Contrôle de l'Expression des Gènes chez les Eucaryotes PDF

Contrôle de l'expression des gènes chez les eucaryotes Table des matières {#table-des-matières.En-ttedetabledesmatires} ================== [[Introduction] 2](#introduction) [[Structure et contrôle transcriptionnel d'un gène eucaryote] 4](#structure-et-contr%C3%B4le-transcriptionnel-dun-g%C3%A8ne-...

Contrôle de l'expression des gènes chez les eucaryotes Table des matières {#table-des-matières.En-ttedetabledesmatires} ================== [[Introduction] 2](#introduction) [[Structure et contrôle transcriptionnel d'un gène eucaryote] 4](#structure-et-contr%C3%B4le-transcriptionnel-dun-g%C3%A8ne-eucaryote) [[Le code génétique] 5](#le-code-g%C3%A9n%C3%A9tique) [[Régulation de l'expression des gènes] 5](#r%C3%A9gulation-de-lexpression-des-g%C3%A8nes) [[La Régulation épigénétique] 7](#la-r%C3%A9gulation-%C3%A9pig%C3%A9n%C3%A9tique) [[Modifications post-traductionnelles des histones] 9](#modifications-post-traductionnelles-des-histones) [[Facteurs de transcription (protéines de liaison à l'ADN)] 10](#facteurs-de-transcription-prot%C3%A9ines-de-liaison-%C3%A0-ladn) [[La Régulation post-transcriptionnelle] 11](#la-r%C3%A9gulation-post-transcriptionnelle) [[Régulation par les ARN non codants] 15](#r%C3%A9gulation-par-les-arn-non-codants) [[Modification post-traductionnelles] 16](#modification-post-traductionnelles) Introduction ------------ ***Informations sur l'information génétique*** Toutes les instructions génétiques nécessaires au développement d\'un organisme complet sont présentes dans les cellules adultes, qui partagent le même matériel génétique (ADN). Cependant tous les gènes ne s\'expriment pas dans une cellule donnée et leur expression varie dans le temps. Cette expression est strictement régulée, selon un processus connu sous le nom de régulation de l'expression des gènes. On estime qu'une cellule exprime 30 à 60% de ces gènes (variation de l'expression selon l'environnent cellulaire). ***Les différents processus de régulation*** L'expression des gènes est régulée par divers processus cellulaires qui agissent à différents niveaux : transcriptionnel, post-transcriptionnel ou post-traductionnel. Bien que toutes les cellules possèdent le même matériel génétique, elles diffèrent par leur apparence et leur fonction, en raison de variations dans l'expression des gènes.  *Exemple de régulation transcriptionnel : Les neurones ne produisent pas d\'insuline car le gène d'intérêt est inactif contrairement aux cellules bêta du pancréas.* ***Principe de l'épissage alternatif*** L'épissage alternatif est un processus post-transcriptionnel qui permet de générer une grande diversité de protéines à partir d'un nombre limité de gènes, en modifiant l'agencement des exons lors de la maturation de l'ARN pré-messager. Bien que le génome humain compte environ 21 000 gènes, ce mécanisme permet à l'organisme de produire les 100 000 protéines nécessaires à son fonctionnement. Le développement des organismes multicellulaires repose principalement sur des variations de l'expression des gènes, sans nécessiter de modifications dans la séquence d'ADN. *Remarques : La régulation des gènes des procaryotes est restreinte. La régulation génétique des eucaryotes est au contraire plus complexe et sophistiquée.* Définition - Le transcriptome est l\'ensemble des ARN issus de la transcription du génome. - Le protéome est l\'ensemble des protéines issus de la traduction du génome. ##### Structure d'un gène chez les procaryotes Les gènes des procaryotes diffèrent de ceux des eucaryotes, notamment par leur organisation. Chez les bactéries les gènes sont souvent regroupés en opérons, une structure spécifique aux procaryotes. - L'opéron désigne ensemble de gènes (appelés cistrons) codant pour des enzymes impliquées dans une même voie métabolique. Ces gènes sont transcrits en un unique ARN messager à partir d'un promoteur commun. - Le cistron désigne l'unité fonctionnelle d'ADN qui code pour une chaîne polypeptidique donnée. ***Exemple : L'opéron lactose (lac) « d'Escherichia. coli »*** Cet opéron regroupe trois gènes impliqués dans le métabolisme du lactose : 1\. lacZ : code pour la β-galactosidase, une enzyme qui dégrade le lactose en glucose et galactose. 2\. lacY : code pour une perméase qui permet l'entrée du lactose dans la cellule. 3\. lacA : code pour une acétylase (dont la fonction est encore inconnue). ***Caractéristiques de l'ARNm polycistronique (plusieurs gènes)*** - Les cistrons ne sont pas séparés par des introns. - Les cistrons ne subissent pas de modifications post transcriptionnelles (coiffe ou épissage) ou traductionnelles (absence de RE et Golgi). Une image contenant texte, capture d'écran, ligne, Police Description générée automatiquement ***Différences entre les gènes des cellules procaryotes et les gènes des cellules eucaryotes*** Les gènes eucaryotes sont transcrits individuellement, avec un promoteur par gène, contrairement aux opérons des procaryotes. Les gènes eucaryotes subissent des processus complexes comme l'épissage, absent chez les procaryotes. Structure et contrôle transcriptionnel d'un gène eucaryote ---------------------------------------------------------- ***Définition*** Un gène est un segment d'ADN qui constitue l'unité d'expression menant à la formation d'un produit fonctionnel (ARN ou protéine). ##### Classification des gènes chez les eucaryotes Les gènes eucaryotes sont classés en plusieurs catégories ou classes. Les gènes de classe II sont les gènes d'intérêt impliqués dans la production de protéines. ***Structure et composition d'un gène de classe II :*** - Monocistronique : chaque gène code pour une seule protéine. - Exons (régions codantes) et introns (régions non codantes). ***Produits fonctionnels d'un gène de classe II*** - Protéines - ARN non codants (ARNnc). ##### Séquences composant un gène eucaryote (à interactions specifiques) - Promoteurs : Zones de séquences d'initiation reconnues spécifiquement par les facteurs de transcription. Exemple : la TATA Box (située autour de -25) qui déterminent le site de départ de la transcription et sa direction. - Régions régulatrices : séquences proches du promoteur (CAAT Box et la GC Box) influencent l'initiation de la transcription. - Séquences cis-régulatrices : parfois éloignées du promoteur, elles participent à l'initiation de la transcription. Elles sont reconnues et interagissent de manière spécifique par des facteurs de transcription. ##### Structure du transcrit et maturation La transcription aboutit à la formation d'un ARNm immature qui doit nécessairement subir une maturation pour devenir fonctionnel et migrer hors du noyau. - Région 5\'UTR (Untranslated Region) est une région non traduite / codante située en 5\' (avant le cadre ouvert) - Cadre de lecture ouvert (ORF) : identifié par un codon d\'initiation (ATG sur l'ADN, AUG sur l'ARNm) et un codon stop (TAA, TAG, ou TGA). C'est la séquence suivant ce codon qui est potentiellement traduite en protéine. - Région 3\'UTR : région non traduite et non codante située en 3\'. - Site de polyadénylation : détermine la fin de la transcription et l'ajout d'une queue polyA pour stabiliser l'ARNm. Ainsi, un gène de classe II eucaryote est hautement structuré et régulé pour garantir une expression précise et efficace, essentielle à la production de protéines. Le code génétique ----------------- ***Définition*** L'ADN est l'ensemble des correspondances de traduction d'un codon en acides aminés constitutifs de protéines. Le code génétique est universel, non chevauchant et dégénéré (grâce aux codons) ***Information génétique du corps humain*** - 100 000 protéines (2% des séquences codantes du génome). - 20 000 gènes codants (98% des séquences codantes sont régulatrices). - 27 000 gènes non codants. La diversité du nombre de protéine par rapport au nombre de séquence génétique s'explique par la dégénérescence du code génétique, l'épissage alternatif et la régulation épigénétique. Régulation de l'expression des gènes ------------------------------------  ##### La structure de l'ADN ***Structure et organisation de la chromatine*** La chromatine est constituée d'une double hélice d'ADN. Elle peut adopter deux niveaux de compaction distincts grâce à l'interaction avec des protéines histones. Chaque nucléosome (unité fondamentale de la chromatine) est formé d'un octamère d'histones comprenant deux copies de chacune des protéines H2A, H2B, H3 et H4, autour desquelles l'ADN s'enroule. ***Les deux états de la chromatine*** - L'euchromatine est un état de décompaction permettant un accès facilité à l'ADN pour les facteurs de transcription (FT). - L'hétérochromatine est un état de compaction élevée, souvent visible sous forme sombre au microscope, rendant l'ADN moins accessible. Les niveaux de compaction influencent directement l'expression des gènes. Dans un état très compacté, les séquences d'ADN sont inaccessibles aux facteurs de transcription, bloquant ainsi leur fixation et l'activation des gènes correspondants. Les histones (H2A / H2B / H3 / H4) jouent un rôle clé dans la régulation de cette compaction. Elles subissent des modifications biochimiques (telles que l'acétylation, la méthylation, ou la phosphorylation) qui modulent l'état de la chromatine, en favorisant soit l'ouverture, soit la condensation de l'ADN. La Régulation épigénétique -------------------------- ***Définition*** L'épigénétique désigne l'ensemble des mécanismes de régulation de l'expression sans modification de la séquence de l'ADN. Ces modifications possèdent un rôle central dans de nombreux processus biologiques, tels que le développement embryonnaire ou la cancérogenèse. *Exemple du développement embryonnaire :* *Lors du développement embryonnaire la méthylation de l'ADN (marquages épigénétiques) mise en place de novo est maintenue au cours des différentes divisions cellulaires.* *Cette régulation par marquage épigénétique contrôle l'activation spécifique de certains gènes.* *Les marquages épigénétiques sont des modifications chimiques (de l'ADN ou des protéines histones) qui permettent le remodelage de la chromatine et rendent un promoteur + ou - accessible aux facteurs de transcription.* ***Mécanismes principaux de marquages épigénétiques (chimiques)*** Il y a deux mécanismes principaux - Méthylation de l'ADN. - Acétylation/méthylation des histones (code des histones).  ##### La méthylation de l'ADN (mammifères) La méthylation de l'ADN correspond à l'ajout d'un groupement méthyle (-CH₃) sur les cytosines présentes au sein de dinucléotides CpG. Les îlots CpG sont des séquences spécifiques riches en cytosine et **guanine**. ***Localisation des dinucléotides CpG*** - Situation proche des promoteurs des gènes - Situation au sein du premier exon de la séquence transcrite. *La méthylation de l'ADN ne concerne que les cytosines de ces îlots CpG.* ***Objectifs de la méthylation*** - Répression de l'expression des gènes (méthylés) en empêchant la fixation des facteurs de transcription ***Les ADN méthyltransférases (DNMT)*** Les enzymes de méthylation de l'ADN sont les ADN méthyltransférases (DNMT) **DNMT1** C'est une enzyme de maintien des profils de méthylation. Elle assure la transmission des marques de méthylation lors des divisions cellulaires (héritage épigénétique stable). Pendant la réplication elle reproduit (par correspondance) les méthylations du brin matrice sur le nouveau brin. **DNMT3a** et **DNMT3b** Ce sont des enzymes de méthylation de novo (nouvelles méthylations). Elles interviennent surtout au début du développement embryonnaire ou lors de processus de (re)programmation de l'épigénome. ***Transmission et réinitialisation des marques de méthylation*** Les marques de méthylation sont dynamiques. - Réinitialisation des profils de méthylation lors de la fécondation. - Rétablissements (post fécondation) de nouveaux profils de méthylation DNMT3a et DNMT3b (conservation par DNMT1)  ***Syndrome du X fragile*** - 1^ère^ description en 1943 - 1^ère^ cause de retard mental héréditaire. Cette maladie est monogénique et liée au chromosome X. Elle est causée par une hyperméthylation résultant d'une expansion du nombre de répétitions CGG dans la région 5' UTR du gène FMR1. - Répression génique de FMR1. Modifications post-traductionnelles des histones ------------------------------------------------ Les histones sont des protéines octamériques qui participent à la compaction de l'ADN. Elles peuvent subir des modifications post-traductionnelles comme la méthylation ou l'acétylation. ##### Acétylation des histones L'acétylation se produit sur les lysines des histones H3 et H4 au niveau de leur extrémité N-terminale. L'ajout d'un groupement acétyle permet de neutralise la charge positive de la lysine ce qui diminue l'interaction entre les histones et l'ADN nucléosomique. La chromatine devient alors plus flexible et l'ADN plus accessible. Ce processus ouvre la chromatine et facilite sa décondensation. ***\ Enzymes spécifiques d'acétylation des histones*** - Les histone acétyltransférases activent la transcription en permettant la décompaction de l'ADN. - Les histone désacétylase ont une activité répressive de l'activité transcriptionnelle par re-compaction de l'ADN. ##### Méthylation des histones Les histones méthyl transférases permettent l'ajout de groupements méthyls sur un groupement lysine. Exemple : lysine 4 de H3 (histone 3) méthylation activatrice de transcription (par neutralisation de la charge positive de la lysine). L'activation ou la répression de l'expression génique → selon la localisation de l'acétylation / méthylation et le type d'histone.  Facteurs de transcription (protéines de liaison à l'ADN) -------------------------------------------------------- ##### Les facteurs de transcription (FT) Les facteurs de transcription (FT) sont des protéines qui se lient à l'ADN pour contrôler l'expression spécifique des gènes. ***Les facteurs de transcription généraux (General Transcription Factor)*** - TFII-B / TFII-D / TFII-E / TFII-F et TFII-H. Ils participent à l'initiation de la synthèse des ARN messagers et la fixation de l'ARN polymérase sur l'ADN. ***Les facteurs de transcription régulateurs*** Ils régulent la transcription en se liant à des séquences spécifiques de l'ADN. - Stimulation (activation) ou inhibition (répression) la transcription. - Recrutement et positionnement (sur la chromatine) des facteurs de transcription généraux. - *Modification de la structure de la chromatine pour moduler l'accessibilité de l'ADN.* Ils se fixent sur des séquences cis-régulatrices qui peuvent être éloignées du promoteur grâce à la flexibilité de l'ADN. ***Exemple : Le facteur de transcription c-Myc et la régulation de l'ARNm*** Le facteur de transcription c-Myc est un facteur de transcription régulateur impliqué dans la prolifération cellulaire. - Localisation dans les cellules en division active. - Localisation dans les cellules tumorales (oncogène). **[Régulation selon le taux de c-Myc]** **[Faible taux de c-Myc]** - Interaction avec les séquences cis régulatrices d'ADN situées sur le promoteur du gène pour initier la transcription (modérée d'ARNm pour produire des protéines de base). **[Fort taux de c-Myc ]** - Interaction avec les séquences cis régulatrices d'ADN situées sur et à distance du promoteur de gène pour réguler la transcription d'ARNm. - Les séquences activatrices de c-Myc recrutent l'ARN polymérase II afin d'accentuer la production d'ARNm. *Remarques : c-Myc possède également des régions inhibitrices.* ##### Rôle des facteurs de transcription dans l'expression génique spécifique Les facteurs de transcription jouent un rôle clé dans l'expression des gènes spécifiques aux différents types de cellules. Certains facteurs de transcription régulateurs s'expriment uniquement dans des tissus spécifiques (organes). Chaque tissu dispose donc de FT régulateurs spécifiques qui activent l'expression des gènes nécessaires à son développement et à sa fonction. *Remarques : La transcription des gènes peut être différentes selon les tissus néanmoins les ARNm produit pour un même gène son identiques (sauf mutation).*  Exemple : Le gène HOX chez la drosophile Chez la drosophile, les gènes HOX régulent les étapes essentielles du développement. Ces gènes orchestrent la formation des structures corporelles en activant ou en réprimant des gènes cibles selon une organisation précise. ##### L'ARN polymérase II L'ARN polymérase II est responsable de la synthèse des ARN messagers (ARNm) en catalysant la formation de liaisons phosphodiesters lors de la transcription. La Régulation post-transcriptionnelle ------------------------------------- Après leur synthèse (transcription) les ARNm sont immatures (pré-ARNm). Ils doivent subir plusieurs étapes de maturation ajout de la coiffe (5') ajout de la queue polyA (3') et épissage (dans le noyau). La maturation des ARNm joue un rôle important dans la régulation post-transcriptionnelle. Par exemple l'épissage alternatif permet la production de protéines différentes à partir d'un seul ARNm, la coiffe et la queue polyA régulent la stabilité d'un ARNm. La région se situant entre le premier nucléotide de l'ARNm et le codon AUG est appelée région 5' non traduite (5'UTR). La région se situant entre le codon stop et la queue poly A est appelée région 3' non traduite (3'UTR) ##### Maturation des transcrits = coiffe / épissage ARNm / polyadénylation ***Maturation des pré-ARNm en trois étapes = l'épissage alternatif*** L'ARN pré-messager va subir une étape de maturation afin de conserver les exons (parties codantes correspondant à 1% du génome) et supprimer les introns (parties non codantes). - Ajout d'une coiffe en 5'. - Ajout d'une queue poly A en 3'. - Elimination des introns et réunion des exons (formation de l'ARNm). Remarque : 80% des pré ARNm sont épissés de manière alternative pour former des ARNm différents. ***Le spliceosome*** L'épissage alternatif est permis par la présence de complexes nucléaires ribonucléoprotéiques qui reconnaissent des séquences cis-régulatrices d'épissages. \- Site d'épissage donneur GU en 5'. \- Site d'épissage accepteur AG en 3'. \- Site de branchement A. Les spliceosomes sont des complexes ribonucléiques U contenant un ou deux ARNnc (snRNA) de petites tailles (100-200 nucléotides) associés à des protéines. Les ARN non codant (ARNnc) réalisent l'excision des introns en réalisant deux réactions de transestérification (aux extrémités des exons conservés). Les protéines de type SR interviennent pour différencier les exons des introns. Sur les brins transcrit de pré-ARNm il y a des séquences activatrices (ESE ou ISE) ou inhibitrices (ESS ou ISS) d'épissage qui permettent de sélectionner exons conservés. Exemple : épissage alternatif de la pyruvate kinase M (PK-M) enzyme de la glycolyse. *L'épissage alternatif de la PKM (de 12 exons) permet de produire 2 transcrit PKM1 et PKM2.* - *PKM1 conserve les exons 8, 9 et 11 (10 exclu).* - *PKM2 conserve les exons 8, 10 et 11 (9 exclu).* ##### Technique du Western - blotting Le Western-blotting est une méthode utilisée pour identifier des protéines spécifiques et déterminer leur localisation. ***Principe de base*** Un même gène peut produire plusieurs protéines via des processus d'épissage différents. L'épissage peut être physiologique ou pathologique. ***L'épissage physiologique*** - Un ARN pré-messager est épissé de manière spécifique selon le tissu de ce fait les protéines issues de cet épissage varient selon les tissus où elles sont exprimées. ***L'Épissage pathologique*** Exemples d'épissage pathologique **[La mutation du gène CFTR (impliqué dans l'apparition de la mucoviscidose]** - Un saut d'exon provoque un canal transmembranaire défectueux entraînant des troubles sévères liés à la fonction cellulaire. **[L'Amyotrophie spinale (SMA)]** L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie autosomique récessive causée par des mutations du gène SMN1 (Survival Motor Neuron 1) induisant une dégénérescence des motoneurones. - Ces mutations induisent un saut de l'exon 7 produisant une protéine SMN instable. - En France on estime qu'entre 80 et 100 enfants naissent chaque année avec cette maladie.  Les trois traitements disponibles pour l\'amyotrophie spinale (SMA) ciblent les mécanismes génétiques responsables de la maladie : - Spinraza® Action de modification de l\'épissage du gène SMN2 augmentant ainsi la production fonctionnelle de la protéine SMN. - Zolgensma® Thérapie génique qui introduit une copie fonctionnelle du gène SMN1 manquant ou défectueux à l\'aide d\'un vecteur viral. - Evrysdi® Une petite molécule qui stimule également la production de la protéine SMN en agissant sur l\'épissage du gène SMN2. Ces traitements permettent d\'améliorer les symptômes de la SMA en compensant le déficit en protéine SMN essentielle à la survie des neurones moteurs. ##### La RNA Edition (dans l'épissage alternatif) La RNA édition est un processus rare de modification de la séquence de l'ARNm mature après la transcription par addition ou substitution de nucléotides. C'est le cas pour les protéines apolipoprotéine Apo B-48 (Apo B 48) à la surface des chylomicrons (intestin) et Apo B-100 à la surface des VLDL, IDL, et LDL (foie). ***Principe de l'épissage alternatif tissu-spécifique*** Il s'agit d'un épissage alternatif spécifique d'un pré ARNm dans un tissus produisant des ARNm (mature) et des protéines différentes. ***Dans l'intestin*** Un codon CAA est modifié en codon UAA (codon stop) dans l'ARNm mature. Cette modification entraîne la production d'une protéine plus courte (Apo B-48) qui participe à l'absorption des lipides dans l'intestin. ***Dans le foie*** Le codon CAA n'est pas modifié dans l'ARN mature permettant ainsi la synthèse de la protéine complète (Apo B-100).  ***Rôles des éléments régulateurs et structure de l'ARNm*** - Apobec est une désaminase impliquée dans la modification de l'ARNm, l'immunité et le système cardiovasculaire. - Les séquences cis-régulatrices régulent l'expression de l'ARNm - La coiffe et la région 5' facilitent la traduction de l'ARNm (et la région 5' intervient dans le contrôle de la traduction). - La Région 3' influence et participe à la stabilité de l'ARNm. ##### Export de l'ARN du noyau vers le cytoplasme La transcription et l'épissage sont des mécanismes nucléaires. La traduction est un mécanisme cytoplasmique. Au niveau du port nucléaire il existe une centaine de nucléoporines interagissant avec les protéines qui lient l'ARNm pour assurer son passage vers le cytoplasme (protéines chaperonnes). Le signal d'export de l'ARNm est transmis par le complexe multiprotéique de jonctions des exons EJC (marqueur d'épissage). L'export de l'ARNm se fait depuis sa coiffe.  Exemple du contrôle traductionnel de la ferritine par le fer : La séquence en rouge est la région codante de la protéine ferritine (ORF = cadre ouvert de lecture défini par 1 AUG et 1 codon stop). La séquence non traduite 5'UTR (en amont de l'ORF) contenant la séquence IRE empêche la traduction de l'ARNm en bloquant la reconnaissance de l'ARNm par des protéines spécifiques IRP. Lorsque la concentration en fer augmente IRP se dégage pour interagir avec le fer libérant ainsi IRE → la traduction de la séquence → production de ferritine. Régulation par les ARN non codants ---------------------------------- ##### Action des ARN polymérases - L'ARN polymérase II intervient dans la régulation de la production d'un ARNm codant - Les ARN polymérases I -- II et III interviennent dans la régulation de la production des ARN non codant. Les ARN polymérase régulent l'expression de l'ARNm par dégradation de l'ARNm ou par blocage de sa traduction en protéine. ##### Classement des ARN non codants (selon leur taille). Les ARN non codants sont classés en fonction de leur taille (petits ou grands ARN). ***Les petits ARN non codant (\< 200 nucléotides).*** - Les ARN de transfert (ARNt) participant à la traduction (70 -- 100 nucléotides). - Les petits ARN nucléaires (snRNA) participant à l'épissage des pré-ARNm. - Les petits ARN nucléolaires (snoRNA) impliqués dans la maturation des ARN ribosomiques (ARNr). ***Les longs ARN non codants (\> 200 nucléotides)*** - Les ARN ribosomiques (ARNr) participant à la traduction des gènes codants les protéines ribosomiques. Exemple : 18S, 28S, 5.8S, 5S. - Les longs ARN non codants (lncRNA ou lincRNA) régulant l'expression géniques (transcription, traduction, stabilité). ***Les micro-ARN (miARN)*** - Les micro-ARN sont des ARN non codants (21 -- 24 nucléotides) synthétisé par les ARN polymérase II. - Régulation de l'expression génique et contrôle des processus cellulaires par déstabilisation (ou dégradation) d'ARNm complémentaires (complémentarité partielle). Modification post-traductionnelles ---------------------------------- Les modifications post-traductionnelle sont des modification chimiques intervenant en post-traduction des ARNm en protéines (modification de l'activité des protéines). - Clivage de chaine polypeptidique. - Acétylation. - Hydroxylation, biotinylation, sulfonation. - Glutamylation et glycation. - Ubiquitinylation (dégradation d'une protéine). - Formation de ponts covalents. - Ancrage lipidique. - Glycosylation. - Phosphorylation (activité/localisation d'une protéine). *Remarques : une mutation peut impactée à différents niveaux la régulation des gènes.* Exemple : La dégradation des hormones et des facteurs de transcription permet de réguler leurs actions dans le temps (limite leurs effets sur l'organisme). Exemple : Maturation post-traductionnelle par clivage protéolytique de l'insuline