Farmacologia 20 - PDF

## Lezione 20 Farmacologia, Arianna Casumaro ### Resistenza dei farmaci antiepilettici di prima scelta - mediamente controllano bene le crisi epilettiche, ma una frazione di pazienti risulta resistente - soprattutto i bambini a cui sono associati danni cerebrali progressivi - es. sindromi epilettich...

## Lezione 20 Farmacologia, Arianna Casumaro ### Resistenza dei farmaci antiepilettici di prima scelta - mediamente controllano bene le crisi epilettiche, ma una frazione di pazienti risulta resistente - soprattutto i bambini a cui sono associati danni cerebrali progressivi - es. sindromi epilettiche che insorgono in età prenatale e purtroppo non consentono uno sviluppo normale del SNC - Alcune forme di epilessia possono essere trattate con trattamento non farmacologico - es. prestazioni chirurgiche che rimuovono una parte di cervello che genera scariche elettriche - Altre tecniche sono abbastanza particolari - stimolazione nervo vago oppure cure a base di diete chetogeniche - povere di carboidrati ma ricche in proteine e lipidi - si sono dimostrate efficaci in forme resistenti di epilessia ### I FARMACI #### BARBITURATI ##### Primi farmaci utilizzati ###### Fenobarbitale ###### Mefobarbitale - Il fenobarbital, rispetto ad altri barb, ha un buon effetto anticonvulsivante a dosi più basse di quelle ipnotiche ##### Indicazioni - Grande male (anche in pz pediatrici), stato di male epilettico ##### MdA - Potenzia il flusso di ioni cloro mediato dal GABA attraverso I recettori GABAA - effetto inibitorio ##### Metabolismo - Metabolismo epatico - Stimola gli enzimi P450 (CYP2C e CYP3A) - che aumentano il metabolismo di MOLTI farmaci! - Somministrato EV o PO, ha un onset lento e un'emivita molto lunga (>50h) ##### Può causare - depressione del SNC, sonnolenza, atassia, nistagmo - vi è una certa tolleranza - riduzione del QI nei bambini trattati cronicamente - Dal punto di vista sedativo e ansiolitico sono andati in disuso già dagli anni 70, però sono usati ancora come importanti farmaci antiepilettici - Sono farmaci molto vecchi, i primi ad essere utilizzati - Si usa principalmente il fenobarbital che ha un buon effetto anticonvulsivante a dosi più basse di quelle ipnotiche - le dosi per necessarie per controllare le crisi convulsive non provocano sedazione nel paziente - Indicazioni: Grande male, pazienti pediatrici, stato di male epilettico - Sono modulatori allosterici dei recettori GABA A - Sono importanti induttori enzimatici, quindi agiscono a livello genomi provocando un aumento di trascrizione dei geni che codificano per gli enzimi del citocromo p450 - quindi questo determina accettazione di metabolismo del farmaco stesso e di altri farmaci ## Questi farmaci danno una importante sedazione, depressione del SNC, sonnolenza e soprattutto se usati nei bambini per lungo tempo possonop poratre ad una riduzione del quoziente intellettivo - indipendentemente dal fatto che alcune forme epilettiche causano nel lungo tempo un danno cerebrale - un'encefalopatia epilettica - Soprattutto se non vengono trattate, ma alcune forme sono intrattabili e iniziando da quando il soggetto è bambino portano ad una perdita delle funzioni cognitive e moratore - Spesso vanno incontro anche al decesso per via delle convulsioni intrattabili ### IDANTOINE #### Idantoine - Efficaci contro tutte le forme convulsive tranne le assenze ##### Indicazioni - tonico-cloniche (grande male), crisi parziali, stato di male epilettico; aritmie cardiache ##### Inefficaci - nelle assenze ##### Utilizzare - un solo tipo di prodotto commerciale! ##### MdA - (Tutte le Idantoine) Limita la depolarizzazione prolungata rallentando il tasso di recovery dall'inattivazione dei canali al Na+ voltaggio-dipendenti - Effetto uso-dipendente - Previene l'ipereccitabilità - Legata alle proteine per il 90% - idrossilata (e inattivata) dal metabolismo epatico - emivita da 20-60 h, livelli sierici terapeutici di 5-20 µg/mL - Non ha effetti sedativi a dosi convenzionali - l'uso cronico espone a numerose reazioni avverse - Il sovradosaggio provoca atassia (30 µg/mL), nistagno, vertigini, visione offuscata, confusione, letargia (40 µg/mL), allucinazioni. - Numerosissime interazioni! - Preparazioni a rapida azione o ad azione prolungata - I generici possono avere problemi nella biodisponibilità!!! #### Parliamo soprattutto della fenitoina - Indicazioni: nelle convulsioni tonico cloniche, ma anche nelle crisi parziali, stato di male epilettico e anche come anti-aritmico - che dipende dal suo meccanismo d'azione: inibizione dei canali del calcio quindi si prolunga lo stato refrattario provocando diminuzione di eccitabilità della cellula - ma non funzionano nelle assenze - la fenitoina ha una finestra terapeutica molto ristretta, quindi va dosata nel sangue del paziente perché livelli troppo elevati possono essere pericolosi - il meccanismo d'azione è quello di ridurre l'attività dei canali al sodio voltaggio dipendenti, allungando il tempo di inattivazione del canale - Ci sono numerosissime interazioni - Attenzione perché il paziente, proprio perché ha un basso indice terapeutico e un'alta tossicità, dovrebbe sempre utilizzare la stessa preparazione - Anche cambiare preparazioni diverse potrebbe portare ad alterazioni dei livelli plasmatici e un peggior controllo della patologia - sia come assenza di effetto (se i livelli sono troppo bassi) - sia come effetto tossico (se i livelli sono troppo alti) - Il vantaggio è che normalmente non hanno effetti sedativi marcati, a differenza di altri farmaci antiepilettici #### Vedete come le scariche dei neuroni vengono bloccate, ridotte dalla fenitoina ma anche dalla carbamazepina e dall'acido valproico. #### La fenitoina ha una cinetica molto complessa - Ve la porto ad esempio perché questa è una complicazione ulteriore della terapia - Cioè il catabolismo del farmaco ha una cinetica diversa a seconda delle dosi utilizzate - ha una cinetica di primo ordine quindi con una eliminazione esponenziale a dosi basse, mentre a dosi alte quando i sistemi epatici vengono saturati dal farmaco la cinetica diventa lineare di ordine 0 - viene eliminata una quantità costante del farmaco) - Quindi c'è una cinetica bifasica che dipende dalle dosi - Quindi c'è un range di dosi molto ristretto per ottenere l'intervallo terapeutico, al di sotto di una certa dose c'è una concentrazione troppo bassa che non controlla le convulsioni, al di sopra di una certa dose cominciamo ad avere effetti tossici - C'è anche una certa variabilità tra paziente e paziente #### Un'altra complicazione è l'induzione del metabolismo, per esempio ad opera della carbamazepina perché, se viene associata alla fenitoina il metabolismo di quest'ultima viene accelerato e si forma più rapidamente il metabolita che è inattivo - Quindi rischiamo di avere una riduzione dell'effetto terapeutico - Al contrario se abbiamo dei farmaci che inibiscono il metabolismo della fenitoina - ad esempio gli antifungini, cimetidina, di cumarolo, cloramfenicolo) - c'è il rischio che i livelli siano troppo elevati perché viene ridotta la capacità metabolizante epatica #### Ci sono numerose reazioni avverse, soprattutto di tipo cardiaco, vestibolare, cerebellare - effetti più importanti che portano addirittura ad un'atrofia cerebellare - alterazioni del comportamento, grandi effetti avversi - vede una aumento del volume delle gengive che spesso coprono anche i denti che essendo molto evidente può compromettere la vita sociale - Ha inoltre effetti endocrini, con osteomalacia, quindi alterato metabolismo della vitamina D e assorbimento - che riguardano il midollo osseo, il fegato e iperplasia gengivale - Quest'ultima si manifesta in circa il 20% dei pazienti trattati #### Vedete come le scariche dei neuroni vengono bloccate, ridotte dalla fenitoina ma anche dalla carbamazepina e dall'acido valproico. #### La fenitoina ha una cinetica molto complessa - Ve la porto ad esempio perché questa è una complicazione ulteriore della terapia - Cioè il catabolismo del farmaco ha una cinetica diversa a seconda delle dosi utilizzate - ha una cinetica di primo ordine quindi con una eliminazione esponenziale a dosi basse, mentre a dosi alte quando i sistemi epatici vengono saturati dal farmaco la cinetica diventa lineare di ordine 0 - viene eliminata una quantità costante del farmaco) - Quindi c'è una cinetica bifasica che dipende dalle dosi - Quindi c'è un range di dosi molto ristretto per ottenere l'intervallo terapeutico, al di sotto di una certa dose c'è una concentrazione troppo bassa che non controlla le convulsioni, al di sopra di una certa dose cominciamo ad avere effetti tossici - C'è anche una certa variabilità tra paziente e paziente #### Un'altra complicazione è l'induzione del metabolismo, per esempio ad opera della carbamazepina perché, se viene associata alla fenitoina il metabolismo di quest'ultima viene accelerato e si forma più rapidamente il metabolita che è inattivo - Quindi rischiamo di avere una riduzione dell'effetto terapeutico - Al contrario se abbiamo dei farmaci che inibiscono il metabolismo della fenitoina - ad esempio gli antifungini, cimetidina, di cumarolo, cloramfenicolo) - c'è il rischio che i livelli siano troppo elevati perché viene ridotta la capacità metabolizante epatica #### Ci sono numerose reazioni avverse, soprattutto di tipo cardiaco, vestibolare, cerebellare - effetti più importanti che portano addirittura ad un'atrofia cerebellare - alterazioni del comportamento, grandi effetti avversi - vede una aumento del volume delle gengive che spesso coprono anche i denti che essendo molto evidente può compromettere la vita sociale - Ha inoltre effetti endocrini, con osteomalacia, quindi alterato metabolismo della vitamina D e assorbimento - che riguardano il midollo osseo, il fegato e iperplasia gengivale - Quest'ultima si manifesta in circa il 20% dei pazienti trattati #### intestinale del Ca. La fenitoina aumenta anche il metabolismo della vitamina K e riduce la concentrazione di proteine dipendenti dalla vitamina K che sono importanti per il normale metabolismo del Ca2 + nell'osso. Ipotrombinemia ed emorragia si sono verificati nei neonati di madri che hanno ricevuto fenitoina durante la gravidanza, e la vitamina K è un trattamento efficace o profilattico. Per quanto riguarda vie di somministrazione e dosaggi, anche qui controllo delle convulsioni, si dosa per sapere se siamo vicini alla soglia di letargia, atassia e tossicità.) - L'importante è sapere che ci sono numerose reazioni avverse, guardate le principali - Ad esempio può esserci un'alterazione del rilascio dell'ADH, iperglicemia, osteomalacia, aumento del metabolismo della vitamina K - Inoltre ci sono delle altre reazioni sistemiche non dose dipenti, anche abbastanza gravi come la sindrome di Steven-Jhonson, sindromi lupoidi, LES, reazioni ematologiche etc.. - Le altre idantoine sono simili alla fenitoina. ### ETOSUCCIMIDE #### Succinimmidi ##### Etosuccimide - Indicazioni: controllo delle assenze (Piccolo male) - INEFFICACE nelle altre forme di epilessia - Le Succinimmidi possono aumentare la frequenza delle crisi di Grande Male. - MdA: soppressione dell'attività parossistica a 3 Hz del circuito talamo-corticale - attraverso l'inibizione della corrente T Ca2+ -mediata nei neuroni talamici - Metabolismo: primariamente metabolismo epatico e escrezione renale dei metaboliti inattivi - Monitorare le funzionalità epatiche e renali. - L'Etosuccimmide ha un'emivita di 30 h nei bambini e 60 h negli adulti - Monitorare per eventuali discrasie ematiche - Ilivelli sierici terapeutici sono compresi tra 40-100 µg/mL - Ha un'indicazione limitata alle assenze epilettiche, mentre è inefficace nelle altre forme di epilessia - Il meccanismo d'azione è il blocco della corrente T. - Ha alcune reazioni avverse come nausea e vomito, letargia, torpore, cefalea e in alcuni casi degli effetti idiosincrasici come neutrocitopenie o pancitopenie, LES. ### CARBAMAΖΕΡΙΝΑ #### IMINOSTILBENI: Carbamazepina - Indicazioni: crisi parziali-farmaco migliore, grande male e crisi miste; nevralgia del trigemino, dolore neuropatico. - Usi psichiatrici: Disturbo bipolare. - MdA: molto simile a quello della fenitoina - Riduce l'attività parossistica neuronale prolungando il tempo di inattivazione dei canali al Na+ voltaggio dipendenti. - Farmacocinetica complessa - metabolizzata dal CYP3A4 in un epossido, metabolita attivo, idrolizzata e glucoroconiugata - Emivita di 12-17 h. - FORTE INDUTTORE DEL CYP - ATTENZIONE: la frequenza di anemia aplastica e agranulocitosi è aumentata di 5-8 volte nei pz. - Consigliabili esami del sangue frequenti. - Fa parte della categoria degli iminostilbeni - Farmaco di prima scelta nelle crisi parziali. - Il meccanismo d'azione è molto simile a quello della fenitoina, quindi prolungamento dell'inattivazione dei canali al sodio voltaggio dipendenti. - Anche questo farmaco ha una cinetica complessa perché è un induttore enzimatico, uno dei più potenti - Quindi induce gli enzimi del citocromo p450 e mette in crisi il controllo dei livelli plasmatici di altri farmaci antiepilettici se sono somministrati contemporaneamente - Ci sono degli effetti avversi rari ma gravi per cui è consigliato un emocromo frequente, ad esempio anemia aplastica, agranulocitosi - aumentano di 5/8 volte nei pazienti trattati con carbamazepina - Un analogo della carbamazepina è l'oxcarbazepina, che è un profarmaco meno inducente gli enzimi - Dal punto di vista della tossicità epatica è meglio tollerato perché non da luogo al metabolita tossico della carbamazepina, cioè la carbamazepina-10,11-epossido che si forma negli epatociti e normalmente viene inattivato ma può essere tossico in alcuni soggetti - Ha comunque le stesse indicazioni e lo stesso meccanismo d'azione. - Queste sono le reazioni avverse - Tenete presente che spesso sono numerose negli antiepilettici, alcune gravi, o meno gravi o molto fastidiose - Spesso non è possibile interrompere la terapia perché il paziente ricadrebbe molto facilmente in uni stato di convulsioni. - Bisogna anche tenere a mente che la maggior parte dei farmaci antiepilettici, soprattutto fenitoina e lamotrigina, sono teratogeni, quindi è accertato che possonodare malformazioni al feto - Quindi non dovrebbero essere utilizzati durante la gravidanza - Se una donna in terapia con antiepilettici resta in cinta è un problema abbastanza serio, perché non può interrompere la terapia perché sarebbe dannoso per sé ma anche per il feto - ma se la continua corre il rischio di malformazioni del bambino, soprattutto a carico della faccia - per esempio palatoschisi) - o a carico del SNC. - LE BENZODIAZEPINE le conoscete già - Non vanno utilizzate cronicamente perché vanno incontro a tolleranza, quindi l'effetto anticonvulsivante si riduce nel tempo - Vengono utilizzate ad esempio per terapia cronica ma in aggiunta ad altri farmaci antiepilettici - Ci sono farmaci usati come anticonvulsionanti ma sono di seconda scelta e usati in associazione ad altri - Il felbamato è di seconda scelta - è antagonista dei recettori del glutammato e potenziato del recettore GABA A - ACIDO VALPROICO #### Farmaci anticonvulsivanti aggiuntivi: ##### Acido Valproico - Indicazioni: Piccolo male crisi miste con assenze, grande male e convulsioni miocloniche; disturbo bipolare, profilassi dell'emicrania. - MdA: Effetti misti simili a qulli della fenitoina (canali al Na+) e dell'etosuccimide (Blocco correnti T) - Stimola l'attività della GAD e inibisce la GABA-transaminasi e la deidrogenasi dell'aldeide succinica. - Metabolismo: primariamente glucuronidazione e ẞ-ossidazione da parte del CYP. Emivita di 9-16 h. - ADR: - Nausea e vomito, intolleranza gastrointestinale, aumento ponderale, alopecia reversibile (in 5% ), sopore transitorio, neutropenia transitoria - Idiosincrasia: encefalopatia iperammoniemica - Raramente, necrosi epatica fatale in bambini neurologicamente compromessi trattati con anticonvulsivanti multipli - Gli effetti più importanti sono pancreatiti acute, trombocitopenia, rush cutaneo e alopecia - Ci sono delle alterazioni generali come sedazione e tremori che ce li hanno un pò tutti - ma può dare anche un aumento delle amilasi, e questo è un pò più caratteristico dell'acido valproico - GABAPENTINA (lo si usa anche per nevragia post - erpetica e nel dolore neuropatico) #### Farmaci anticonvulsivanti aggiuntivi: ##### Lamotrigina - Indicazioni: Crisi parziali e/o secondariamente generalizzate in monoterapia o come add-on - Attenzione: rash cutanei gravi, incluso la sindrome di Stevens-Johnson, avvengono nell'1% dei pz. pediatrici e nello 0.3% degli adulti nelle prime 2-8 settimane di terapia - sospendere immediatamente al primo segno di rash, evitare in gravidanza o allattamento, fotosensibilizzazione - MdA: Simile alla fenitoina e alla carbamazepina. - Metabolismo: predominante coniugazione epatica - ADR GRAVI: Epatotossicità, teratogenesi, pancreatite - Non ha un metabolismo significativo e non ha legame con le proteine plasmatiche - La gapentina ha però un problema, a parte quegli effetti sedativi o vertigini che sono frequenti, da problemi di leucopenia, che è comune, e trombocitopenia che invece è raro - Inoltre può causare variazioni dei livelli ematici di glucosio, e edema. #### Lamotrigina - Alterazioni di ipersensibilità, talvoltaa come precauzione alterata funzionalità epatica. - Gli effetti più importanti da ricordare sono quelli ematologici e quelli da ipersensibilità, mentre la sindrome di steven Jonhson è rara ma presente. #### TOPIRAMATO - Può portare a calo ponderale, nervosismo, parestesie. - La cosa più importante è stare attenti alle alterazioni del campo visivo. - Può portare anche a acidosi ipercloremica per effetto sull'anidrasi carbonica a livello renale, in questo caso bisogna ridurre la dose o interrompere. #### LEVITIRACETAM - E' uno dei più recenti. - E' ben tollerato - da quache difficoltà della coordinazione, agitazione. - E' quasi privo di interazioni con altri farmaci epilettici, contraccettivi orali e anticoagulanti. #### TIAGABINA - Non da induzione o inibizione del citocromo P450, quindi le interazioni si riducono. - Viene assorbito rapidamente, anche se il legame con le proteine è molto alto. - Può dare depressione, difficoltà della concentrazione, nausea, dolori addominali che tuttavia tendono a ridursi - Può dare ecchimosi - Può succedere che, avendo la tiagabina un legame con le proteine plasmatiche del 96%, se il paziente prende un farmaco anticoagulante che anch'esso si lega alle proteine plasmatiche, la tiagabina lo spiazza e magari veo l'ecchimosi. - Spesso alle donne in terapia con FAE è sconsigliato l'allattamento al seno, sebbene tale misura sia quasi sempre ingiustificata, questo dicono le linee guida, poiché la quantità di farmaco assunta con il latte materno è estremamente modesta e in ogni caso inferiore a quella assunta per via transplacentare - Per cui al bambino dopo la nascita si continua dare l'antiepilettico, e poi si ha lo svezzamento e si riduce la quantità di farmaco, e poi lo si può eliminare (?). Deve essere eliminato lentamente. ### OPPIOIDI - TERAPIA DEL DOLORE - Senza entrare nel dettaglio nella definizione di dolore e dei vari tipi di dolore che esistono (non è un argomento che mi compete), affrontiamo altri farmaci che agiscono a livello centrale - e non solo centrale) - Parliamo degli oppioidi, utilizzati nel trattamento del dolore ma non solo per il dolore. - Queste sono le definizioni di dolore, che sono quelle attualmente valide - riportate dalle slide. - La definizione ufficiale di dolore è stata delineata dalla IASP, International Association for the Study of Pain, che nel 1979 la descrive come: "un'esperienza sensitiva ed emotiva spiacevole, associata ad un effe6vo o potenziale danno tissutale o comunque descritta come tale.” - Il dolore è un'esperienza assolutamente soggettiva, non abbiamo modo per misurare in maniera oggettiva il dolore - ma dobbiamo misurarlo in modo soggettivo somministrando al paziente delle scale per la valutazione del dolore, attraverso cui egli riporta l'intensità del dolore - Dobbiamo fidarci perché il paziente è l'unico riferimento che abbiamo per capire quale è il livello di intensità del dolore. - Il dolore è una sensazione soggettiva percepita come spiacevole, e caratterizzata da una componente emotiva - che può essere più o meno spiacevole (grado di spiacevolezza) a seconda dell'individuo - Ci sono individui che percepiscono una soglia di dolore più bassa e altri hanno una soglia più alta, non esiste un'oggettività del valore doloroso - Dobbiamo sempre considerarla una sensazione soggettiva legata ad una componente emativa importante. - i sono tanti aspetti soggettivi che possono aumentare la sensazione dolorosa - Difronte ad una sorgente dolorosa uguale tra due soggetti, ci possono essere diversi aspetti che influenzano la percezione del dolore - depressione, ansia o rabbia - Le componenti soggettive sono di difficile trattamento e possono essere - dei fattori affettivi (emozioni) - fattori cognitivi (personalità del soggetto) - fattori comportamentali - Si tratta di una sfera piuttosto complessa. #### FISIOLOGIA DEL DOLORE: - Le vie afferenti del dolore le trattiamo, ricordatevi che la stimolazione dolorosa arriva al SNC dalla periferia attraverso una stimolazione di nocicettori (termina zioni nerv ose specializzate) - Rispondono a stimoli che possono essere di diversa natura - termici, chimici (es veleni 0 punture di vespe o di api, che stimolano con un'azione chimica diretta infiammatori nocicettori), (attraverso la produzione di mediatori infiammatori e fattori che aumentano la nocicezione) - I nocicettori trasmettono l'informazione al midollo spinale, attraverso le radici dorsali - Incontrano prima sinapsi con neuroni nel corno dorsale della sostanza grigia midollare, poi sinapsi nelle corna ventrali, deputate ad inviare l'informazione con assoni nei fasci ascendenti che trasmettono ai nuclei talamici - Nella regione talamica sono presenti molti nuclei deputati alla modulazione della percezione dolorosa - il professore cita la sostanza grigia periacquedottale PAG nel mesencefalo - Alla fine, l'informazione viene trasmessa alla corteccia somatosensoriale corrispondente - Bisogna specificare che la via del dolore può essere molto precisa quando riguarda ad esempio la cute, ma può essere molto vaga quando riguarda ad esempio i visceri addominali o toracici - Ad esempio, il dolore cardiaco può essere riferito ad una diversa sorgente - A vari livelli possiamo avere una modulazione del dolore, a livello del midollo spinale, ma anche prima, a livello periferico - Possiamo avere una modulazione anche superiore, come a livello talamico o a livello della sostanza grigia periacquedottale. - Attraverso dei meccanismi neuronali, il dolore viene modulato in senso negativo o positivo - Abbiamo dei sistemi che ci permettono di ridurre il dolore, meccanismo analgesico naturale, che lo possiamo sfruttare attraverso i farmaci - es. oppioidi endogeni - oppure possiamo avere un meccanismo in cui il dolore è aumentato, dando fenomeni come l'iperalgesia o l'allodinia - L'iperalgesia è un aumento della percezione dolorosa in seguito a stimoli esogeni, mentre l'allodinia è la percezione del dolore in seguito a meccanismi che non dovrebbero causare dolore (es sfregamento, strisciamento, etc.) - Perché è importante percepire e modulare il dolore? È un meccanismo osservato nell'evoluzione per una miglior sopravvivenza degli individui - Innanzitutto, è importante percepire il dolore perché il dolore ci da informazione del danno che sta avvenendo in una determinata posizione del nostro organismo. - È anche importante non percepire il dolore in modo troppo intenso, soprattutto in situazioni eccessivamente stressanti come ad esempio durante un combattimento - Aumentare la percezione del dolore però è utile per la conservazione dell'individuo, se abbiamo una ferita alla mano il dolore ci permette di renderci conto di doverla mettere a riposo per salvaguardare la sua funzionalità. - I pazienti devono avere la possibilità di dimostrare l'intensità del dolore per questo vengono usate delle scale per classificare precisamente il dolore anche perché in base all'intensità del dolore la terapia sarà diversa. - I FANS E IL PARACETAMOLO - Sono efficaci sia per il dolore acuto che per quello crono di natura infiammatoria. - Hanno una limitata potenza antalgica, hanno un'azione principalmente preiferica e sono somministrati per limitato periodo di tempo a causa dei molteplici effetti avversi ed effetti collaterali - Il paracetamolo ha caratteristiche ed effetti parzialmente diversi. ### GLI OPPIACEI/OPPIOIDI - Sono farmaci analgesici che agiscono a livello centrale - Le principali molecole appartenenti a questa categoria di farmaci sono tradizionalmente ripartite in due tipologie - gli oppiacei deboli e forti - L'oppiaceo di riferimento per il trattamento del dolore da moderato a grave è la morfina. - Sono farmaci derivati dall'oppio, una resina estratta dal papaverum sonniferum - All'interno dell'oppio vi sono i farmaci oppioidi naturali come la morfina e la codeina, rimedi naturali contro il dolore che vengono utilizzati da millenni, tant'è che l'oppio veniva considerato come un dono divino in grado di alleviare anche le sofferenze più atroci - Con il termine oppiaceo si intende tutto ciò che è derivato naturalmente dall'oppio, quindi la morfina e la codeina - Oppioidi è un termine generico che comprende gli oppiacei, i derivati sintetici e gli oppioidi endogeni. - L'oppio è un farmaco storico che veniva utilizzato non solo per il dolore ma anche per la dissenteria, dato che la stipsi è uno degli effetti collaterali - Ad oggi esistono farmaci antidiarroici con effetto esclusivamente periferico, agendo dunque sull'intestino, come l'Imodium. - Nel 1806 ci fu il primo avanzamento sulla ricerca degli oppioidi con l'isolamento, a partire dall'oppio, della morfina, il cui nome deriva da “Morfeo”, il dio del sonno, per evidenziare l'effetto sedativo di questo farmaco. Successivamente vennero isolate la codeina e la papaverina. - Dalla metà del XIX secolo si diffuse l'utilizzo della morfina per il trattamento del dolore. - Per quanto riguarda il sistema oppioide endogeno, le prime evidenze risalgono agli anni '70, quando furono scoperte le tre famiglie di recettori μ, δ e Ķ; due anni dopo furono scoperti gli oppioidi endogeni - Vennero sequenziati i primi peptidi endogeni, con un'attività simile a quella della morfina, chiamati inizialmente come encefaline. Successivamente furono isolate le endorfine e le dinorfine. - E nel 2000 si è deciso di adottare la denominazione dei recettori come МОР, КОP e DOP (μ, δ, Κ). #### SISTEMA OPPIOIDE ENDOGENO - È costituito da neurotrasmettitori di tipo peptidico, ovvero le encefaline, le endorfine e le dinorfine. - Vi è anche il sistema delle nocicettine, da molti incluso nel sistema oppioide endogeno. - Questi neurotrasmettitori hanno dei recettori specifici (μ, δ e K) anche se alcuni possono legarsi a diversi recettori. - I recettori più importanti sono quelli μ (MOP) per la morfina, dato il loro maggior interesse clinico. - I recettori sono diffusi nel SNC, soprattutto nei gangli della base, nello specifico nella zona PAG (sostanza grigia periacqueduttale), dove viene svolto un ruolo molto importante per quanto riguarda la creazione della percezione nocicettiva. - Gli oppioidi sono coinvolti nella percezione del dolore ma anche in alcune funzioni comportamentali, nella memoria, nell'apprendimento e nella regolazione del tono dell'umore; un aspetto importante riguardo agli oppioidi è il loro uso “ricreazionale”, dove viene sfruttata l'attività sui centri cerebrali del piacere e della gratificazione. - Tutt questa funzioni non sono separate tra loro, per cui presentano una dopia faccia: - Positiva: sono i farmaci analgesici migliori; - Negativa: attivano i sistemi di gratificazione e del piacere, con un enorme possibilità di abuso, cosiddetto “disuso”. - L'abuso degli oppioidi riguarda l'eroina, la quale non ha un'attività terapeutica e, soprattutto ad oggi, gli oppioidi da prescrizione come il fentanyl e derivati. #### FUNZIONE DEI RECETTORI DEGLI OPPIOIDI - Sono dei recettori sia pre sinaptici che post sinaptici legati a proteine G di tipo inibitorio, per cui sono dei recettori metabotropici. - Inibiscono l'attività neuronale: - Inibendo l'adenilato ciclasi - attivando, attraverso le sub-unità ẞΥ, i canali al potassio e inibendo le correnti del calcio voltaggio-dipendenti - inducendo l'iperpolarizzazione con associata modulazione dei canali al calcio - riducendo la liberazione di altri neurotrasmettitori, in particolare quelli coinvolti nella percezione del dolore. #### MECCANISMI EFFETTORI RECETTORIALI - In definitiva si può dire che gli oppioidi endogeni agiscono riducendo l'attività delle cellule nervose che trasportano e trasferiscono gli impulsi di tipo nocicettivo. - L'azione oppioide avviene su tre livelli: - A livello periferico, riducendo la sensibilità dei nocicettori; - A livello spinale, nelle sinapsi tra neuroni sensoriali e neuroni che trasportano l'informazione verso il cervello, vi sono i cosiddetti GATE del dolore, ovvero delle zone di percezione del dolore, dove sono riccamente espressi dei recettori per gli oppioidi. - A livello sopraspinale, quindi a livello centrale, con ua funzione molto importante che è la riduzione dell'aspsetto emotivo del dolore. Infatti, il dolore è una percezione diversa dalle altre, caratterizzata da ua componente affettiva sgradevole. - Il paziente molte volte dice “ho dolore ma non mi dà fastidio, lo tollero meglio di prima”, dunque molte volte, soprattutto nei dolori più gravi, non si riesce ad eliminare completamente il dolore. - Un esempio può essere un paziente oncologico, con dei dolori molto forti che sono difficilmente controllabili da una terapia farmacologica; l'oppioide rende più tollerabile il dolore, riducendone sia l'intensità che la componente affettiva. - Le risposte dei recettori, più o meno, sono molto simili tra loro: μ, δ e Ķ producono analgesia. - || recettore μ è presente in periferia, nel midollo spinale e nel cervello. Una volta attivato, oltre all'azione analgesica, promuove anche la depressione respiratoria, la miosi, l'euforia, la ridotta motilità intestinale (stipsi), rilascio di prolattina. - || recettori Ķ possono causare anche degli effetti psicomimetici, come allucinazioni. - Un effetto particolare è il rilascio dell'ormone della crescita. - || recettori 6 sono spinali e sopraspinali; hanno principalmente funzioni analgesiche. - Gli oppioidi endogeni sono effettivamente un analgesico naturale per l'uomo. - Infatti, andando a misurare, mediante una risonanza e attraverso dei traccianti specifici, la liberazione degli oppioidi endogeni in seguito ad una stimolazione dolorosa, è possibile notare un loro aumento, soprattutto in aree come il talamo, per cercare di modulare la sensazione dolorosa. - Gli oppioidi endogeni sono molto importanti anche nella componente affettiva e cognitiva del dolore, per cui maggiore è la liberazione degli oppioidi endogeni, minore è il punteggio nella valutazione della componente affettiva del dolore. - Questo significa ch i soggetti con una maggior liberazione di oppioidi endogeni sono quelli che riferiscono di provare meno fastidio in seguito ad una stimolazione dolorosa. - Un'altra informazione riguarda l'effetto placebo: il placebo funziona perché determina la liberazione di oppioidi endogeni e di cannabinoidi endogeni. #### Farmaci oppioidi - I farmaci oppioidi sfruttano il sistema oppioide endogeno per ottenere gli stessi effetti però molto più intensi. - Questi farmaci presentano diverse classificazioni - La più famosa li distingue in: - oppioidi naturali, come la morfina e la codeina, gli altri non hanno utilità clinica, sono degli alcaloidi derivati dall'oppio; - oppioidi semisintetici , ottenuti attraverso delle modificazioni della morfina, come l'oxycodone, l'eroina, la quale è la biacetilmorfina e veniva venduta come farmaco all'inizio del secolo scorso