Farmacocinetica e Farmacodinamica PDF

FARMACOLOGIA La farmacologia studia le proprietà dei farmaci e i loro effetti sugli organismi viventi.  COSA SI INTENDE PER FARMACO?? qualsiasi sostanza che introdotta nell’organismo è in grado di indurre variazioni su funzioni biologiche attraverso le sue proprietà chimi...

FARMACOLOGIA La farmacologia studia le proprietà dei farmaci e i loro effetti sugli organismi viventi.  COSA SI INTENDE PER FARMACO?? qualsiasi sostanza che introdotta nell’organismo è in grado di indurre variazioni su funzioni biologiche attraverso le sue proprietà chimico-fisiche Effetti benefici/terapeutici Effetti dannosi/tossici Principali scopi della somministrazione di farmaci Farmaci Preventivi: evitano un evento patologico indesiderato (es. vaccini); modificano temporaneamente un effetto fisiologico (es. contraccettivi) Farmaci Causali: agiscono sulla causa della malattie (es. chemioterapici antibatterici); Farmaci Sintomatici: utilizzati per trattare i sintomi della malattia ma non la causa (es. malattie reumatiche: Antiinfiammatori, Analgesici) migliorano la qualità di vita del paziente e l’accettazione dello stato di malattia; riducono i rischi di complicanze legate a quel sintomo e quindi il peggioramento dello stato patologico; Farmaci Sostitutivi: sostituiscono un fattore fisiologico carente (ad esempio: insulina per diabetici) Farmaci Diagnostici: rilevano aspetti anatomo-funzionali di organi mettendo in evidenza la condizione normale o patologica, permettono di effettuare diagnosi di malattia (es: mezzi di contrasto) 09/12/2024 FORMA FARMACEUTICA permette la somministrazione del farmaco attraverso la via prescelta e nel dosaggio richiesto Farmaco o principio attivo componente da cui dipende l’ effetto farmacologico Gli eccipienti Sostanze prive di azione farmacologica. Hanno la funzione di: Proteggere il principio attivo dagli agenti esterni che potrebbero danneggiarlo (il caldo, il freddo, l’umidità o altre sostanze chimiche), Facilitare la preparazione della forma farmaceutica Rendere stabili soluzioni o sospensioni evitando la sedimentazione del principio attivo sul fondo dei contenitori Rendere il sapore dei medicinali più gradevole Facilitare e modificare l’assorbimento del principio attivo da parte dell’organismo.  Caratteristiche che un buon farmaco deve possedere: EFFICACIA e SICUREZZA Deve raggiungere il sito bersaglio in una determinata concentrazione e rimanervi per un tempo sufficiente per espletare il suo effetto farmacologico; Deve essere eliminato senza produrre effetti tossici.  FARMACOCINETICA Dose di farmaco somministrato Concentrazione del Farmaco nei tessuti farmaco nella di distribuzione circolazione sistemica FARMACODINAMICA Concentrazione del farmaco Farmaco a livello dei siti bersaglio metabolizzato/ eliminato per escrezione Effetto farmacologico Risposta Tossicità Efficacia Clinica  Farmacocinetica studia il destino del farmaco nell'organismo, dal momento in cui entra fino a quando sarà eliminato. A D M assicura che ai pazienti venga prescritta: la giusta quantità di farmaco E che produca l’effetto desiderato per la giusta durata con il minimo di reazioni avverse o danni Assorbimento: modalità secondo la quale il farmaco entra nell’organismo e arriva nel circolo ematico. Il movimento dei farmaci all’interno dell’organismo avviene nei fluidi corporei principalmente in forma di soluto in fase acquosa. Passaggio attraverso le membrane Via Orale Circolazione sistemica FEGATO Vena Cava Vena Porta Sito d’azione  Via Orale VANTAGGI: Semplice Circolazione Economica sistemica Ben accetta dal paziente Possibilità di intervenire in caso di errore FEGATO Utile nelle terapie protratte Vena SVANTAGGI: Cava Vena Porta Inadatta per soggetti non cooperanti (neonati, pazienti incoscienti, ecc.) o che vomitano Non indicata nei casi in cui si vuole un effetto Sito immediato d’azione Effetto del primo passaggio epatico Non adatta per farmaci soggetti all’azione dei succhi gastrici o degli enzimi intestinali Possibile interazione con il cibo Assorbimento variabile sia come entità che velocità  supposte-gialle Via Sublinguale Via Rettale VANTAGGI La mucosa orale ha un epitelio sottile e una ricca vascolarizzazione; Passaggio diretto nel circolo sanguigno attraverso la vena cava superiore: ✓Si evita la distruzione dal farmaco da parte dei succhi digestivi; ✓Si evita la circolazione portale e quindi l’effetto di VANTAGGI primo passaggio. Somministrazione di farmaci gastrolesivi; Rapida insorgenza dell’effetto; Non necessita cooperazione del paziente; Utile nei casi d’emergenza: es nitrati nell’ angina pectoris Utile in campo pediatrico; Effetti sia sistemici che locali (purganti) SVANTAGGI SVANTAGGI Superficie limitata Area di assorbimento marcatamente ridotta rispetto Incertezza nel dosaggio; a quella intestinale; Non può essere usata per farmaci che: non sono assorbiti dalla mucosa orale Assorbimento variabile; non si sciolgono rapidamente in bocca Irritazione della mucosa anale; abbiano un sapore sgradevole siano irritanti per la Possibile influenza dei batteri anali e rettali: mucosa orale inattivazione del principio attivo, riducendo, quindi, Inadatta per somministrazione cronica. l’attività del farmaco.  Le vie parenterali permettono tutte un più rapido assorbimento e vengono spesso utilizzate per somministrare farmaci i cui principi attivi non vengono assorbiti per via gastrointestinale Via Sottocutanea Via Intramuscolo Via Endovenosa Tutta la dose somministrata raggiunge il circolo sanguigno. Non ci sono barriere biologiche VANTAGGI: VANTAGGI Rapido inizio d’azione:utile nelle situazioni di emergenza e per ottenere un’elevata VANTAGGI Rapidità di assorbimento > rispetto alla concentrazione di farmaco nel sangue; via orale e sottocutanea (̴10-20min) Effetti più rapidi della via orale (̴15-30min) Precisione nel dosaggio; Somministrazione sistemica di farmaci No metabolismo di primo passaggio idrofili o oleosi Uso di grandi volumi di liquido; Somministrazione di farmaci a rilascio controllato Somministrazioni di preparati a rilascio Utilizzabile nei pazienti incoscienti. controllato SVANTAGGI: Autosomministrazione No metabolismo di primo passaggio Costo elevato, difficoltà, e disagio. Utile per pazienti incoscienti Presenza di un operatore sanitario. SVANTAGGI Irreversibilità: una volta che il farmaco è Piccoli volumi ( ̴ 2ml) stato iniettato, non si può tornare indietro; il SVANTAGGI Solo farmaci non irritanti farmaco è nell’organismo e non può essere Piccoli volumi ( ̴ 5ml) recuperato. Quindi, se la dose è eccessiva, Velocità di assorbimento variabile anche per uno Può provocare dolore nella sede evitare i danni può risultare impossibile. stesso individuo (influenzata dal flusso ematico Non possono essere somministrati embolismo locale) farmaci necrotizzanti Effetti avversi : ecchimosi, ematomi, dolore  Via Inalatoria Via dermica o transcutanea cardine del trattamento farmacologico delle patologie respiratorie Somministrazione di anestetici volatili Pomate, oli, unguenti, creme Cerotti transdermici VANTAGGI bypass del tratto GI, eliminazione effetti di primo passaggio epatico ; mantiene stazionaria la concentrazione del farmaco sulla superficie della pelle ; estende la durata d’ azione del farmaco; ❖Azione locale : il principio attivo si va a depositare ridotta frequenza di somministrazione; sulla mucosa della trachea o dei bronchi (broncodilatatori o miglioramento della compliance del paziente ; mucolitici). facilità di interruzione rapida della terapia; ❖Effetto sistemico : il principio attivo passa attraverso le vie respiratorie superiori, fino ad arrivare a livello alveolare e viene poi distribuito nel corpo SVANTAGGI: possibilità di irritazione cutanea o. di risposte allergiche. l'assorbimento è rapido ed è favorito da un'elevata superficie di scambio, da una elevata irrorazione e da uno spessore molto sottile della membrana: rapida insorgenza dell’effetto  La via di somministrazione viene scelta in base alla tipologia di farmaco e alla rapidità con cui si vuole raggiungere l’organo bersaglio La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata Endovenosa : 30-60 secondi Inalazione : 2-3 minuti Sublinguale 3-5 minuti Intramuscolare: 10-20 minuti Subcutanea: 15-30 minuti Rettale: 5-30 minuti Orale: 30-90 minuti Transdermica: variabile da minuti ad ore Biodisponibilità Indica la frazione (percentuale) di una dose somministrata di farmaco non modificato che raggiunge il flusso sanguigno (circolazione sistemica). La somministrazione endovenosa di un farmaco risulta in una biodisponibilità del 100%; Farmaci somministrati tramite percorso extravascolare (per via orale, per via sottocutanea, intramuscolare, sublinguale, transdermica, ….), possono invece avere una biodisponibilità nell’intervallo da 0 a 100%; Distribuzione: comporta il movimento delle molecole del farmaco dal plasma ai tessuti e viceversa cervello Liquido interstiziale fegato Endotelio vasale Tessuti e organi del corpo cute Tessuto adiposo Molti farmaci sono trasportati nel torrente circolatorio legati alle proteine plasmatiche reni muscoli Solo la quota libera è quella che attraversa la parete capillare e si distribuisce ai tessuti Fattori che influenzano la distribuzione di un Farmaco ❖ Permeabilità diversa nei vari distretti capillari; I capillari che si trovano nei differenti tessuti sono diversamente selettivi: 1. differenze di spessore delle cellule endoteliali ; 2. diversa dotazione di pori ❖Irrorazione sanguigna cute cervello Basso flusso Alto flusso Lenta distribuzione Rapida distribuzione ren e Muscoli cuore Tessuto adiposo Il processo di distribuzione non è omogeneo, infatti nelle prime fasi il farmaco raggiunge i tessuti maggiormente irrorati (es SNC, rene) e successivamente gli altri: Più un organo è irrorato, maggiore è la superficie di scambio che permette una rapida diffusione dei farmaci Il metabolismo Xenobiotico :Ogni sostanza chimica estranea all’organismo; Additivi alimentari, aromatizzanti, coloranti, emollienti, emulsificanti, pesticidi, sottoprodotti della combustione e della clorazione delle acque, inquinanti ambientali, farmaci, prodotti ‘ naturali’ e voluttuari sono xenobiotici.. La funzione delle reazioni di biotrasformazione è quella di aumentare la idrosolubilità degli xenobiotici: 1 evita l’ accumulo negli organismi 2 favorisce l’escrezione (eliminazione) Le reazioni metaboliche avvengono: nel fegato nei reni nei polmoni nella mucosa intestinale nella pelle nel sangue Perdita parziale o completa dell’attività biologica: risultato più comune del metabolismo dei farmaci. Bioattivazione: conversione di un profarmaco nella forma molecolare attiva. Cambiamento della natura dell’attività: il metabolita mostra effetti tossici.  Reazioni enzimatiche del metabolismo dei farmaci Reazioni di fase II (reazioni di coniugazione) : portano alla Reazioni di fase I: introducono o smascherano un formazione di un legame covalente tra un gruppo gruppo funzionale (-OH, SH, NH2); funzionale del composto progenitore (o di un metabolita di fase I) con una sostanza endogena (come l'acido Si può ottenere un Metabolita idrofilo più attivo o glucuronico, l'acido solforico, l'acido acetico, glutatione o un meno attivo, con attività diversa (es. metabolita aminoacido); tossico) o completamente inattivo rispetto al farmaco. Si ottiene un Metabolita altamente polare (idrofilo) totalmente inattivo. il gruppo funzionale può servire come punto d’attacco per una coniugazione di fase II. ENZIMI COINVOLTI Glutatione S –transferasi (GST); UDP-Glucuroniltranferasi (UGT); Solfotransferasi; N-acetiltransferasi (NAT): ENZIMI COINVOLTI Metiltransferasi (MT). CYP (citocromo p450; Mono-ossigenasi flaviniche; Epossido idrolasi. L’eliminazione di un farmaco (forma immodificata e/o metaboliti) avviene attraverso varie vie:  La clearance di un farmaco Si definisce clearance di un farmaco la quantità di plasma che viene “purificata” (cleared) da quel farmaco nell’unità di tempo (espressa in ml/min) La clearance è pertanto un indice della velocità di scomparsa del farmaco dal plasma Ci dà informazioni sulla capacità depurativa dell’organismo, ovvero come questo riesce ad eliminare un dato farmaco. I processi che portano alla scomparsa di un farmaco dall’organismo avvengono principalmente nel fegato (biotrasformazione, CLE) e nel rene (escrezione, CLR). Altri organi possono, in misura minore, contribuire alla scomparsa del farmaco (CLA). La clearance totale (total body clearance) sarà allora: CL totale = CLR + CLE + CLA  Escrezione Renale Circa il 20% del sangue che arriva al rene tramite le arteriole renali viene L’unità anatomica fondamentale del rene filtrato a livello glomerulare. deputata all’eliminazione è il NEFRONE I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono ultrafiltrati; Processo governato dai gradienti di concentrazione. Il filtrato glomerulare con i suoi componenti disciolti passa nel Le cellule dei tubuli prossimali tubulo prossimale trasportano attivamente composti esogeni ed endogeni dal plasma al lume tubulare CLEARANCE RENALE "quantità di liquido (in mL) filtrata dal sangue che viene depurata dal rene nell'unità di tempo"  ESCREZIONE BILIARE particolare importanza per i farmaci somministrati per via orale che attraverso il circolo portale raggiungono il fegato e possono subire una pesante metabolizzazione o escrezione prima di raggiungere il circolo sistemico La secrezione dei farmaci dagli epatociti ai canalicoli biliari può avvenire per: Diffusione passiva Trasporto attivo mediato da carrier Attraverso il dotto biliare, la bile veicola il farmaco e i suoi metaboliti nell’intestino dove può essere: eliminato con le feci (sostanze idrofile) riassorbito (sostanze lipofile) (circolo enteroepatico). L'emivita (t1/2) è un parametro farmacocinetico che indica il tempo richiesto per ridurre del 50% la concentrazione plasmatica di un farmaco. Rappresenta quindi un indice della permanenza in circolo di un farmaco e quindi, almeno in linea teorica, della durata del suo effetto.  La farmacodinamica studia gli effetti e i meccanismi d’azione dei farmaci, nonché la relazione fra concentrazione del farmaco ed effetto. La maggior parte dei farmaci esercita i propri effetti attraverso l’interazione con macromolecole bersaglio (recettori) presenti sulla superficie o all’interno della cellula Un farmaco non crea nuove funzioni, modula una funzione preesistente alterando lo stato funzionale del recettore. Stimolazione di una funzione dell’organismo Sostituzione o supplemento di (es digitale che aumenta la forza di una funzione mancante o contrazione del cuore) carente (es insulina nel diabete) Depressione di una funzione dell’organismo (es anestetici che deprimono le funzioni del SNC) Eliminazione di agenti infettivi (es antibiotici, antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali  Principali famiglie di recettori Recettori per i ligandi endogeni (es. neurotrasmettitori, ormoni, fattori di crescita, fattori di trascrizione); Enzimi di vie metaboliche o regolatorie (es. cicloossigenasi, acetilcolinesterasi); Proteine coinvolte nei sistemi di trasporto (es. Na+,K+-ATPasi); Proteine strutturali (es. tubulina). Acidi nucleici (DNA) millisecondi ore  Complesso farmaco-recettore Farmaco Recettore Il Legame farmaco recettore può essere: Nella maggior parte dei casi farmaco (ligando) e recettore sono tenuti uniti da legami deboli e l’interazione è perciò limitata nel tempo. Tale interazione è definita REVERSIBILE molecole libere di recettore e molecole libere di farmaco sono in equilibrio dinamico: F+R RF Se il numero di legami deboli che si formano è troppo elevato o il legame farmaco-recettore è di tipo covalente, l’energia del sistema può essere insufficiente a causare il distacco del farmaco. Tale interazione è definita IRREVERSIBILE l’effetto della molecola si esaurisce fino a quando sono state ripristinate nuove proteine recettoriali: R+F RF La percentuale di farmaco legato al recettore (e quindi la sua efficacia) dipende: dal numero di molecole del farmaco presenti nel sito recettoriale; dal numero dei recettori; dalla affinità del farmaco per il recettore stesso. Si definisce AGONISTA una farmaco che, legandosi ad un recettore, evoca una risposta biologica Risposta biologica Recettore Complesso Farmaco agonista farmaco-recettore Si definisce ANTAGONISTA una farmaco che, legandosi ad un recettore, non evoca una risposta biologica X Nessuna Risposta biologica Recettore Farmaco Complesso antagonista farmaco-recettore Blocca gli effetti del ligando endogeno o di un F agonista  Un farmaco può determinare: Effetto terapeutico Effetto tossico L’attività farmacologica è strettamente dipendente dalla dose La “finestra terapeutica” anche chiamata intervallo terapeutico, è un parametro farmacologico che è indice della sicurezza di un farmaco. È definito come l’intervallo fra la concentrazione minima, al di sotto della quale il farmaco è clinicamente inefficace, e la concentrazione massima al di sopra della quale compaiono effetti tossici. Intervallo di concentrazione del farmaco all’interno del quale esso risulta efficace senza essere tossico. Tanto più è ampia la finestra terapeutica, tanto più il farmaco è sicuro  Dose prescritta Compliance del paziente Dose somministrata Velocità ed entità dell’assorbimento Farmacocinetica Distribuzione nei fluidi corporei «I fattori farmacocinetici Legami nel plasma e nei tessuti determinano la Velocità di metabolismo ed escrezione concentrazione di un farmaco nei suoi siti d’azione» Concentrazione del farmaco nel sito d’azione Interazioni farmaco-recettore Farmacodinamica Stato funzionale dei sistemi bersaglio «cosa il farmaco fa al corpo» Selettività del farmaco, propensione a produrre effetti indesiderati Effetto del Farmaco  La variabilità interindividuale nella risposta ai farmaci rappresenta una delle problematiche più rilevanti per la corretta gestione dei pazienti nella pratica clinica. A parità di diagnosi e di trattamento somministrato Benefici Nessun Beneficio Effetti Avversi Le risposte individuali ai farmaci possono variare : in alcuni casi si possono osservare effetti terapeutici ridotti o assenti, in altri reazioni avverse o effetti collaterali, nonostante sia stato somministrato lo stesso medicinale con la stessa dose o posologia. La Variabilità individuale nella risposta ai farmaci è dovuta a fattori: Ø Fisiologici: Età, sesso, peso corporeo, gravidanza Ø Patologici: disease status, livello di funzionalità epatica o renale Ø Genetici: polimorfismi Ø Ambientali: dieta, alcool , tabacco, altri farmaci  Età E’ uno dei fattori che influenzano maggiormente la risposta I pazienti molto giovani o molto anziani rispondono ai farmaci diversamente dal resto della popolazione. La maggior parte delle differenze sono quantitative: i pazienti di entrambi i gruppi sono più sensibili ai farmaci rispetto agli altri pazienti, e mostrano una maggiore variabilità individuale. cambiamenti del corpo Invecchiamento: dovuti alla crescita progressiva cambiamenti funzionali di compromissione della alcuni organi riserva funzionale di organi e sistemi Conoscere come l’età influenza la farmacocinetica e la farmacodinamica risulta fondamentale per ottimizzare al meglio la terapia farmacologica. Differenza di Genere Le principali variabili legate al genere comprendono: peso e superficie corporea, entità e distribuzione del pannicolo adiposo, volume plasmatico, velocità dello svuotamento gastrico, concentrazione delle proteine plasmatiche, attività del sistema Citocromo P450, funzione dei trasportatori di membrana e dei meccanismi di estrusione cellulare Gravidanza Durante la gravidanza l’organismo materno va incontro a delle modificazioni fisiologiche che influiscono sul metabolismo dei farmaci Particolare attenzione sia al tipo di farmaco che si assume sia alla sua posologia. Tutti i farmaci sono in grado di attraversare la placenta  Condizioni patologiche Una fisiologia anormale può alterare le risposte ai farmaci  Genetica Il 50% della popolazione possiede mutazioni nel DNA che influenzano la risposta alla maggior parte dei farmaci più comunemente prescritti e il rischio di effetti avversi Fattori genetici: rappresentano i determinanti più importanti di variabilità della risposta a i farmaci. Interazioni tra Farmaci Definizione: fenomeno che si verifica quando gli effetti, terapeutici o tossici, di un farmaco sono modificati dalla precedente o concomitante assunzione di altri agenti farmacologicamente attivi. Reazioni avverse ai farmaci (ADR) “Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale”. Questa definizione copre gli effetti nocivi e non voluti conseguenti non solo all’uso autorizzato di un medicinale a dosi normali, ma anche a danni da farmaci derivanti da: uso non conforme alle indicazioni contenute nell’autorizzazione all’immissione in commercio; errori terapeutici, incluso il sovradosaggio accidentale; uso improprio abuso del farmaco Classificazione delle reazioni avverse ai farmaci in base alla tipologia Interazioni tra Farmaci Definizione: fenomeno che si verifica quando gli effetti, terapeutici o tossici, di un farmaco sono modificati dalla precedente o concomitante assunzione di altri agenti farmacologicamente attivi. “ L’OTTENIMENTO DI UNA REGISTRAZIONE PER UN NUOVO FARMACO SIGNIFICA CHE L’AUTORITA’ CHE HA CONCESSO LICENZA NON HA IDENTIFICATO ALCUN RISCHIO RITENUTO INACCETTABILE. CIO’ NON SIGNIFICA CHE TALE FARMACO SIA SICURO NELLA FUTURA PRATICA CLINICA “  Percorso che porta all’immissione in commercio di un nuovo farmaco: dal Laboratorio al Paziente 10-12 anni 5000/10.000 < 250