Estils de Vida i Salut Cerebral Tema 6 PDF

TEMA 6: ESTILS DE VIDA I MECANISMES BIOLÒGICS Aproximacions en recerca Extrem esquerre (micro) Mig (macro) Extrem dret (conducta) Marcadors moleculars Electroencefalografía (EEG) Rendiment cognitiu (memòria, atenció…) Genètica Neuroimatge (RM, PET): estructura, funció, metabolisme... Declivi...

TEMA 6: ESTILS DE VIDA I MECANISMES BIOLÒGICS Aproximacions en recerca Extrem esquerre (micro) Mig (macro) Extrem dret (conducta) Marcadors moleculars Electroencefalografía (EEG) Rendiment cognitiu (memòria, atenció…) Genètica Neuroimatge (RM, PET): estructura, funció, metabolisme... Declivi cognitu Vies metabòliques Marcadors bioquímic: (punció lumbar, analítica). Benestar psciològic Morfologia neuronal - - Histologia tissular - - Conceptes Neuroplasticitat → habilita intrínseca del sistema nerviós per canviar la seva estructura o funció en resposta a una experiència o dany, resulta de la interacció entre el genoma i l’ambient. Neurogènesi → procés que permet generar noves neurones a partir de cèl·lules mare neuronals. Canvis en la morfologia neuronal, connexions sinàptiques… Els canvis plàstics els podem veure amb microscopi, com ara, augment de la mida de les neurones. - Entre els mamífers té lloc a l’hipocamp i al bulb olfactori (té una mica menys d’importància). - La neurogènesi adulta rellevant en els humans sembla estar restringida a l’hipocamp i a l’estriat. - No hi ha neurogènesi significativa en humans al còrtex. Aquesta capacitat que és tan important està molt restringida i és molt específica, ja que el nostre sistema tendeix a ser conservador, per tal d’assegurar que no sempre posem en risc el que nosaltres hem adquirit (coneixements). 45 Les neurones de nova formació són rellevants per l’aprenentatge i memòria. La incorporació de neurones de nova formació està fortament determinada per factors ambientals com l’exercici. Efecte sinèrgic de factors ambientals positius. Esquema → l’estrés inhibeix la formació de neurones, però l’esport suposa una proliferació del procés, i l’aprenentatge una diferenciació. Experimentació animal vs experimentació humana Experimentació animal Una avantatge que tenim és que podem modular els factors ambientals → identificació més clara dels moduladors ambientals (els estudis en humans són complicats per l’elevada variabilitat genètica i el gran nombre de variables confusores). A més, permeten la comprensió dels mecanismes que expliquen l’impacte que tenen els estils de vida sobre la salut (cerebral). Es poden estudiar efectes tant en animals sans com en models de malalties. Els enfocaments metodològics poden anar des de nivell molecular fins a nivell conductual. EXEMPLE El test de morris permet avaluar la neurodegeneració i la memòria Si inserim un ratolí en un lloc amb aigua en el que hi ha una plataforma amb la que pot salvar-se, cada cop que el posem dins de la piscina triga menys temps en trobar la plataforma d’escapament, tot i que el ratolí no sigui posat en el mateix punt que l’anterior. 46 Experimentació humana Es fan mesures dels canvis cerebrals en resposta als estils de vida: - Substrats neurals que permeten mantenir els efectes d’aquestes activitats al llarg del temps → afectació de l’estructura i funció de les neurones/sinapsis, canvis en la glia (incloent mielinització) i neurogènesi. No és possible l’avaluació directa dels mecanismes moleculars i cel·lulars en humans. Les tècniques de neuroimatge poden ser útils per estudiar efectes directes dels estils de vida sobre el cervell. - Ressonància magnètica (RM). Processos patofisiològics → els estils de vida tenen influència sobre ells, positius i negatius. Els més comuns que acaben donant lloc a deteriorament cognitiu són: Disfunció mitocondrial (mitocondris) Producció d’energia mitjançant la fosforilació oxidativa. S’ha relacionat el funcionament dels mitocondris amb l’envelliment i el càncer. Si funcionen correctament s’impedeix mort neuronal. A més, està lligat a la senyalització del BDNF. Producció de radicals lliures (ROS). Homeòstasi intracel·lular, equilibri de calci, metabolisme, interconversió dels substrats de la dieta. Senyalització del seu estat metabòlic al nucli i a altres cèl·lules en resposta a l’estrès. Participen en l’apoptosi. Es veuen afectats per factors ambientals i toxines. L’ADN mitocondrial té una taxa de mutació 10 vegades més gran que l’ADN nuclear i menys capacitat de reparació. 47 Estrès oxidatiu Nosaltres formen antioxidants, formen un equilibri entre els antioxidants i les espècies reactives de l’oxigen (ROS). Desequilibri entre la producció d’espècies reactives de l’oxigen (ROS) i la capacitat de detoxificar ràpidament els reactius intermedis o reparar els danys produïts. ROS → peròxids i radicals lliures. Les espècies reactives de l’oxigen són importants en processos de senyalització cel·lular, però també estan involucrades en malalties com el Parkinson i l’Alzheimer. L’estrès oxidatiu produeix dany en el teixit cel·lular que pot desencadenar en la mort de la cèl·lula. Hipometabolisme de la glucosa És necessària pel nostre cervell, ja que per tal de funcionar necessita una gran quantitat de glucosa. En un metabolisme energètic alterat, típic del Alzheimer, hi ha alteració en el metabolisme de la glucosa i dels enzims mitocondrials. Tomografia per emissió de positrons (PET) → marcador de glucosa (FDG-PET). Un metabolisme energètic deficient o alterat podria canviar el microambient oxidatiu general de les neurones, provocant: - Alteracions en enzims mitocondrials i en el metabolisme de la glucosa en el teixit cerebral. - Inflamació. - Deposició d’agregats proteics 48 Inflamació És necessària (procés fisiològic del cos necessari per funcionar), però s’ha vist que una crònica i sostinguda pot suposar la mort cel·lular i d’agregats que hi ha al nostre cervell. Citoquines: algunes tenen funció positiva i unes altres la tenen negativa). Són les encarregades de regular la inflamació. És la resposta a dany cel·lular, la presència d’agregats de proteïnes o patògens. La disfunció en la resposta neuroinflamatòria (principalment una exacerbació crònica) pot comportar dany neuronal i contribuir en processos patològics. Deposició d’agregats proteics Típic de l’Alzheimer, deposició de plaques d’amiloide extracel·lular. Això produeix que la neurona es degeneri i dificulta la comunicació entre neurones. Es produeix per diversos factors de la dieta i de l’activitat física, els quals alteren proteïnes. Funcions → activació de quinases, protecció contra l’estrès oxidatiu, regulació del transport de colesterol, factor de transcripció, activitat antimicrobiana (acció pro-inflamatòria). 49 Mecanismes comuns Activitat física 1. Protecció de la barrera hematoencefàlica. a. Efecte vascular positiu. b. Efecte anti-neuroinflamatori 2. Preservació de les membranes de la unitat neurovascular. 3. Reducció de processos inflamatoris. a. Augment de citoquines antiinflamatòries ( IL - 10, TGF - 1β) b. Atenuació de les citoquines proinflamatòries (IL- β, TNFα). 4. Inhibició de la deposició hipocampal i cortical d’Aβ. 5. Producció de factors neurotròfics i factors de creixement. a. BDNF → neuroprotecció i plasticitat sinàptica. b. Neural Growth Factors (NGF) → neurogènesi. c. ILPs → modulació del metabolisme energètic. d. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) → angiogènesi. 6. Augment de neurotransmissors al SNC a. Dopamina, noradrenalina, serotonina, glutamat BDNF És el brain-derived neurotrophic factors, clau en els processos de neurogènesi (diferenciació de cèl·lules mares neuronals i creixement i supervivència neuronal i sinàptica). És un element molt plàstic i central i essencial en processos de memòria i aprenentatge. És un dels factors que s’han de generar al cervell per tal d’experimentar qualsevol canvi morfològic o plàstic, remodelació sinàptica, augment de les connexions sinàptqiues, diferenciació i creixement neural; per tal que aquest perduri en el temps. Però a més, el gen que codifica aquesta proteïna presenta un polimorfisme: val-val, met-val, met-met. Es pot augmentar la seva quantitat a qualsevol edat si fem exercici, dormim bé, tenim una bona i saludable alimentació i no patim molt d'estrès o angoixa. Si aquestes condicions no es compleixen la quantitat de BDNF disminueix. Nivells elevats de BDNF en cervells postmortem es relacionen amb menor declivi cognitiu. 50 Nutrició Es pot fer una distinció entre els aliments: aliments saludables i aliments processats o refinats. Els aliments saludables són aquells que contenen vitamines, minerals i antioxidants, per tant, protegeixen l’estrès oxidatiu i nodreixen el cervell. Els aliments processats o refinats són aquells que contenen radicals lliures i cèl·lules inflamatòries nocives, per tant, causen lesions del teixit cerebral. Evidències paleontològiques suggereixen que hi ha una relació entre l’accés de determinats nutrients i la mida del cervell. Accés de DHA (àcids grassos omega 3, més abundant de les membranes cel·lulars del cervell) suposa un augment de la ràtio massa cerebral / massa corporal (encefalització). Sembla que l’increment de greixos saturats i trans + la reducció d’ingesta d’àcids grassos omega-3 s’associa amb l’augment d’incidència de depressió Estudi oli d’oliva verge extre En un estudi que es va fer al clínic es volia testar l’efecte concret de l’oli d’oliva verge extra. Els resultats van concloure que suposa una millora el metabolisme de lípids, redueix el colesterol dolent (tindrem menys accidents cardiovasculars). També afecta directament a l’estrès oxidatiu: és un antioxidant. També té un rol en els factors d’inflamació: els redueix. També redueix la hipersensibilitat de la insulina: ajuda a que les insulines siguin sensibles. També hi ha una millora de la funció endotelial. També millora la coagulació i la agregació de platelets. Serotonina És l’hormona de la felicitat i es relaciona amb estats de benestar. A més, ajuda a inhibir la sensació de dolor. Regula la son i la gana i és clau en mantenir el nostre estat psicològic. Un 95% està sintetitzada al tracte gastrointestinal. S’obté de fonts de triptòfan, com ara → carn, ous, llegum, cereals integrals, fruits secs i llavors, plàtan i xocolata negra. El triptòfan és essencial per sintetitzar serotonina. 51 Microbiota Microbiota és el conjunt de bacteris “bons” que treballen en el nostre revestiment intestinal, els quals ofereixen una barrera de protecció envers bacteris negatius i toxines. A més, limiten la inflamació, milloren l’absorció de nutrients i activen vies neuronals que connecten directament l’intestí amb el cervell, per tant, la qualitat de la microbiota està lligada amb la salut cerebral. - Processos inflamatoris, metabòlics, neurodesenvolupament i malalties neurodegeneratives. Efectes sobre la funció estructura cerebral. Els beneficis no es poden atribuir a un sol component de la dieta mediterrània, l’efecte és conjunt. Amb la dieta mediterrània augmenta la diversitat de bacteris positius. En el cas de la dieta americana hi ha un empitjorament de la biodiversitat de la microbiota, hi ha factors que empitjoren la salut cerebral i intestinal. Estudi micos - restricció calòrica La restricció calòrica té un impacte en la longevitat. La restricció calòrica disminueix l’envelliment. La restricció calòrica suposa un augment del 50% de l’esperança de vida (6,4 - 9,6 anys). A més, suposa una reducció de la malaltia associada a l’envelliment. L-teanina La L-teanina, es troba al té verd, facilita la transmissió sinàptica de l’hipocamp a través de la via PKA. A més, suposa una millora de la memòria i la LTP a l’hipocamp en ratolins amb malaltia d’Alzheimer. - LTP: long term potentiation → fenomen de plasticitat sinàptica d’intensificació duradora en la transmissió de senyals entre dues neurones (un dels mecanismes cel·lulars principals que sustenta l’aprenentatge i el procés de codificació de la memòria) No només és important el que mengem sinó també el que bevem . 52 Son És quan el nostre cervell intenta eliminar totes les substàncies de rebuig que s’han anat generant al llarg del dia → neteja de subproductes metabòlics tòxics cerebrals, de manera que es produeix una activació del sistema glimfàtic. La privació de son, procés que es produeix amb major probabilitat quan més grans ens fem, fa que hi hagi una major predisposició a acumular proteïna β amiloide, ja que deteriora el flux sanguini del sistema glimfàtic. Si l’Aβ no es plega bé, s’agrega. També és important pel manteniment del ritme circadiari: si hi ha una disrupció d’aquest s’aboleix l’efecte neuroprotector de la melatonina (inhibidora de ROS) → comporta un augment de l'estrès oxidatiu de les neurones. A més, s’indueix l’agregació de tau. Estudis de transcriptòmica en rosegadors han demostrat que la regulació de gens relacionats amb la mielina durant el son provoquen una finestra d’oportunitat durant la qual es produeix la mielinització. Activitat cognitiva Reserva cognitiva → estudi d’unes monges que van donar el seu cervell a la ciència quan moren. Gràcies a aquestes donacions es va descobrir que la hipertròfia dels cossos cel·lulars suposen un possible mecanisme compensatori que prevé el deteriorament cognitiu tot i la presència de lesions substancials relacionades amb la malaltia de l’Alzheimer. A nivell de sistemes, es creu que l’efecte de reserva cognitiva podria estar mediat per alteracions en la connectivitat funcional. - Una major connectivitat funcional entre les àrees actives durant la realització d’una tasca de memòria i el còrtex frontal esquerre (LFC) s’associa amb major reserva cognitiva. Les àrees relacionades amb CR (reserva cognitiva) van mostrar un perfil d’expressió gènica diferent. - Vies biològiques que poden ser la base de la major capacitat de canvis plàstics en resposta a l’enriquiment intel·lectual al llarg de la vida. 53 Els models (ajustats per edat, gènere, educació) van indicar que: - Major activitat cognitiva al llarg de la vida i major activitat física actual → menys WML. - WML menors → major integritat neuronal i funcionament cognitiu global més elevat. - Major activitat cognitiva al llarg de la vida → nivells menors de marcador de malaltia d’Alzheimer (PIB). Epigenètica i estils de vida Herència epigenètica → els estils de vida actuen sobre els gens sense alterar la seqüència d’ADN. Epigenètica → elements funcionals que regulen l’expressió gènica d’una cèl·lula a partir de modificacions químiques introduïdes al DNA. Modificacions en histones o en promotors gènics. Hi ha elements (nutrició, son, activitat física, tabaquisme, alcohol i estrès) que suposen canvis en els marques epigenètiques. Modificades les quals poden suposar malalties cardiovasculars, alteracions respiratòries, càncer i/o neurodegeneració. Els canvis epigenètics són reversibles i heretables. Estudi d’homes amb diferents nivells d’activitat física Es va estudiar homes amb alta activitat física i homes amb activitat física baixa o nul·la. Al final de l’estudi es va concloure que l’activitat física produeix: - Millora en la cognició. - Augment de la neurogènesi. - Increment de l’activitat citrat sintasa mitocondrial. Tots aquests efectes es poden transmetre a la descendència. 54