İnsan Gelişimi Embriyoloji PDF

Genel Embriyoloji İNSAN GELİŞİMİNE GİRİŞ İnsan gelişimi; bir dişinin oositinin, bir erkeğin spermi tarafından döllenmesiyle başlayan ve kesintisiz devam eden bir süreçtir. Gelişme (development); hücre çoğalması (mitoz), hücre göçü (migrasyon), programlı hücre ölümü (apoptoz), farklılaşma (diferansia...

Genel Embriyoloji İNSAN GELİŞİMİNE GİRİŞ İnsan gelişimi; bir dişinin oositinin, bir erkeğin spermi tarafından döllenmesiyle başlayan ve kesintisiz devam eden bir süreçtir. Gelişme (development); hücre çoğalması (mitoz), hücre göçü (migrasyon), programlı hücre ölümü (apoptoz), farklılaşma (diferansiasyon), büyüme (hipertrofi) olarak sıralanabilen 5 histofizyolojik olayı içerir. Bu olayların sonu- cunda, döllenmiş ovum'dan (zigot da denilen, oldukça özelleşmiş totipotent hücre), çok hücreli insan oluşur. En önemli gelişimsel değişiklikler embriyoner ve fetal evrelerde olursa da; bu hücresel olaylar, bebeklik döneminden ergenliğin başlangıç dönemlerine kadar sürer. İnsanın dış görünüşünde göze çarpıcı değişiklikler olmaksızın hücreleri çoğalır, göç eder, büyür ve farklılaşır ve sonunda ölür. İntrauterin yaşamdan ve puberteye kadar gelişme progresif (ilerleyici, büyütücü) dir. Yaşam süresinin ortalarında, otuzuncu yaştan sonra hücre ölümleri öne geçmeye başlar. Kaybolan hücrelerin yeni bölünmelerle yerlerinin doldurul- maları yeteneği giderek azalır ve gelişme regresif (gerileyici) olmaya başlar. Süregiden gelişme boyunca partum (doğum), insanın yaşamındaki bir ara olgu olarak tanımlanabilir. İnsanın doğum öncesi dönemini Medikal Embriyoloji inceler. Bu dönemdeki biçimlenme, iç (kalıtım) ve dış (çevre) koşullarının etkisi altındadır. Bunların kusursuz dengelenmesiyle, insanın dışa vuran görünümü (fenotip) ortaya çıkar. İnsanın sahip ol- duğu, babası ve annesinden gelen genlerin toplamı, onun kalıtım kişiliğini (genotip) oluşturur. İnsanın doğum öncesi gelişimine ontojenez denir. En alt basamaktaki tek hücreli canlıdan, insana ulaşıncaya kadar olan türlerin yukarıya doğru gelişmeleri (evrim) filojenez’dir. Ontojenez sırasında, filojenez sürecinden kalan embriyo taslakları görünüp, kaybolur. İnsan embriyosunun gelişmesinde bu taslaklar, kalıcı organların biçimlenmelerinde kulla- nılır. GELİŞİMİN EVRELERİ Aşağıdaki evreler belli sınırlarla ayrılmazlar, süreklidirler. Temel gelişimsel değişiklikler doğumdan önce; özellikle, emb- riyonik gelişimin üçüncü ve sekizinci haftaları arasında olur. Fetal evrenin belirgin özelliği ise; doku ve organların farklı- laşması ve büyümesi ile vücut büyüme oranının artmasıdır. Zigot à Döllenmeden hemen sonra Doğum öncesi Morula à 3. günün baş-4. günün sonu (prenatal, Blastosist à 5. günün ortası-2. haftanın sonu antenatal) Embriyo à 3. haftanın başı-8. haftanın sonu Fetüs à 3. ayın başı-10. ayın ortası Doğum (partum) ve Doğum à - yeni doğan (neonatal) Yeni doğan à Doğum-2. haftanın sonu Bebek à 3. haftanın başı-1. yılın sonu Çocuk (infant) à 2. yılın başı-11. yılın sonu Doğum sonrası Ergen (puberte, adolesan) à 12. yılın başı-14. yılın sonu (postnatal) Genç (juvenil) à 15. yılın başı-20. yılın sonu Ergin (adult) à 21. yılın başı-60. yılın sonu Yaşlı (senil) à 60ààààà EX. (exitus letalis) ÖLÜM Gelişimin evreleri içinde en çarpıcı olay doğumdur ve doğumla birlikte insanın yaşadığı ortam değişir; yani, sıvı ortam- dan atmosfer ortamına geçer. Gelişim doğumdan sonra durmaz. Doğumdan sonra büyümenin yanı sıra, önemli değiş- meler (dişlerin, meme bezlerinin gelişimi gibi) de olur. Beyin, doğum ile 16 yaş arasında üç kat ağırlaşır. Genelde geli- şim değişmeleri 25 yaşında tamamlanır. EMBRİYOLOJİK TERMİNOLOJİ Oosit (L. ovum, yumurta). Ovaryumlarda üretilen dişi germ ya da seks hücresi. Oosit olgunlaşınca, sekonder oosit ya da matür ovum adını alır. Bozulmuş ovum, gelişimi durmuş erken bir embriyoyu ifade eder. Embriyonun ölmüş olma- sına karşın, konseptusun diğer elemanları (örneğin; koryon kesesi) birkaç hafta daha yaşayabilir. Sperm (Gr. sperma, tohum). Sperm ya da spermatozoon (spermatos, tohum + zōon, hayvan) terimi, testislerde üreti- len erkek germ hücresini ifade eder. Spermler (spermatozoa) ejakülasyon sırasında erkek üretrasına boşaltılır. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 1 Zigot (Gr. zygōtos, birleşmiş). Bu hücre, bir oosit ile bir spermin fertilizasyon sırasında birleşmesi sonucu oluşur. Zi- got, yeni bir insan oluşumunun başlangıcıdır. Döllenmiş ovum, sperm tarafından fertilize edilmiş ovumu ifade eder. Fertilizasyon tamamlandığında, oosit zigot olur. Totipotent (Lat. toti, tümüyle + potentia, güç) hücre. Tek başına bir insanı yapabilecek yeteneğe sahip olan hücredir. Zigot ve onun yarıklanmasıyla ilk 4-5 günde oluşan hücreler (yaklaşık sekiz hücreli evre) bu güce sahiptir. Pluripotent (Lat. pluris, daha çok + potentia, güç) hücre. Tek başına erişkindeki herhangi bir hücreyi yapabilme özel- liğine sahip olan; ama, tek başına bir insanı yapma yeteneğinde olmayan hücredir. İlk 4-5 günden sonraki hücreler. Multipotent (Lat. multi, çok + potentia, güç) hücre. Yalnızca belirli bir tip hücreye dönüşebilen hücredir. Çocuk ve erişkin kemik iliğindeki hücreler. Fertilizasyon ya da Gebelik Yaşı. Fertilizasyon in vivo (yaşayan bir insanın vücudunda) olarak izlenemediğinden, gebeliğin ne zaman olduğunu tam olarak saptamak zordur. Doktorlar embriyo ya da fetüsün yaşını, son normal mens- trual kanamanın birinci gününden başlayarak hesaplar. Bu, gebelik yaşıdır ve fertilizasyon yaşından iki hafta daha uzundur; çünkü, oosit ancak son menstrual kanamadan iki hafta sonra döllenebilir. Yarıklanma. Bu terim, zigotun bir seri mitoz bölünmesini ifade eder. Bunun sonucunda ilk embriyonik hücreler (blas- tomer) oluşur. Her yarıklanma bölünmesinden sonra blastomerler giderek küçüldüğünden, erken embriyonun boyutları değişmez. Morula (L. morus, dut). Blastomerler şekil değiştirir ve sıkı bir hücre topu oluşturacak şekilde düzenlenir. Bu olay (kompaksiyon, sıkılaşma) olasılıkla, hücre yüzey adezyon (yapışma) glikoproteinleri aracılığıyla olur. Blastomer sayısı 12–32 olunca, bu yuvarlak hücre kümesine morula denir. Morula fertilizasyondan 3–4 gün sonra oluşur ve tam bu sı- rada uterus boşluğuna girer. Blastosist (Gr. blastos, germ + kystis, kese). Morula, tuba uterina yoluyla uterusa ulaştığında, iç tarafında sıvı dolu bir boşluk –blastosist kavitesi– gelişir. Bu değişiklikten sonra morulaya blastosist denir. Merkezde yerleşmiş olan hüc- reler –iç hücre kümesi ya da embriyoblast– embriyonun primordiyumu (bir yapının ilk oluştuğu ilkel şekli) ya da embri- yonun başlangıcıdır. İmplantasyon. Blastosistin endometriyuma tutunması ve daha sonra endometriyuma gömülmesidir. Embriyonik geli- şimin preimplantasyon evresi, fertilizasyon ile implantasyon arasındaki zamandır –yaklaşık 6 gün sürer. Gastrula (Gr. gaster, mide). Gastrulasyon (blastosistin gastrulaya dönüşmesi) sırasında, üç tabakalı (trilaminar) emb- riyonik disk oluşur (üçüncü hafta). Gastrulanın üç germ tabakası (ektoderm, mezoderm ve endoderm) daha sonra, embriyonun doku ve organlarına farklılanır. Nörula (Gr. neuron, sinir). Nöral plaktan nöral tüpün oluştuğu, üç ve dört haftalık haftalık embriyoya nörula da denir. Nöral tüp, merkezî sinir sisteminin (beyin ve omurilik) primordiyumudur. Sinir sisteminin ilk defa görüldüğü ve gastru- lasyondan sonraki evredir. Embriyo (Gr. embryon). Bu terim, gelişiminin erken evrelerindeki, insanı ifade eder. Embriyonik evre sekizinci hafta- nın sonuna kadar (56 gün) uzanır. Bu dönemde organizmadaki tüm majör yapılar oluşmuştur; ancak, yalnızca kalp ve dolaşım fonksiyoneldir. Embriyonun boyu, tepe–kıç (kafatasının tepe noktası ile kalçanın oturduğu nokta arasındaki mesafe) uzunluğu olarak verilir. Prenatal gelişimin evreleri. Embriyonun kimi morfolojik özelliklerini geliştirmesi değişik sürelerde olduğundan, emb- riyonik gelişimin erken dönemleri evrelere ayrılır. Gelişimin 1. evresi fertilizasyonla başlar ve embriyonik gelişim 23. evrede (56. gün) biter. Fetal dönem 57. gün başlar ve fetüs anneden tümüyle ayrıldığında biter. Embriyonik gelişimin evreleri ultrason ile değerlendirilebilir. Konseptus (L. conceptio, zigotun derivatifleri). Bu terim, embriyo ile ona bağlı yapılar ve membranları (gebelik ya da fertilizasyonun ürünleri) ifade eder. Konseptus, zigottan gelişen, hem embriyonik ve hem de ekstraembriyonik tüm yapıları içerir. Bu nedenle; embriyo, plasentanın embriyonik bölümü, embriyo ve ilgili membranlari (amniyon, koryon ve vitellus keseleri) konseptusu oluşturur. Primordiyum (L. primus, ilk + ordior, başlamak). Bu terim, bir organ ya da yapının gelişmesindeki en erken aşamanın fark edilebilir ilk işaretini ya da bu gelişmenin başlangıcını ifade eder. Anlage ya da rudiment terimleri de aynı anlamda kullanılır. Fetüs (L. doğmamış çocuk). Embriyonik dönemden (sekizinci hafta) sonra, gelişmekte olan insana fetüs denir. Fetal dönem (dokuzuncu haftadan doğuma kadar olan zaman) süresince, embriyonik dönem sırasında oluşmuş olan doku ve organlar farklılanır ve büyür. Bu dönemdeki gelişimsel değişmeler, embriyonik dönemde olduğu kadar çarpıcı değilse de, doku ve organlara işlev kazandırmaya başladığı için, çok önemlidir. Vücudun büyümesi, özellikle üçüncü ve dör- düncü aylar sırasında, belirgindir. Son aylarda önemli ölçüde ağırlık artışı olur. Düşük yapma, abortion (L. aboriri, çocuk düşürme). Bu terim; gelişimin tamamlanmadan durması ve konseptusun uterustan dışarıya atılmasını ya da embriyo ya da fetüsün yaşayabilir –varlığını uterus dışında sürdürebilir– duruma gelmeden uterus dışına atılmasını ifade eder. Düşüğün değişik tipleri vardır: · Düşük tehdidi (kanama sonucu düşük olasılığı), klinik gebeliklerin yaklaşık %25'inde görülen bir komplikas- yondur. Düşüğü önleyecek tüm çabalara karşın, bu gebeliklerin yaklaşık yarısı abortusla sonuçlanır. · Kaza sonucu düşük, bir kaza (düşme gibi) geçirilmesi sonucu oluşan düşüktür. · Spontan düşük, doğal olarak gelişir ve fertilizasyondan sonraki üç haftalık sürede yaygın olarak görülür. Sap- tanmış gebeliklerin yaklaşık %15'i, genellikle ilk 12 hafta içinde spontan düşüğe uğrar. · Sürekli düşük, birbirini izleyen üç ya da daha çok gebelikte, ölü ya da yaşayamayacak embriyo ya da fetüsün spontan düşüğüdür. · İndüke düşük, fetüsun 20 haftalık olmadan –fetüs yaşayabilir duruma gelmeden– uterusdan alınmasıdır. Bu tip düşük, embriyo ya da fetüsun ilaç ya da mekanik cihazlar kullanarak bilinçli olarak alınmasını ifade eder (vakum kürtajı gibi). · Tamamlanmış düşük, konseptusun tüm bileşenleri ile (tümüyle) uterustan atılmasıdır. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 2  · Kriminal düşük, yasal olmayan düşüktür. · Yasal düşük ya da terapötik (tedavi amaçlı) düşük, genellikle ilaç ya da vakum kullanılarak yapılır. Terapatik düşüğün gerekçeleri arasında; anne sağlığının bozuk olması (fiziksel ya da mental), çocuğun ciddi bir konjeni- tal malformasyona (anensafali gibi) sahip olması sayılabilir. · Tamamlanmamış düşük, embriyo ya da fetüs öldükten sonra, konseptusun uterus içinde kalması. · Başarısız düşük, embriyo ya da fetüsün öldükten sonra, konseptusun uterus içinde kalmasıdır. · Çocuk düşürme, ikinci trimasterin ortasından (yaklaşık 135 gün) önce fetüs ve membranlarının spontan düşü- ğünü ifade eder. · Abortus, düşükle birlikte atılan tüm materyali (embriyo/fetüs ve ekleri ya da membranlar) ifade eder. Uterus- tan dışarıya atılmış, ağırlığı 500 g altında olan embriyo ya da fetüs ile ekleri (ya da membranları) bir abortus- tur. Trimester. Gebelik sırasında üç takvim ayını kapsayan bir dönemdir. Klinisyenler genellikle, 9 aylık gebelik (intraute- rin gelişim) süresini üç trimestere ayırır. Gelişimin en kritik evresi, embriyonik ve erken fetal gelişimin olduğu ilk tri- mester (13 hafta) dir. Postnatal Evre. Doğumdan sonraki evredir. Aşağıdaki gelişimsel terimleri ve evreleri içerir. Bebeklik (infansi). Doğumdam sonraki yaşamın en erken evresidir ve doğumdan sonraki ilk bir yılı ifade eder. 1 aylık ya da daha küçük bebeğe, yenidoğan ya da neonat denir. İntrauterin (uterus içi) yaşamdan ekstrauterin (uterus dışı) yaşama geçişte; özellikle, kardiyovasküler (kalp damar) sistem ile solunum sisteminde, oldukça kritik değişiklikler olur. Bir yenidoğan, doğumdan sonraki ilk kritik saatleri atlatırsa, yaşama şansı oldukça artar. Bebeklik evresinde vücut bir bütün olarak hızla büyür. Boy yaklaşık birbuçuk kat, ağırlık ise genellikle üç kat artar. Bir yıl süresince, çocukların ço- ğunda altı ya da sekiz diş tane diş çıkar. Çocukluk. Doğumdan sonraki yaklaşık 13. aydan başlayan ve puperteye kadar süren evredir. Süt dişlerinin yerini ka- lıcı dişler almaya başlar. Çocukluk evresinin başlarında hızlı bir osifikasyon (kemik yapımı) vardır; ancak, bu evrenin sonlarına doğru, vücut büyümesi yavaşlar. Bununla beraber, puperteden hemen önce, büyüme hızlanır (puperte öncesi atak). Puperte. Genelde; kızlarda 12–15, erkeklerde 13–16 yaşlar arasında olur. Bu evrede, sekonder seks karakteristikleri (ör., dişilerde; pupis kılları çıkmaya ve memeler gelişmeye başlar, erkeklerde; dış genital büyür) gelişir ve üreme yete- neği kazanılır. Puperte, dişilerde menarş (menarche, L. mensis, takvim ayı + Gr. arche, başlangıç–adet kanamasının başlaması) ile; erkeklerde ise, olgun (matür) spermlerin üretilmeye başlamasıyla sonlanır. Adolesan. Yaklaşık 11–19 yaş arasındaki evredir. Fiziksel ve cinsel gelişimin hızlı olmasıyla karakterizedir. Cinsel ol- gunluğun ilk işaretleri (puperte) ile başlar, fiziksel, zihinsel ve duygusal olgunluğa erişinceye kadar devam eder. Üreme yeteneğine bu dönemde ulaşılır. Genel olarak büyüme oranının azalması, bu evrenin sonlandığına işaret eder; ancak, bazı yapıların büyümesi hızlanır (ör., dişilerin memeleri ve erkeklerin dış genital organları). Yetişkin (L. adultus, büyümüş). Büyüme ve olgunluğa tam olarak erişilen evredir. Bu, yaklaşık 18–21 yaşında gerçek- leşir. Yetişkin evresinin başlangıcında (21–25 yaş), kemikleşme ve büyüme gözle görülür bir şekilde tamamlanır. Bun- dan sonra, gelişimsel değişiklikler oldukça yavaş olur. Konjenital Anomaliler. Doğum defektleri ya da konjenital malformasyonlar, doğumda var olan gelişim anormallikleri- dir (L. congenitus, birlikte ya da onunla doğmak). EMBRİYOLOJİNİN ÖNEMİ Embriyolojinin literatür anlamı “embriyo bilmi” demek ise de; genelde, embriyo ve fetüsün prenatal gelişimini ifade etmek için kullanılır. Gelişimsel anatomi; her iki ebeveynin germ hücrelerinden bir erişkin oluşuncaya kadar, hücrelerin, dokuların, organ- ların ve vücudun tümünün uğradığı değişikliklerle ilgilenir. Prenatal gelişim, postnatal gelişimden daha hızlıdır ve daha çarpıcı değişikliklerle karakterizedir. Teratoloji (Gr. teratos, ucube), embriyoloji ve patolojinin anormal gelişim (doğumsal defektler) ile ilgilenen bölümü- dür. Embriyolojinin bu dalı, normal gelişimi aksatan ve doğumsal defektler oluşturan genetik ve/veya çevresel faktör- lerle ilgilenir. Embriyoloji; · Prenatal gelişim ile obstetrik (gebelik ve doğum bilimi), perinatal1 (gebeliğin yirminci haftasından doğuma ka- dar geçen fetüs evresi) tıp, pediyatri ve klinik anatomi arasında bağlantı oluşturur. · Yaşamın başlangıcı ve prenatal gelişim sırasında olan değişikliklerle ilgili bilgi sağlar ve bu bilgiyi geliştirir. · İnsan yapısındaki farklılıkların nedeninin anlaşılmasına yardımcı olur. · Gros anatomiyi aydınlatır. Normal ve anormal gelişme arasındaki ilişkiyi açıklar. · Belli kronik hastalıkların tedavisinde kök hücre araştırmalarını ve uygulamalarını destekler. Bir hekimin normal gelişim ve anomalilerin nedenlerine ilişkin bilgi sahibi olması; embriyo ve fetüsun normal gelişme- sine büyük ölçüde yardımcı olur. Obstetrikin modern tedavilerinin çoğu, uygulamalı embriyoloji içerir. Doğum uz- manlarını ilgilendiren embriyoloji konuları; ovulasyon, oosit ve spermin taşınması, fertilizasyon, implantasyon, fe- tal-maternal ilişki, fetal dolaşım, gelişimin kritik evreleri ve konjenital malformasyonların nedenleridir. Hekimler, anne- nin yanı sıra embriyo ve fetüsun da sağlığını korur. Embriyoloji pediyatristler için de önemlidir; çünkü, hastalarının bir 1 Perinatal (Gr. peri=yaklaşık, civarında ve L. nasci=doğmak) dönem, "doğum zamanına yakın" anlamındadır. Gebeliğin tamamlanmış 22. haftası (154 gün) ile doğumdan sonra tamamlanmış 7 günü içeren dönemdir. Perinatal dönemin tıbbi bir sınıflandırması, WHO (World Health Organization, Dünya Sağlık Örgütü) tarafından ayrı bir bölüm olarak (ICD–10) yayınlanmıştır. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 3 bölümü kötü gelişim sonucu konjenital malformasyonlu doğmuşlardır (ör., diyafragmatik herni, spina bifida, konjenital kalp hastalıkları gibi). Çocukluk çağındaki ölümlerin çoğunun nedeni, gelişimsel anomalilerdir. Yapı ve fonksiyonun gelişmesiyle ilgili bilgiler; yeni doğan evresinde olan fizyolojik değişikliklerin anlaşılmasının, sorunlu fetüs ve bebeklere yardımcı olunmasının te- melini oluşturur. Özellikle; prenatal ve çocukluk dönemindeki cerrahi girişimlerin gelişmesi sonucu, fetüsteki bir soruna cerrahi müda- hale yapılabilmektedir. Birçok konjenital malformasyonu anlamak ve tedavi etmek, normal gelişimi ve bu normal geli- şimden olabilecek sapmaları bilmekle olasıdır. Hasarlanmış hücre, doku ya da organların biyolojik işlevlerini yerine koymak (rejeneratif tıp) ya da tamir etmek (re- peratif tıp) için kullanılan en önemli materyallerden biri embriyonik kök hücreler (totipotent hücreler) dir. Bu konuda başarılı olabilmek için; bu hücrelerin limitlerini çok iyi bilmek ve bu bilgiyi kullanarak onları laboratuvar koşullarında yaşatmayı, yönlendirmeyi ve çoğaltmayı sağlamak gerekir. İNSAN GELİŞİMİNİN BAŞLANGICI GELİŞİMİN BİRİNCİ HAFTASI "Her kim ki; bir şeyin büyümesini başlangıcından beri izler, onun ayrıntılarını da bilir." Aristo (MÖ. 384–322) İnsanın gelişimi fertilizasyon ile başlar. Fertilizasyon, erkek gamet ya da sperm (spermatozoon) ile dişi gamet ya da oositin (ovum) birleşerek, zigot denilen tek bir hücreyi oluşturmasıdır. Zigot, anne ve babadan gelen kromozom ve genleri (genetik bilginin birimleri) içerir. Tek hücreli (ünisellüler) bir organizma olan zigot defalarca bölünür. Bölünen hücreler göç ederek, büyüyerek ve farklılanarak çok hücreli (multisellüler) bir organizma olan insanı oluşturur. GAMETOGENEZ (germ hücrelerinin gametlere dönüşümü) Gametler; gelişimin ikinci haftasında epiblast tabakasında oluşan ve daha sonra vitellus kesesinin duvarına yerleşen primordiyal germ hücreleri (PGCs) nden gelişir. Bu hücreler, dördüncü haftada, embriyonun arka duvarında geliş- mekte olan gonadlara göç etmeye başlar. Bu göçü beşinci haftanın sonunda tamamlayan hücreler; hem göç sırasında ve hem de gonadlarda mitoz bölünmeyle sayılarını artırır, gonadlarda gamet prekürsör (öncül) hücrelerine farklılanır. Gamet prekürsör hücrelerine, erkeklerde spermatogonyum, dişilerde ise oogonyum denir. Spermatogonyum ve oogonyum, vücuttaki diğer normal somatik hücreler gibi diploidtir. Yani, toplam 23 çift kromozoma sahiptir. Bu hücre- ler, gametogenez (erkeklerde spermatogenez, dişilerde oogenez) olayı ile gametleri üretirken mayoz bölünmeye uğrar. Bunun sonucunda gametlerin kromozomu 23'e (her çiftin yarısı) iner ve bunlara haploid denir. Gelişmekte olan gametler, sitoplazmik modifikasyona da uğrarlar ve sonuçta, erkeklerde matür sperm (spermatozoon), dişilerde ise oosit oluşur. Sperm ve oosit, oldukça özelleşmiş seks hücreleridir. Primordiyal germ hücreleri ve teratomlar Teratomlar, orijinleri tartışmalı olan ve genellikle çeşitli dokuları (kemik, kıl, kas, bağırsak epiteli ve diğerleri) içeren tümörler- dir. Bu tümörlerin, her üç germ tabakasına ya da bunların derivelerine farklılaşabilen, pluripotent kök hücrelerden geliştiği dü- şünülmektedir. Bu tümörlerin kimilerine, normal göç yolundan sapmış primordiyal germ hücrelerinin neden olduğuna ilişkin ka- nıtlar vardır. Bu tümörlerin bir diğer kaynağı da, gastrulasyon sırasında primitif çizgi boyunca göç eden epiblast hücreleridir. Erkeklerde, spermatogonyum oluşumu ve spermatogenez testisin seminifer tübüllerinde olur. Ancak, spermatogenez puberteden önce başlamaz. Buna zıt olarak, tüm primer oositler fetal yaşam sırasında üretilir. Fetal yaşamın üçüncü ve beşinci ayları sırasında oogonyum birinci mayoz bölünmeye başlar. Bununla beraber, mayozun başlamasından hemen sonra, bu hücreler bir bekleme dönemine girerler ve bu evrede puberte öncesine kadar beklerler. Puberteden sonra her ay, birkaç oosit ve bunları çevreleyen foliküller gelişir. Bu gelişme, hipofizden salgılanan gonadotropik hormonların et- kisi altındadır. Bu foliküllerden yalnızca bir tanesi tümüyle olgunlaşır ve ovulasyonla ovaryumdan dışarıya atılır. Oosit ovulasyondan sonra, sperm tarafından döllenirse mayoz bölünmesini tamamlar ve böylece olgun bir gamet olur. Döl- lenme olmazsa, mayoz bölünme tamamlanmaz ve oosit 2 olarak menstrual kanama ile dışarı atılır. Anormal gametogenez Gametogenez sırasında mayozda meydana gelen bir karışıklık (örneğin; nondisjunction), kromozomal anomalili gametlerin oluş- masına neden olur. Sayısal kromozom anomalisine sahip böyle bir gamet fertilize olursa, anormal bir embriyo gelişir (Down sendromu). MAYOZ BÖLÜNMELER Yalnızca germ hücrelerinde görülen iki mayoz bölünmeden oluşur. Bu bölünmelerin sonucunda, Diploid germ hücrele- rinden haploid gametler (sperm ve oosit) oluşur. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 4 Kromozomlar diploid (Gr., çift) sayıdan haploid (Gr., tek) sayıya indiği için, birinci mayoz bölünme bir redüksiyon (indirgenme) bölünmesidir. Profaz evresine homolog kromozomlar çift oluştururlar ve bu çiftler anafaz evresinde ayrı- lır. Homolog kromozomlar (biri anneden diğeri babadan gelir; bu nedenle anneden gelen annenin kalıtım özelliklerini, babadan gelen babanın kalıtım özelliklerini getirir), profaz evresinde çift oluştururlar ve anafaz evresinde ayrılarak, herbiri bir kutba gider. Birinci mayoz bölünme tamamlandığında, oluşan yeni hücre (sekonder spermatosit ve sekonder oosit) haploid kromozom sayısına sahiptir. Birinci mayoz bölünmeyi –normal interfaz olmadan– ikinci mayoz bölünme izler. İnterfaz evresi olmadığından, DNA replikasyonu olmaz. İkinci mayoz bölünme, mitoz bölünme gibi gerçekleşir; ancak, kromozom sayısı haploiddir. Mayoz bölünmelerin önemi: · Kromozom sayısını diploitten haploide azaltarak, türlerin kromozom sayısının kuşaktan kuşağa sabit kalmasını sağlar. · Anne ve babadan gelen kromozomların gametlere rastgele dağılmasını sağlar. · Crossing over evresinde anne ve babaya ait kromozomlar arasında segment değişimi olur. Böylece, her bir kromozomda anne ve babanın genleri birbirine karışır. SPERMATOGENEZ Spermatogenez, primitif germ hücresinden –spermatogonyum– seprmlerin (spermatozoa) oluşumuna kadar görülen tüm olayları kapsar. Bu olgunlaşma olayı pubertede (13–16 yaş) başlar ve ileri yaşlara kadar devam eder. Fetal evre boyunca testisin seminifer tubülünde uyku (dormant) durumunda olan spermatogonyumlar, pubertede sayıca artar. Spermatogonyumlar çok sayıda mitoz bölünmeden sonra, seminifer tubüllerin en büyük hücresi olan primer sperma- tositi oluşturacak şekilde büyür ve bir seri değişikliğe uğrar. Primer spermatosit daha sonra bir rediksüyon bölünmesi –birinci mayoz bölünme– geçirir. Bu bölünmenin sonunda, primer spermatositin yarısı büyüklüğünde iki tane haploid sekonder spermatosit oluşur. Skendor spermatositin ikinci mayoz bölünmesinden sonra, sekonder spermatositin yarısı büyüklüğündeki haploid spermatid oluşur. Spermatid tedricen dört olgun sperme dönüşür. Bu farklılanma ola- yına spermiyogenez denir (Şek. ). Spermiyogenezi de kapsayan spermatogenez, yaklaşık iki ay sürer. Spermiyoge- nez tamamlandığında, spermler seminifer tubülün lümenine geçer. Seminifer tubülü döşeyen sertoli hücreleri, germ hücrelerini destekleyip, beslenmelerini sağlarlar ve büyük bir olasılıkla spermatogenezin düzenlenmesiyle de ilgilidir. Spermler seminifer tubülden, depolandıkları ve fonksiyonel olarak olgunlaştıkları epididimise pasif olarak taşınır. Ol- dukça kıvrımlı bir tubül olan epididimis, spermleri üretraya ileten duktus deferens (vas deferenes) ile devam eder. Serbestçe yüzebilen ve aktif bir şekilde hareketli olan olgun sperm, baş ve kuyruktan oluşmuştur (Şek. ). Baş ve kuy- ruğun birleştiği yer boyun bölümü bulunur. Spermin baş bölümü, sperm hacminin büyük bir bölümünü oluşturur ve haploid çekirdek içerir. Çekirdeğin üçte–iki ön bölümü akrozom ile kaplıdır. Kep biçimli kesemsi bir organel olan akro- zom, en önemlisi akrozin olan, çok sayıda enzim içerir. Bu enzimler salgılandıklarında, fertilizasyon sırasında spermin korona radiyata ve zona pellusidaya penetre olmasını kolaylaştırır. Spermin kuyruğu üç segmentten oluşur (orta, esas ve son parçalar). Kuyruk, spermin hareket etmesini ve böylece fertilizasyon yerine ulaşmasını sağlar. Kuyruğun orta bölümünde, aktivite için gerekli olan ATP'yi sağlayan çok sayıda mitokondri bulunur. Bu mitokondriyal (fibröz) kılıfın, kuyruğa kamçı hareketini sağladığına inanılır. Günümüzde, dondurulmuş sıçan spermatogoniyal kök hücrelerin; daha sonra, fare testisine implante edilmesiyle fonk- siyonel spermler ve yeni kök hücreler elde edilmiştir. Bu, farklı türler arasında spermatogoniyal kök hücre transplan- tasyonunun mümkün olabileceği anlamına gelmektedir ve biyoloji ile tıp açısından oldukça önemlidir. OOGENEZ Oogenez, oogonyum denilen primitif germ hücrelerinden, olgun oositlerin oluşumuna kadar görülen tüm olayları kapsar. Bu olgunlaşma olayı doğumdan önce başlar ve pubertede tamamlanır. Oositin prenatal olgunlaşması. Fetal yaşamın ilk evrelerinde, oogonyum mitoz bölünmeyle çoğalır. Oogonyum, pri- mer oositi yapmak için doğumdan önce büyür. Primer oositin oluşmasıyla, bağ dokusu hücreleri (ovaryum stromal hüc- reler) onu çevreleyerek, tek tabakalı foliküler epitel hücreleri oluşturur. Primer oosit ve onu çevreleyen folikül hücrele- rine birlikte, primordiyal folikül denir (Şek. ). Puberte sırasında primer oositin büyümesiyle, folikül epitel hücreleri önce kübik daha sonra silindirik bir şekil alırlar, buna primer folikül denir (Şek. ). Bu sırada, oositin etrafı zona pel- lusida (Şek. ) denilen, amorf, hücresiz, glikoprotein bir tabaka ile çevrilir. Zona pellusidanın yüzeyi, bir dişli çarkın diş- leri gibi girintili çıkıntılıdır. Primer oosit doğumdan önce birinci mayoz bölünmeye başlar; ancak, profazın tamamlan- ması adolesan döneminden önce olmaz. Primer oosit, seksüel olgunluk (menstrual döngü) başlayıncaya kadar birinci mayoz bölünmenin profaz evresinde bekler. Primer oositi çevreleyen folikül hücrelerinin, mayoz bölünmeyi durduran oosit maturasyon inhibitörü denilen bir maddeyi salgıladığına inanılır. Oositlerin postnatal olgunlaşması. Puberte başlayınca, her ay genellikle bir folikül olgunlaşmaya başlar ve ovulas- yon olur. Birinci mayoz bölünmenin oldukça uzun sürmesi (45 yıldan fazla), mayoz bölünmedeki hata riskinin artması- nın nedenlerinden biridir (ör. nondisjunction görülme oranı yaşla birlikte artar). Birinci mayoz bölümede bekleyen bir primer oosit, radyasyon gibi çevresel faktörlerin olumsuz etkisine açık bir durumdadır. Erkeklerde puberteden sonra primer spermatosit üretimi sürekli olduğu halde, dişilerde doğumdan sonra primer oosit oluşmaz. Primer oosit, ovulas- yondan hemen önce birinci mayoz bölünmesini tamamlar. Bu bölünme sonucunda oğul hücreler arasında sitoplazma dağılımı eşit değildir (spermatogenezde eşittir). Sekonder oosit, sitoplazmanın hemen hemen tümünü alırken, birinci polar cisim çok azını alır. Birinci polar cisim; küçüktür, fonksiyonel değildir ve daha sonra dejenere olur. Ovulasyonda, sekonder oositin çekirdeği ikinci mayoz bölünmeye başlar; ancak, bu bölünmenin metafaz evresinde bekler. Eğer bir sperm sekonder oosite penetre olursa, ikinci mayoz bölünme tamamlanır. Sitoplazmanın hemen hemen tümünü alan hücreye fertilize oosit ya da matür ovum (Şek. ) denir. Diğeri, küçük, fonksiyonsuz bir hücre olan ikinci kutup cismi- dir ve daha sonra dejenere olur. Yeni doğan bir dişinin ovaryumlarında yaklaşık iki milyon primer oosit vardır; ancak, bunların çoğu çocukluk döne- minde dejenere olur. Pubertede yaklaşık 400 bin primer oosit kalır. Bunlardan da yaklaşık 400 tanesi sekonder oosit olur ve üreme dönemi süresince ovulasyona uğrar. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 5 DİŞİ VE ERKEK GAMETLERİN KARŞILAŞTIRILMASI Sperm ve sekonder oosit, üremedeki özelleşmiş fonksiyonları nedeniyle, birçok yönden birbirlerinden farklıdır. Oosit masif bir hücredir ve hareketsizdir (Şek. ). Sperm ise oldukça hareketli mikroskopik bir hücredir. Oosit, zona pellusida ile korona radiyata denilen foliküler hücre tabakası ile çevrilidir (Şek. ). Oosit, içerisinde yolk granülleri bulunan bol miktarda sitoplazmaya sahiptir. Bu granüller, gelişimin birinci haftasında bölünmekte olan zigotun beslenmesini sağlar. Spermin çok az sitoplazması vardır ve hareket için özelleşmiştir. Anormal gametler Üreme için ideal gebelik yaşının 18–35 olduğu kabul edilir. Kromozomal anamoli olasılığı 35 yaşından sonra önemli ölçüde artar. Yaşlı kadınlarda, Down sendromu ya da diğer trizomi şekillerine sahip bebek doğurma riski oldukça yüksektir. Ayrıca, yaşla bir- likte yeni oluşacak gen mutasyonu (DNA'da değişiklik) riski de artar. Gebe kalındığında ebeveynler ne kadar yaşlıysa, o kadar çok yeni oluşmuş mutasyona sahip olur ve bu mutasyonları embriyoya miras bırakır. Bu, tüm yaşlı ebeveynlerin mutasyonlara maruz kalacağı anlamına gelmez; ancak, risk artar. Mayoz sırasında, bazen homolog kromozomlar birbirlerinden ayrılmazlar ve germ hücresinin karşı kutuplarına gider. Hücre bölünmesinin bu hatası –nondisjunction– sonucunda kimi gametler 24, kimileri ise 22 kromozoma sahip olur. 24 kromozomlu bir gamet, 23 kromozomlu normal bir gametle birleşirse, 47 kromozomlu bir zigot oluşur. Bu duruma, belli bir kromozomdan normalde iki tane olması gerekirken üç tane bulunduğu için, trizomi denir. 22 kromozomlu bir gamet, 23 kromozomlu normal bir gametle birleşirse, 45 kromozomlu bir zigot oluşur. Bu duruma da, belli bir kromozomdan normalde iki tane olması gerekirken bir tane bulunduğu için, monozomi denir. Bir ejekulattaki spermlerin %10'dan fazlası anato- mik olarak anomalili olabilir (Ör; çift başlı); ancak, böylesi anormal spermler hareket problemleri olduğu için, oositi fertilize edemez. Yapısal olarak anormal spermlerin çoğu, serviks kanalındaki mukusu geçemez. X–ışınları, ciddi allerjik reaksiyonlar ve belli antispermatojenik ajanların, anormal şekilli sperm sayısını artırdığı gösterilmiştir. Bu tip spermlerin oranı %20'yi geçerse, infertiliteye neden olabileceğine inanılmaktadır. İki ya da üç nukleuslu oositlere rastlanırsa da, bunlar olgunlaşmadan ölür. Ben- zer şekilde, bir folikül birden çok oosit içerebilir; ancak, bu durum oldukça nadirdir. Bu tip foliküller, çoklu doğumlara neden olurlarsa da, çoğunluğu hiç bir zaman olgunlaşamazlar ve ovulasyonla dışarıya oosit atamaz. UTERUS, TUBA UTERİNA VE OVARYUMLAR Uterus, tuba uterina ve ovaryumların yapısının bilinmesi, üreme döngüsü ve blastosist implantasyonun anlaşılmasının temelini oluşturur. Uterus Uterus; kalın duvarlı, armut biçimli, büyüklüğü değişken müsküler bir organdır. Uterus iki majör bölümden oluşur (Şek. ): · Korpus, 2/3 üst bölüm · Serviks, 1/3 silindirik alt bölüm Korpus, fundusdan (tuba uterinaların açılış deliğinin üst tarafındaki yuvarlak bölüm) istmusa (korpus ve serviks ara- sındaki 1 cm uzunluğunda dar bölge) doğru daralır. Serviks vajinanın son bölümünün içine giren silindir biçimli bir ya- pıdır. Servikisin lümeni (servikal kanal), iç delik ile üstte uterus boşluğuna, dış delik ile altta vajina lümenine açılır. Korpusun duvarı üç tabakalıdır (Şek. ): · perimetriyum, ince dış tabaka · miyometriyum, kalın düzkas tabakası · endometriyum, ince iç tabaka Perimetriyum, miyometriyuma sıkıca yapışmış bir periton tabakasıdır. Endometriyum, menstrual döngünün sekresyon evresinde en kalındır (4–5 mm) ve bu evrede mikroskopik olarak üç tabaka görülür (Şek. ): · Kompakt tabaka, endometriyum bezlerinin boyun bölgesinde bulunan yoğun bağ dokusudur. · Spongiyöz tabaka, süngerimsi yapıda ödemli bir bağ dokusudur. Endometriyum bezlerinin geniş ve kıvrımlı bölümleri bu tabakada bulunur. · Bazal tabaka, endometriyum bezlerinin son bölümünün bulunduğu bağ dokusudur. Bazal tabakanın kendisine ait kan damarları vardır ve menstruasyon sırasında dökülmez. Kompakt ve spongiyöz taba- kaya birlikte fonksiyonel tabaka denir. Bu tabaka, menstruasyon sırasında ve doğumdan sonra dökülür. Tuba uterina'lar Tuba uterina, 10–12 cm uzunluğunda, 1 cm çapında ve uterustan yanlara doğru uzanan bir çift tüp şeklinde yapıdır (Şek. ). Tuba uterina, oositin (ya da bölünmekte olan zigotun) ovaryumdan uterusa taşındığı ve fertilizasyonun olduğu yerdir. Her tüp, proksimal ucundan uterusa, distal ucundan ise periton boşluğuna açılır. Tuba uterina dört bölüme ayrı- lır: · infundibulum · ampulla · istmus · intramural bölüm Ovaryum'lar Ovaryumlar, uterusun her iki tarafında yerleşik, badem şeklinde bir çift bezdir (Şek. ). Ovaryumlar, sekonder seks ka- rakterlerinin gelişmesinden ve gebeliğin düzenlenmesinden sorumlu olan östrojen ve projesteronu salgılar. Ovaryumlar ayrıca, oosit üretiminden de sorumludur. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 6 DİŞİ ÜREME DÖNGÜSÜ (SİKLUSU) Dişilerde puberte ile birlikte aylık düzenli dönemler başlar. Seksual döngü denilen bu döngüler, hipotalamus tarafın- dan kontrol edilir. Bu sistemi etkileyen ve sistemden etkilenen diğer organlar; hipofiz, ovaryumlar, tuba uterinalar, uterus, vajina ve meme bezleridir (Şek. ). Bu aylık döngü, üreme sistemini gebeliğe hazırlar. Hipotalumstaki nörosekretuar hücrelerde sentezlenen gonadotropin releasing hormone (GnRH), adenohipofiz hüc- relerini etkileyerek, bunlardan gonadotropinlerin salgılanmasını sağlar: · Folikül stimülen hormon (FSH), ovaryum foliküllerinin gelişmesini ve folikül hücrelerinden östrojen hor- monu üretimini stimüle eder. · Lüteinizen hormon (LH), ovulasyonu tetikler ve folikül hücreleri ile korpus luteumun projesteron üretme- sini stimüle eder. Bu iki hormon, endometriyumun kalınlaşmasını indükler. OVARYAN DÖNGÜ (SİKLUS) FSH ve LH ovaryumlarda, ovaryan döngü denilen siklik değişmelere (foliküllerin gelişimi, ovulasyon, korpus luteum oluşumu) neden olur (Şek. ). Ovaryan döngünün üç evresi vardır: foliküler evre, ovulasyon evresi ve luteal evre. Her ovaryan döngünün başında, FSH hormonunun etkisiyle çok sayıda primordiyal follükül, primer foliküle gelişmeye (Şek. ) başlar. Normal şartlar altında, bu foliküllerin yalnızca bir tanesi tam anlamıyla olgunlaşır ve dışarıya bir oosit verir (Şek. ); diğerleri, dejenere olarak atretik duruma gelir. Bir sonraki döngüde da, başka bir folikül grubu olgunlaş- maya başlar ve yine yalnızca biri tam olgunluğa erişir. Sonuçta, foliküllerin çoğu tam olgunluğa erişemeden dejenere olur. Bir folikül atretik duruma gelince, oosit ve onu çevreleyen foliküler hücreler dejenere olarak, yerlerini korpus at- retikum adı verilen bağ dokusuna bırakır. Folikülün büyüyüp olgunlaşması sırasında, çok sayıda folikül ve teka hücresi oluşur. Bu hücreler birlikte östrojen salgılarlar. Östrojen, uterus endometriyumunun proliferatif evreye girmesini sağ- larlar ve hipofizi LH salgılaması için uyarır. Folikülün son olgunluk evresine erişmesi ve oositin dışarı atılması (ovulas- yon) için bu hormonun varlığı gereklidir. Follikül gelişimi Bir ovaryum folikülünün gelişmesi (Şek. ) aşağıdaki evrelerle karakterizedir: · primer oositin büyümesi ve farklılanması · folikül hücrelerinin çoğalması · zona pellusida oluşumu · theca (Gr. theke, kutu) folliculi denilen bağ dokusu kapsülün gelişmesi Primer folikülün büyüklüğünün artmasıyla, bitişik stroma (bağ dokusu) teka follikuli denilen bir kapsül şeklinde orga- nize olmaya başlar. Teka daha sonra iki tabaka oluşturur: (1) içte teka interna denilen damardan zengin glandular tabaka ile (2) dışta teka eksterna denilen kapsül benzeri tabaka. Teka hücrelerinin, teka interna içinde kan damarla- rının gelişmesini sağlayan bir 'anjiogenez faktörü' salgıladıkları düşünülmektedir. Folikül hücreleri aktif bir şekilde bölü- nerek, oosit etrafında çok katlı bir tabaka oluştururlar (Şek. ). Folikül hücrelerinin bölünmesi bir tarafta daha hızlı oldu- ğundan, folikül giderek ovalleşir ve oosit eksentrik bir pozisyon alır. Daha sonra hücreler arasında sıvı dolu boşluklar görülmeye başlar. Bu boşluklar birleşerler; böylece, içi folikül sıvısı ile dolu ve antrum denilen tek bir büyük boşluk oluşur (Şek. ). Her folikül, bir ya da iki tabaka folikül (granüloza) hücreleriyle çevrilmiş bir oositten oluşmuştur. Ovaryum korteksi, gelişiminin değişik evrelerindeki folikülleri içerir. A. Primordiyal foliküller. Foliküler gelişimin ilk evresi olan bu foliküller, inaktiftirler ve puperteden önce bulunan tek folikül tipidir. Herbiri, bir primer oosit (1. mayoz bölünmenin profaz evresinin diploten altevresinde) ile onu çevreleyen tekkatlı yassı foliküler hücrelerden oluşmuştur. B. Büyümekte olan foliküller. Foliküllerin büyümesi FSH tarafından stimüle edilir. Oositin çapı, 125–150 µm’ye ula- şır. Foliküler epitel kübikleşir ve çok tabakalı (multilaminar) epitel olacak şekilde çoğalır. Folikülün hemen etrafındaki stromal bağ dokusu farklılanarak, steroid hormon üreten theca folliculi’ye dönüşür. 1. Primer foliküller. Bu foliküller, tek ya da çok katlı follilüler hücrelerle çevrilmiş bir primer oositten oluşmuş- lardır. Antrum yoktur. a. Ünilaminar primer foliküller. Bir oositi çevreleyen tek tabakalı kübik foliküler hücrelerden oluşmuş- tur. Bu evrede, oosit ve folikül hücreleri arasında, glikojenden zengin zona pellucida oluşmaya başlar. b. Multilaminar primer foliküller. Bir oositi çevreleyen çok tabakalı foliküler hücrelerden oluşmuştur. Bu evrede, zona pellusida kalınlaşır ve theca folliculi oluşmaya başlar. 2. Sekonder foliküller (antral). Bu evre sırasında, folikül hücreleri arasında görülen boşluklar (Call-Exner cisimleri) sıvı (liquor folliculi) ile dolmaya başlar ve birbirleriyle birleşerek antrum adı verilen tek bir boşluk yapar. Teka foliküli 2 tabaka oluşturur: theca interna, bol miktarda agranüler endoplazmik retikulum içeren ve steroid sentezleyen kübik hücrelerden oluşur, bol miktarda kan damarı içerir. Diğer tabaka, başlıca vasküler bağ dokusundan oluşmuş theca externadır. C. Matür (graaf) foliküller. Büyük boyutta (yaklaşık 2.5 cm çapında) oluşuyla sekonder folikülden ayırt edilir. Ovu- lasyondan hemen önceki bu evrede, antrum giderek büyür. Oosit folikülün bir tarafına çekilir ve etrafını birkaç sıra foli- kül hücresi (corona radiata) çevreler. Bu yapı, cumulus oophorus denilen bir kaide üzerine oturur. D. Atretik foliküller. Doğumda bir kız çocuğunda normal olarak yaklaşık 400,000 folikül olmasına karşın, bunlardan yaklaşık 400 tanesi olgunluğa erişir. Yaklaşık %99’u gelişimin değişik evrelerinde atreziye (otoliz yoluyla dejenerasyon) uğrar. Primordiyal foliküllerin atrezisi sonucu oluşan boşluk, hemen stroma tarafından doldurulur. Bu nedenle, erişkin ovaryumunda atretik primordiyal foliküllerden hiçbir iz kalmaz. Büyük primer foliküler ve sekonder foliküllerin otolitik kalıntıları, makrofajlar tarafından ortadan kaldırılır ve geriye kalan boşluk, stromal hücreler tarafından doldurulur ve Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 7 böylece örgümsü kollajenöz bir skar dokusu oluşur. Skar tedricen ortadan kaybolur ve normal stromal dokuya dönü- şür. Atretik folikülde geriye bazı tekal hücreler kalarak, aktif olarak steroid (özellikle androjenler) salgılayan interstisyel hücrelere dönüşür. Ovulasyon FSH ve LH hormonlarının etkisiyle, hızla büyüyüp olgunlaşan graaf folikülü, ovulasyondan hemen önceki günlerde yak- laşık 15 mm’lik bir çapa ulaşır. Graaf folikülü gelişiminin son evresine ulaştığında, o zamana kadar diploten evresinde kalmış olan primer oosit birinci mayoz bölünmesini tamamlar. Bu sırada, ovaryumun yüzeyinde yerel bir kabarıklık olu- şur ve ucunda stigma adı verilen damarsız bir nokta belirir. Ovaryumun yüzeyinde beliren bu yerel zayıflık ve dejene- rasyon noktası (stigma) giderek açılır ve folikül sıvısı buradan dışarıya sızar. Sonuçta, dışarı çıkan sıvı miktarı arttıkça, follükül içindeki basınç azalır ve oosit, etrafındaki granüloza hücreleriyle birlikte kumulus ooforus bölgesinden ayrılarak, folikül içinde serbest kalır (Şek. ). Oosit çevresindeki kumulus ooforus hücreleri, zona pellusida çevresinde yeni bir dü- zen içine girerek, korona radiyata’yı oluşturur (Şek. ). Ovulasyonla birlikte birinci mayoz bölünmesini tamamlayan sekonder oosit, ikinci mayoz bölünmesine başlar. LH üretimindeki artış ovulasyonu tetikler (Şek. ). Ovulasyon, LH artı- şından yaklaşık 12–24 saat sonra olur. Kandaki östrojen düzeyinin yükselmesinin neden olduğu LH miktarındaki artış, stigmanın dışa doğru balon yapmasına neden olur (Şek. ). Daha sonra, stigma yırtılır ve sekonder oosit foliküler sıvı ile birlikte dışarıya atılır. Oositin dışarıya atılmasının nedeni intrafoliküler basınç ve olasılıkla teka eksternada bulunan düz kas hücrelerinin kontraksiyonudur (kontraksiyon prostaglandinler tarafından stimüle edilir). Ovulasyona neden olan mekanizmalardan birinin de, folikül duvarının enzimatik sindiriminin olduğu düşünülmektedir. Ovulasyonla atılan se- konder oosit, zona pellusida ve onun dışında da folikül hücreleriyle çevrilmiştir. Folikül hücreleri, içte korona radiyata ve onun etrafında bir kumulus tabakası olacak şekilde düzenlenmiştir (Şek. ). Buna oosit–kumulus kompleksi denir. LH artışının, primer oositin birinci mayoz bölünmesini tamamlanmasına da neden olduğu düşünülmektedir. Ovulasyon, menstrual döngünün tam ortalarında oluştuğundan, kimi kadınlarda orta ağrısı denilen, hafif bir ağrıya neden olabilir. Ovulasyonla birlikte bazal vücut ısısı da arttığından, bu ısı artışının gösterilmesi, ovulasyon zamanının izlenmesinde yardımcı olur. Orta ağrı Kimi kadınlarda, ovulasyonla birlikte şiddeti değişebilen ve orta ağrı denilen bir batın (karın) ağrısı görülebilir. Bunun nedeni, ovulasyon sırasında periton boşluğuna doğru hafif bir kanamanın olmasıdır. Orta ağrı, ovulasyonun bir semptomu olarak kullanı- labilir; ancak, bazal vücut ısısı gibi, daha iyi semptomlar da vardır. Bazal vücut ısısı, ovulasyondan sonra hafif bir düşüş ve on- dan sonra da belirgin bir artış gösterir. Anovulasyon ve hormonlar Kimi kadınlar, yeterli düzeyde gonadotropin salgılayamadıkları için ovulasyon yapmazlar ve bunun sonucu olarak da gebe kala- maz. Bu kadınların kimilerine gonadotropinler ya da klomifen sitrat gibi ovulasyonu indüke eden ajanlar verilerek, ovulasyon indüke edilebilir. Klomifen sitrat, hipofiz gonadotropinlerinin (FSH ve LH) salınmasını indüke ederek, çok sayıda ovaryum folikü- lünün olgunlaşmasını ve çoklu ovulasyonu sağlar. Ovulasyon indüke edildiğinde, çoklu gebelik oranı on kat artar. Ovulasyon in- düksiyonunda FSH salınmasının kontrolu hassas bir şekilde yapılamaz; bu nedenle, çoklu ovulasyon ve bunun sonucu olarak da çoklu gebelik gelişir. Çok sayıda embriyonun yaşama şansı çok az olacağından, gebeliklerin çoğu düşükle sonlanabilir. Korpus luteum Ovulasyondan sonra yırtılan graaf folikülünün duvarında kalan granüloza hücreleri ve teka foliküli kollapse olur. Çevre- lerindeki damarlar tarafından vaskülarize edilir ve polihedral bir yapı şeklini alır (Şek. ). Lüteinizen hormonun etkisiyle, hücrelerin sitoplazmalarında sarı bir pigment birikmeye başlar ve luteal hücrelere dönüşür. Bu hücrelerin oluşturduğu yapıya korpus luteum denir. Korpus luteum projesteron ve az miktarda da ostrojen salgılar. Bu hormonlar, özellikle projesteron, uterus mukozasını (endometriyum) blastosistin implantasyonuna hazır duruma getirir. Endometriyal bez- lerin salgılama yapmasını ve döngünün sekretuar evresinin başlamasını sağlar. Oosit fertilize olmuşsa, korpus luteum 'gebelik korpus luteumu' nu oluşturmak üzere büyür ve hormon üretimi artar. Gebelik oluşmussa, korpus luteumun dejenerasyonu, koryonun sinsityotrofoblast tabakasından salgılanan bir hormon olan insan koryonik gonadotropini (hCG) tarafından engellenir. hCG, LH'dan zengindir. Gebelik korpus luteumu, gebeli- ğin ilk 20 haftası fonksiyonel olarak aktif kalır. Bundan sonra, gebeliğin devamı için gerekli olan östrojen ve projesteron üretimini plasenta üstlenir. Oosit fertilize olmamışsa, korpus luteum involusyona uğrar, ovulasyondan yaklaşık 10–12 gün sonra dejenere olur. ve 'menstruasyon korpus luteumu' adını alır. Bundan sonra korpus luteum, skatris dokusuna dönüşür ve 'korpus albi- kans' (atretik korpus luteum) adını alır. Korpus albikans projesteron salgılayamaz, bu nedenle projesteron düzeyi dü- şer. Bu da, menstrual kanamayı tetikler. Gebelik hariç, ovaryan döngü normalde, kadının doğurganlık dönemi boyunca devam eder ve menapozda sonlanır. MENSTRUAL DÖNGÜ Ovaryum folikülleri ile korpus luteumdan salgılanan hormonlar (östrojen ve projesteron), endometriyumda siklik değiş- melere neden olur (Şek. ). Uterusun iç tabakasındaki bu aylık değişikliklere, endometriyal döngü denir; ancak, menstruasyon (kanın uterustan vajinal yolla dışarı atılması) en belirgin işareti olduğundan, yaygın olarak menstrual döngü ya da dönem denir. Normal endometriyum, ovaryum hormonlarının yoğunluğuna belirgin bir şekilde yanıt ver- diği için, ovaryan döngünün bir aynasıdır. Menstrual döngü yaklaşık 28 gün sürer. Ancak, kadınların %90'ında menst- rual döngü, 23–35 gün arasında değişir. Menstrual kanamanın başladığı gün, döngünün 1. günüdür. Süre değişikliği proliferasyon evresinde görülür, sekresyon evresi sabittir. Prof. Dr. Şahin A. SIRMALI, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji AbD., 2015 Sayfa 8