelli fortemente idrofili non sono assorbiti bene, ma si può applicare una medicazione sulla cute isolando un pezzo di cute creando una camera che fa assorbire i farmaci lipofili. Cerotti transdermici Consentono una liberazione lenta e controllata del farmaco e sono costituiti da: - strato adesivo che garantisce perfetta adesione; - membrana microporosa che regola la diffusione dal serbatoio alla cute, fa da filtro per far passare per poco a poco il farmaco; - serbatoio contenente il principio attivo; - strato esterno isolante che protegge il sistema e previene l’evaporazione o la perdita di farmaco dal serbatoio. Quando la cute è lesionata, i farmaci passano più rapidamente.  7. Vie mucosali Somministrazione topica del farmaco a livello delle mucose nasali, congiuntivali, orofaringee, vaginali ed uretrali. La via intra oculare è di tipo mucoso, è importante perché pur essendo locale, noi abbiamo un organismo aperto e quindi anche una somministrazione locale può portare danni sistemici perché può andare in circolo. somministrazione diretta di farmaci costituiti da soluzioni, sospensioni, tinture, creme. L’assorbimento avviene in parte attraverso la congiuntiva ed in parte attraverso la mucosa nasale. Quando noi mettiamo un collirio acquoso, un po’ di farmaco è assorbito dalla congiuntiva e l’alta parte entrerà nel canale lacrimale: se entra nel canale, il farmaco viene assorbito ed entra in circolo a livello sistemico e viene assorbito bene perché è una zona molto irrorata. Svantaggi: effetti sistemici dovuti al drenaggio dal canale nasolacrimale (β-bloccanti nel trattamento del glaucoma, malattia dell’occhio in cui l’umorachio aumenta e noi abbiamo un aumento della pressione oculare). I betabloccanti bloccano il sistema simpatico, che regola la respirazione e la funzione cardiaca e sono importanti perché riducono la pressione arteriosa diminuendo la frequenza cardiaca. Prima di procedere all’applicazione del farmaco valutare la presenza di eventuali secrezioni, lesioni, infiammazione e patologie locali.  Farmacocinetica - biotrasformazione dei farmaci La farmacocinetica è la sezione della farmacologia che analizza gli eventi biologici che conseguono alla somministrazione di un farmaco. La biotrasformazione è un processo di trasformazione del farmaco cambiando le molecole e poi eliminate interrompendo l’attività biologica. L’eliminazione diretta dei farmaci attraverso l’escrezione renale è limitata per sostanze a basso volume molecolare o notevolmente polari perché dotate di un elevato numero di gruppi ionizzati a pH fisiologico ➔ Le molecole organiche farmacologicamente attive: ◆ sono in genere molto lipofile, sono solo parzialmente ionizzate a pH fisiologico; ◆ sono spesso fortemente legate alle proteine plasmatiche e non sono facilmente filtrabili a livello glomerulare; ◆ i farmaci per la loro natura lipofila vengono riassorbiti a livello del tubulo renale. - farmaco cmafatpresso Caratteristiche dei metaboliti (“prodotto del metabolismo”): - generalmente più polari del farmaco di partenza; - A volte i farmaci sono inattivi in compressa e si attivano nel fegato e sono detti farmaco & precursore in “profarmaci”: ho una molecola che va somministrata in una forma precursore in modo che non si modo che venga assorbita una volta giunto nel fegato (non verrebbe assorbito ed signu testin eliminato con le feci se fosse stato somministrato il principio attivo). L'effetto totale della preparazione è dovuto al farmaco con il principio attivo, ma anche dai suoi metaboliti. Il paracetamolo è tossico a livelli troppo alti (max 4g giornalieri): Sedi del metabolismo: Fegato: Tratto gastrointestinale Polmoni Cute Reni Quando un farmaco arriva al piccolo intestino, esso viene assorbito, passa nella circolazione portale della vena porta e arriva al fegato: gia nell’intestino e nel fegato, il farmaco passando verso la circolazione sistemica può essere distrutto. Alcuni farmaci possono venire metabolizzati direttamente a livello gastro intestinale: A) dal succo gastrico: Pensando alle penicilline, sono instabili a pH acido, non possono essere assunte per vie orali perché verrebbero distrutti nello stomaco: è stato aggiunto un anello che protegge la penicillina per passare nello stomaco. B) Dagli enzimi digestivi: L’insulina è un peptide e come tale viene degradato dalle peptidasi che sono nelle pareti dell’intestino. C) Da enzimi della parete intestinale.  Effetto di primo passaggio epatico dopo la somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti dall’intestino tenue e trasportati attraverso il sistema portale al fegato dove vengono metabolizzati prima di raggiungere la circolazione sistemica Ex: morfina (analgesico oppioide), antiipertensivi (b-bloccanti, Ca++- antagonisti),. Cosa succede nel fegato: trasformare il farmaco in un e REAZIONI DI FASE I: trasformano il composto iniziale in un metabolita più polare citocromi METABOLITA mettendo o un gruppo introducendo o smascherando un gruppo funzionale (-OH, -NH2, -SH); questi gruppi togliendo sono molto polari perché attraggono l’acqua e possono aumentare di molto l’acqua. funzionale 3 nella reaz --. di Ossidazione ↓ grazie al so REAZIONI DI FASE II: il farmaco immodificato o i prodotti della FASE I subiscono a ferro nu fasedeva una successiva reazione detta di coniugazione (“fare in modo che due gruppi gruppo enve CONIUGAZIONE : prodotto fase I funzionali si leghino”) in cui un gruppo funzionale (acetato, glucuronato, solforico, un + gruppo funzionaleaminoacido, glutatione) viene introdotto nella molecola, per formare una molecola ad = Alta pararità alta polarità. Aggiungendo un derivato del glucosio aumentano molto i gruppi -OH, rendendolo più polare. ~ Enzimi che trasferiscono e- impiegati neua parariz na gase I - hanno Strutt Quat. + Nella fase 1 abbiamo una reazione di ossidazione in cui partecipano i citocromi, cioè degli gruppo eme con enzimi che trasferiscono elettroni; il citocromo è un’enzima che ha una struttura eme come fe2 e fe3 e con questi l’emoglobina, ha un cuore che è l’eme e quest’ultimo ha un atomo di ferro che può oscillare Ossida i farmaci da Fe2 a Fe3: è proprio questo cuore del citocromo che ossiderà il farmaco. Il citocromo è un’enzima ossidante grazie alla presenza di eme, che ha bisogno anche di ossidazione : ossigeno perché la sua funzione è di ossidare il farmaco. 02 · fez e ge3 · Richiede: citocromo P450, NADPH, ossigeno, citocromo P450 reduttasi: in presenza di NADPH · cit PUSO · tutto questo corredo, il farmaco diventa ossidato.. + cit reduttasi. Caratteristiche del sistema delle monossigenasi a) Sistema ossidativo molto potente: uno stesso citocromo ossida molti farmaci b) Scarsa specificità di substrato  - sost che modificano l'azione dei citocromi : possono. aum La sua verocità di formazione o ridurre avella. di. degradazione Induzione enzimatica: quando veniamo a contatto con alcune sostanze possiamo modificare la capacità del fegato di trasformare farmaci. Ci sono delle sostanza che al contrario inibiscono i citocromi: - Alcuni substrati, compresi i farmaci, possono se somministrati ripetutamente e indipendentemente dalle loro caratteristiche chimiche, “indurre” il citocromo P450, aumentando la sua velocità di formazione o riducendone quella di degradazione: INDUZIONE ENZIMATICA. Una persona fumatrice avrà un acceleramento del metabolismo, Riduzione dell’attività farmacologica della sostanza inducente e di altre sostanze somministrate concomitantemente perché eliminate prima. Meccanismo legato all’aumento della trascrizione e traduzione. Per idrocarburi aromatici sembra esistere un recettore a livello della cellula: la traslocazione del complesso induttore-recettore a livello nucleare induce la trascrizione. sost diminuiscono l'att del citocroma aum l'attività Inibizione enzimatica: - enzimatica della sost che inibisce... - Alcuni substrati, compresi i farmaci, possono inibire l’attività enzimatica del citocromo P450 : INIBIZIONE ENZIMATICA. - Al contrario qui c’è una diminuzione del metabolismo e un aumento dell’attività farmacologica della sostanza inibente e di altre sostanze somministrate concomitantemente. - Ci sarà quindi una maggiore stabilità degli enzimi: cimetidina (antiulcera) e ketoconazolo(antimicotico) legano fortemente il Fe++ dell’eme e riducono il metabolismo di altri substrati (testosterone). Antibiotici macrolidi (eritromicina), sono trasformati dal citP450 3A1 in metaboliti che complessano il Fe++ -eme, inattivandolo. cloramfenicolo (antibiotico) è metabolizzato in una specie che si lega covalentemente all’apocitocromo, inattivandolo. Diverse classi di farmaci vengono trasportati da un unico citocromo: ad esempio nel substrato 3A4* hanno come substrati diversi elementi che appartengono a classi completamente diverse.  Avviene una idrolisi, cioè una reazione catalizzata da ESTERASI e AMIDASI non specifiche, localizzate soprattutto a livello il farmaco in un metabolita strasformare plasmatico, epatico e intestinale; M I gruppi OH e NH che Enzimi idrolitici: reazioni di fase 1 vengono liberati da questa reazione possono essere Idrolisi è catalizzata da esterasi e amidasi non specifiche; coniugati ancora. Localizzate soprattutto a livello plasmatico, epatico e intestinale I gruppi –OH e –NH liberati dall’idrolisi possono venire ulteriormente coniugati Reazioni di coniugazione: Reazioni di fase 2 URIDIN DIFOSFATO GUICURONIL TRANSFERASI aumentano la polarità di un farmaco. L’UGT (Uridindifosfatoglicuroniltransferasi): Trasferisce una molecola di acido glicuronico ad alcoli, acidi carbossilici, amine, gruppi sulfidrilici liberi Importante via di eliminazione di steroidi endogeni, bilirubina, acidi biliari, vitamine liposolubili Localizzata a livello microsomiale nel fegato, intestino, reni e cute I metaboliti coniugati fortemente polari sono eliminati nella bile e a livello renale. Introduciamo tanti gruppi -OH che forma un farmaco facilmente liberanile. Questa è una via di eliminazione naturale che noi usiamo anche per eliminare i farmaci. Reazioni che aumentano la polarità di un farmaco aggiungendo un gruppo funzionale al prodotto della fase 1: in particolare l’UGT è un enzima appartenente alla classe delle tranferasi che catalizza una reazione. Anche la sulfotransferasi: Trasferisce un gruppo solfato sul farmaco È nel citoplasma N-acetiltransferasi - solo per i farmaci NH - Acetilazione di amine, idrazine e sulfonamidi - I prodotti acetilati sono meno solubili in acqua dei composti di partenza e possono provocare cristalluria, se non viene mantenuto un elevato flusso a livello renale (“cristalluria”, nefrotossicità). - Localizzazione citosolica TRASFORMAZIONE METABOLICA DI FARMACI IN PRODOTTI TOSSICI Il metabolismo dei farmaci non sempre rappresenta un processo di detossificazione: Alcuni farmaci vengono trasformati in intermedi reattivi che hanno potenziale effetto tossico. È necessario di substrati per avere un processo di detossificazione, e li trovo nelle cellule metabolismo detossificazione epatiche: se assumiamo una dose troppo alta di farmaco, questa capacità tamponante è ↓ nel fegato X detox substrati persa e si può andare incontro a tossicità. : (alcuni farmaci sono Queste reazioni rimangono latenti fino a quando si instaurano meccanismi di trasf in INTERMEDi. REATTIVI detossificazione dovuti alla disponibilità di co-substrati endogeni come l’acido con potenziale glicuronico, gruppi solfato, e il glutatione (potente antiossidante costituito da acido effetto tossico) glutammico, cisteina e glicina) Epatotossicità da paracetamolo: Farmaco sicuro a dosi terapeutiche. Non superare i 4 g al giorno: Normalmente eliminato per il 95% coniugato come solfato e glicuronato. Coniugazione con glutatione rappresenta il 5% e dipende dal citP450: i citocromi ossidano quindi rendono il paracetamolo privato di elettroni e lo trasformano in un intermedio. Per dosi superiori a quelle terapeutiche, la glicuronazione e la solfatazione vengono saturate e la via legata al citP450 diviene importante. Quando le riserve di glutatione epatico si esauriscono si ha l’accumulo di un metabolita reattivo e tossico che reagisce con le proteine. Se assumiamo una grande dose di paracetamolo, tutto glucuronico e tutto il solfato sono saturi: il citocromo porterà ad una produzione di un intermedio tossico con un catione positivo che diventa tossico perché non può restare in quella forma chimico, ma deve avere un substrato che gli fornisca elettroni quindi deve trovare proteine che contengono cisteina. Esso quindi si legherà alle proteine del fegato con la conseguenza che il fegato andrà incontro ad una epatite fulminante (se entro 72h non si interviene si ha una cirrosi). Antidoto: somministrare il fluimucil, cioè acetilcisteina (entro 8-16 ore dal sovradosaggio) protegge da epatotossicità fulminante tamponando. Importanza clinica del metabolismo dei farmaci La posologia, cioè la dose e la frequenza di somministrazione di un farmaco, richiesta per raggiungere livelli ematici e tissutali di farmaco terapeuticamente efficaci può variare nei diversi pazienti a causa di differenze individuali nella velocità di metabolismo dei farmaci, dovute a: - fattori genetici (tanto che ora si parla anche di Farmacogenomica, perché il metabolismo dipende anche da fattori genetici). - Età - Genere - Dimensioni del fegato e sua funzionalità - Fattori nutrizionali e ambientali Fattori nutrizionali Ci possono essere interazioni con il cibo, in particolare cibi troppo cotti hanno delle sostanza che accelerano il metabolismo dei farmaci, ma anche i cibi vegetali appartenenti alle crocifere (cavoli, ravanelli) sono induttori dei citocromi: la stabilità del farmaco distrutto da quel citocromo, il farmaco sarà degradato più facilmente e quindi ce ne sarà meno in circolo. Il succo di pompelmo rende più stabili i farmaci, uguale il succo d’uva. I fumatori di sigarette metabolizzano i farmaci più rapidamente e anche i lavoratori nell’industria della plastica o chimica metabolizzano più facilmente.ù Rende quindi difficile determinare la dose efficace nel caso di somministrazione di farmaci a basso indice terapeutico; se il farmaco è sicuro e non ho grandi problemi, il succo di pompelmo non ha grossi effetti, ma bisogna prestare attenzione con i farmaci salvavita e che hanno una bassa sicurezza, tutti quelli che hanno un effetto benefico, ma che possono avere un effetto tossico con piccole variazioni di concentrazione plasmatica. Età I bambini dalla nascita fino ai 12 anni, hanno un cambiamento enzimatico a livello epatico: in questa fascia di età abbiamo gli enzimi di fase 2 non maturi, quelli della glucuronazione in particolare, hanno una maturazione in questo periodo. Questo spiega l’ittero neonatale nei prematuri, ciò indica un eccesso di bilirubina causata da un poco sviluppo della glucuronazione (processo che riguarda i farmaci, ma anche l’eliminazione della bilirubina degli acidi biliari). Nella senescenza vanno incontro a deterioramento le reazioni di fase 1: nell’anziano è difficile raggiungere l’obiettivo terapeutico perché in genere va incontro a poli terapia, i farmaci interagiscono tra loro, l’anziano ha una riduzione dell’efficienza di certi organi come reni e fegato e quindi ci sono alterazioni fisiologiche del farmaco che possono variare l’efficienza di esso. Genere Il sesso modifica l’azione del metabolismo e ciò viene ben rappresentato dai ratti: nella farmacologia di genere è importante la differenza metabolica tra il fegato della donna e quello dell’uomo. Il ratto maschio trasforma un barbiturico in modo più accelerato rispetto alle femmine, in realtà 20 anni dopo si è scoperto che il fegato dei maschi era più efficiente. Dopo si scopre che ci sono delle differenze correlate con in livelli di ormoni androgeni: le donne hanno una diversa capacità di metabolismo rispetto agli uomini soprattutto pioli Valium e derivati, hanno un diverso metabolismo e nelle donne vengono trasformate più lentamente; questo ha portato nel 1992 negli USA la somministrazione dello Stilnox, nelle donne metabolizzato più lentamente e ciò portava sonnolenza che causava maggior incidenza di incidenti mattutini in auto causati da donne che assumevano questo farmaco. Non erano stati fatti degli studi clinici sulle donne prima della somministrazione e quindi non si erano valutati gli effetti collaterali sull’altro sesso. Stati morbosi Se il fegato è malato, è ovvio che avremo delle compromissioni dovute a malattie croniche o acute del fegato: se uno ha una cirrosi epatica, ci sarà una maggior stabilità dei farmaci, quindi farmaci somministrati a cirrotici hanno un metabolismo lento e possono portare ad un effetto tossico. · fegato non funziona benefarmacistabili siatossico Anche le malattie cardiache possono alterare il trasporto ematico al fegato e alterano il metabolismo dei farmaci con elevata clearance epatica. Le malattie a livello polmonare possono alterare il metabolismo, come procainamide o procaina. Polimorfismo genetico dei farmaci È un concetto importante che si è· sviluppato negli ultimi decenni: ognuno di noi ha un farmaco neuro bloccante con metabolismo veroce grazie all'enzima corredo genetico diverso. COLinesTerasi ; se sono gen mod. : Succivincolina + stabile , formaco più a Un esempio è la succinilcolina, un farmaco bloccante neuromuscolare e serve per intubare lungo e + il pz duramente un intervento (rilassamento dei muscoli): è un farmaco con un metabolismo fatica ripresa. nella plasmatico, quindi viene idrolizzato nel plasma da enzimi che terminano la sua azione; ciò fa si che sia di breve durata, ma in alcuni pz queste colinesterasi (enzimi) sono geneticamente modificati e hanno una minore efficienza quindi questa mutazione rende più+ stabile la succinilcolina, e se questa è più stabile, la paralisi dei muscoli respiratori dura di più: il pz viene estubato e ha fatica a riprendersi. Se l’enzima che degrada è lento, il farmaco è più stabile e rimane più a lungo, quindi il pz non si riprende facilmente dopo l’intervento e va incontro ad una apnea prolungata; se è conosciuta una familiarità con questo evento, è controindicato questo anestetico. Un altro esempio è l’isoniazide: essa viene eliminata per coniugazione con l’acido acetico (acetilata). Esiste un difetto genetico che causa una minore sintesi dell’enzima acetilante, ereditato da un tratto autosomico recessivo. Come si vede nel grafico, ci sono poche persone che hanno alte concentrazioni di isoniazide: essi hanno ancora alte dosi di farmaco dopo 6 h dalla somministrazione. Ci sono delle popolazioni in cui il gene autosomico recessivo è stato tramandato, in particolare gli europei nel Nord, in alcune popolazioni degli USA, meno gli asiatici ed eschimesi. Idiosincrasia: manifestazione di una risposta anomala ai farmaci che si manifesta poco frequentemente e può essere correlata alla trasmissione di tratti genetici. ***  Secrezione dei Farmaci Le sedi principali sono Reni Intestino Polmoni Latte materno 1. filtrazione glomerulore ↑ 2. secrezione tubulare att.. Riassorbimento tubulare 3 pass. Escrezione renale Si svolge in tre fasi: 1. Filtrazione glomerulare: processo fisico che dipende dalla permeabilità dei capillari e permeabilità della capsula glomerulare e dalla pressione idrostatica del sangue presente · capillari :capsula glomeraee a nell’arteriola afferente. del sangue a. Una elevata perfusione a livello glomerulare porta una maggiore filtrazione; b. Il peso molecolare influenza, tanto è più piccolo, tanto passerà meglio; c. Legame con le proteine plasmatiche: il farmaco libero attraversa il glomerulo. 2. Secrezione tubulare attiva: avviene nel tubulo prossimale. C’è una distinzione tra trasportatori di farmaci acidi e basici: esiste quindi una forte competizione tra i farmaci. Sono sistemi di trasporto non selettivi e possono avere una bidirezionalità nel trasporto anche se per i farmaci è prevalentemente secretorio. 3. Riassorbimento tubulare passivo, quindi il farmaco viene rimesso in circolo: farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo. Siamo nel tubulo contorto distale nel dotto collettore in cui le urine si concentrano e avviene un riassorbimento di acqua ed elettroliti, in modo che si concentrino le urine nella loro composizione finale; i farmaci possono essere coinvolti nel processo di riassorbimento tramite l’assorbimento dei pori dell’acqua. Il farmaco deve essere neutro per essere riassorbito. Escrezione biliare e fecale Il farmaco libero entra nel circolo biliare e viene eliminato, ovviamente il farmaco nel sangue deve essere libero per entrare negli epatociti ed entrare nel circolo biliare. Esistono delle proteine trasportatrici: Glicoproteina P MRP2: multi drugs resistant protein. È responsabile della multi resistenza dei farmaci: la cellula espelle questo trasportatore durante la farmaco-resistenza. Una volta che il farmaco arriva al fegato, viene eliminato dall bile ed entra nel duodeno, a questo punto questo farmaco legato all’acido glucuronico, trova le beta-.glucuronidasi (batteri che si annidano nel nostro intestino che producono questi enzimi), esso non fa altro che separare il farmaco dell'acido glucuronico consentendo al farmaco di poter rientrare in circolo. Questo circolo enteroepatico porta i farmaci ad un più lungo tempo di azione, quindi può essere utile per alcuni farmaci come: trovale formaco - fegato 13- glucoronidasi ↓ entraneilgavic eliminato partirese dallabile  L’ezetimibe: riduce l’assorbimento intestinale di colesterolo. Rapidamente assorbita viene glicuronata nell’epitelio intestinale e a livello epatico; secreta nella bile viene idrolizzata e riassorbita esercitando nuovamente il suo effetto a livello intestinale che ha una durata di circa 20 ore. Somministrazione di resine può facilitare l’eliminazione di sostanze eliminate con la bile. Ex: intossicazione da Hg (resina somministrata per os si lega al dimetilmercurio escreto nella bile, impedendone il riassorbimento). Le resine sono polimeri come la cellulosa, che noi non riusciamo a digerire e quindi rimangono nel nostro intestino e richiamano acqua, aumentando la peristalsi e inoltre convogliano la sostanza verso la formazione delle feci (interrompono l’effetto di un farmaco). ph acido accumulo difarmaanc · , Escrezione tramite latte materno È una via di eliminazione poco importante, ma molto importante dal punto di vista tossicologico perché fa si che un neonato possa ricevere i farmaci. Il latte materno è più acido di pH rispetto al sangue materno, il latte sarà quindi una sede di magazzino dei farmaci basici, i quali si concentrano negli ambienti acidi. I farmaci che si accumulano sono ad esempio il Valium, Xanax, benzodiazepine, farmaci oppioidi e tutto ciò può causare un assopimento del SNC del bambino; se la mamma deve assumere un farmaco, si assume dopo la poppata per avere un picco che poi diminuisce alla successiva poppata. Escrezione con vie minori Come saliva, sudore, lacrime, cute e capelli. eliminazione attraverso queste vie dipende dalla diffusione di molecole lipidiche attraverso le cellule dell’epitelio ghiandolare e dipende dal pH; La concentrazione dei farmaci nella saliva, in alcuni casi, è pari a quella nel plasma: utile per la determinazione della concentrazione plasmatica. Cute e capelli: importanza forense, come l’analisi con l’esame del capello nei casi di ritiri di patente ecc. *** Interazione tra farmaci (ESAME: 27 domande V/F) Più farmaci assunti insieme indica che possano interagire tra loro e possono farlo sul pisano farmacocinetico e farmacodinamica. Possono interagire a livello dell’assorbimento: l’assorbimento di un farmaco può essere modificato dalla concomitante somministrazione di altri farmaci perché possono assorbire sulla superficie altre farmaci ma che se li assorbono, non li fanno assorbire dall’intestino e restano nello stomaco (es: malox e antibiotico). Il malox è estremamente basico perché cambia il pH dello stomaco e altera tutto l’assorbimento di acidi deboli e tende ad aumentare la velocità dello svuotamento dello stomaco. Possiamo avere farmaci che compromettono o accelerano l’assorbimento di altri farmaci. Anche la distribuzione modificata della concomitante di altri farmaci: c’è competizione per il legame con le proteine plasmatiche (aumenta la concentrazione plasmatica della forma libera del farmaco che viene spiazzato e quindi anche il suo effetto viene incrementato). Ci può anche essere uno spiazzamento da siti di legame tissutale: tende ad aumentare la concentrazione di farmaco spiazzato aumentando anche la sua tossicità. Un’altra interazione riguarda il metabolismo, il metabolismo di un farmaco può essere aumentato o inibito dalla concomitante somministrazione di altri farmaci: che può portare a Induzione: farmaci meno stabili. -aum La verocità dici citocromi del 1 °, avind : ass. ed evimprima. Inibizione: i farmaci sono più stabili. il 20 inibisce in 10 avora sarà più stabile (anchedel 10) con in > - , , rischio di tossicità. Anche l’escrezione, cioè l’eliminazione di un farmaco può essere modificata dalla concomitante somministrazione di altri farmaci. L’escrezione renale di alcuni farmaci con caratteristiche di basi o acidi deboli può essere influenzata da altri farmaci che sono in grado di modificare il pH urinario. Es: alcuni antiacidi (idrossido di magnesio associato all’idrossido di alluminio) alcalinizzano le urine e possono modificare l’escrezione di farmaci la cui eliminazione renale dipende dal pH (salicilati). alcuni farmaci modificano i processi di escrezione attiva a livello tubulare, con conseguente alterazione della concentrazione plasmatica. Ex: Probenecid (uricosurico), interferisce con i farmaci che presentano secrezione tubulare attiva, soprattutto acidi deboli. Diminuisce la escrezione renale della penicillina e del metotrexato (possibile tossicità da metotrexato).  Elementi di Farmacocinetica Quantitativa Razionale scelta del dosaggio e andamento temporale dell’effetto dei farmaci. La giusta dose deve essere scelta per ottenere un effetto benefico desiderato con minori effetti avversi possibili: per raggiungere questi obiettivi è stabilire un corretto regime posologico, cioè la giusta dose. stabilita dalle fabbriche formaceutiche,ma aggiustata = in base alle esigenze Per conoscere la giusta dose devo fare un assunto, cioè esiste una stretta relazione tra l’effetto terapeutico e la concentrazione del farmaco: l’effetto che vedo deve essere correlato con il dosaggio nel distretto accessibile del nostro corpo, cioè il sangue. Il farmaco arriva nel sangue e lì ha una concentrazione: il corpo è un sistema aperto dove il farmaco può andare in tutti i tessuti del corpo, entrando e uscendo in forma libera; entra nei distretti e arriva al sito d’azione: il farmaco può andare dal sangue al sito di azione e viceversa perché il corpo consente questi passaggi. Quando il farmaco arriva al sito di azione dà un effetto, ma la concentrazione nel sangue deve essere in equilibrio a quella del tessuto che a sua volta è correlata all’effetto: se la concentrazione nel sangue è in correlazione con il sito d’azione, allora è correlata con l’effetto che vedo. Misurando la concentrazione plasmatica nei farmaci, riesco a conoscere l’effetto. Una dose standard del farmaco viene stabilito dalle fabbriche farmaceutiche: la cosa importante è che non va bene per tutti i pz e il medico la modifica (es: pediatria); Molte condizioni fisiologiche (maturazione degli organi nel neonato) o patologiche (ad es: scompenso cardiaco o insufficienza renale) sono accompagnate da modificazioni di parametri farmacocinetici ed impongono aggiustamenti nella posologia. Per arrivare alla giusta dose dobbiamo considerare la concentrazione e altri parametri, cioè: ~ rapporto tra la velocità di eliminazione e lo concentrazione nu Clearance sangue; Volume di distribuzione ~ rapporto tra la quantità di formaco e lo concentrazione ; Tempo di emivita di eliminazione - > tempo necessario per ridurre del so % la concentrazione ; Biodisponibilità - quantità di formaco > immodificato che raggiunge la circolazione. Modelli di distribuzione ed eliminazione dei farmaci Consideriamo l’organismo come un grande contenitore in cui c’è il nostro sangue: facciamo un’endovena. Al tempo 0 somministro il farmaco, ci sarà subito un aumento marcato della concentrazione. Picco massimo. Ai vari tempi rimane costante e non cambia mai: questo non è possibile nel corpo perché il farmaco viene eliminato mentre qui non; manca l’eliminazione in cui il farmaco ha picco massimo e poi va incontro ad una progressiva eliminazione. Nel corpo succede che può andare il farmaco in un volume extravascolare: Al tempo 0 c’è l’effetto massimo; Il farmaco va verso il volume extravascolare e vedo che c’è una riduzione di concentrazione nel sangue e poi resta costante: questo avviene perché il farmaco si è distribuito in altri distretti, ma poi torna indietro.  Facendo invece la somministrazione di un farmaco per via orale: facciamo una curva concentrazione plasmatica nel tempo misurato. Se il farmaco viene somministrato per os: Al tempo 0 il farmaco è tutto nel tratto enterico, non c’è nel sangue; Aumentando il campionamento, la concentrazione di farmaco nel plasma, tende ad aumentare sparendo dall’intestino e arrivando nella circolazione sistemica; Arriva negli organi più perfusi e poi arrivo in un punto di flesso: ho la max concentrazione plasmatica e poi diminuisce. Questo succede perché dopo la fase di assorbimento, il farmaco entra in tutti i tessuti nella fase di distribuzione (poco nel sangue), quindi ↓ Cost di. distribuzione avremo una discesa nella curva che ha una pendenza calcolabile B=Cost di con la tangente e la pendenza si chiama Alfa (“costante di elimination. distribuzione”: tanto più è pendente, tanto più è veloce la diffusione). Successivamente c’è un'altra fase con un'altra tangente Beta (“costante di eliminazione”: farmaco viene eliminato). AvC = quanto Passando al pratico, da queste curve posso calcolare diverse cose: formaco es - valore di AUC: area al di sotto della curva (area under core), mi assorbito dice quanto farmaco è stato assorbito. CMAX-quanto verox viene - C max: la concentrazione plasmatica massima ottenuta; ci dice e assorbito quanto velocemente un farmaco viene assorbito e quanto ne viene assorbito. TMAX tempo = - T max: tempo corrispondente a Cmax, cioe tempo relativo al e relativo as ragg della CMAX. raggiungimento della concentrazione massima, mi indica una. velocità di assorbimento e più è veloce, tanto più t max sarà più piccola. Noi però dobbiamo tenere conto di due concentrazioni: concentrazione minima che mi da un effetto terapeutico e la minima che mi da un effetto tossico: la prima è importante perché il sottodosaggio è deleterio perché si somministra un farmaco pensando che tragga beneficio,ma invece non si ottiene niente e magari la malattia progredisce (bisogna stare sopra la concentrazione minima efficacie, ma anche sotto l’effetto minimo tossico). - endovena: 100% della dose arriva in circolo subito; - Extra vascolari: la via intramuscolo mi da Cmax più alto con un valore di Tmax più piccolo di tutti (assorbimento rapido ed elevato). La via orale ha Cmax più basso e Tmax più elevato, quindi da minore assorbimento e in minor tempo (in cronico e INT MUSC.. OS non per emergenze).. ↓ · · cmax TMAX d · cax - menose ampi - ↓ ass MaG., ma. più lento  -Vd antitase = = v necessario y contenere la formaco nelorg in Avant totale di. modo omogeneo (sangue-plasma -H 0) - Volume di Distribuzione Il volume di distribuzione è un parametro detto “volume apparente” perché non è reale: esso è dato dalla relazione tra il quantitativo di farmaco nell'organismo diviso la sua concentrazione plasmatica. È un volume di distribuzione apparente. I farmaci possono distribuirsi nei vari tessuti, ma anche a livello extracellulare: se con la relazione di prima misuriamo il volume di distribuzione per alcuni farmaci, sono di 440L su 70 kg o di 13.000L su 70kg, cioè volumi che non sono reali. Ciò è così astratto perché il Vd è un paramentro che definisce il volume necessario per contenere il quantitativo totale di farmaco presente nell’organismo qualora fosse omogeneamente distribuito con la stessa concentrazione presente nel sangue, plasma o acqua. Se un farmaco, una volta assorbito, si distribuisce molto in un tessuto come quello muscolare, la sua concentrazione nel sangue è bassa perché tutto nel muscolo e quindi il Vd sarà altissimo, in quanto inversamente proporzionale al denominatore. Se il Vb è basso significa che il farmaco non è accumulato in maniera importante da una parte piuttosto che un’altra ed è omogeneo. Clearance La clearance è un parametro che indica il rapporto tra la velocità di eliminazione del farmaco attraverso una delle vie di eliminazione, e la sua concentrazione misurabile nel sangue, nel plasma o nel fegato. Clearance renale: eliminazione del farmaco immodificato nell’urina. Clearance epatica: biotrasformazione del farmaco in uno o più metaboliti, escrezione del farmaco immodificato nella bile o per entrambi i processi. Per la maggior parte dei farmaci, la clearance è costante entro l’intervallo di concentrazioni plasmatiche o ematiche che si incontrano nella pratica terapeutica. La velocità di eliminazione di una farmaco è direttamente proporzionale alla sua concentrazione: il nostro organismo è molto efficace nell'eliminazione dei farmaci, aumentando la concentrazione, la velocità di eliminazione cresce secondo una retta che passa per le origini degli assi ed è importante perché è una forma di detossificazione dell’organismo. Le clearance serve a definire la pendenza della retta. Ci sono delle situazioni in cui la clearance non è lineare e non è costante, abbiamo delle forme di eliminazione che vanno a saturazione: La velocità aumenta in funzione dell’aumentare della dose, ma in alcuni casi aumentando la concentrazione ho una velocità costante (se la velocità di somministrazione è troppo alta, il farmaco resta in circola e si accumula senza eliminarlo: ho saturato i meccanismi di eliminazione). Emivita Il tempo di emivita è un fattore che indica il tempo che serve per ridurre del 50% la quantità di farmaco presente nell’organismo; se consideriamo l’organismo come un compartimento unico, il tempo necessario di emivita è dato dal rapporto tra V di distribuzione / clearance, che darà 0,7. L'andamento esponenziale della riduzione plasmatica nel tempo del farmaco durante l'eliminazione indica la costanza dell'intervallo in cui la concentrazione si dimezza= t1/2. L’andamento è quello di una iperbole equilatera e ci spiega il fatto che il tempo per dimezzare il farmaco è sempre costante ed è il “tempo di emivita”. Es: all’inizio immettiamo 32 molecole di farmaco al tempo 0, al primo tempo di emivita (definito in ore), avrò 16 molecole nel sangue e 16 saranno eliminate, nella seconda emivita avrò 8 ore. L’ iperbole equilatera è descritta in questa reazione: Se consideriamo il farmaco alla prima emivita avremo la concentrazione=metà di quella somministrata. Se si sostituisce a Ct la Ct1/2