Биофармация PDF

# Биофармация ## Същност и основни понятия **Професор Милен Димитров, дф** **Фармацевтичен факултет, МУ-София** ## Законодателство **Ph.Eur. 11.2- 1.07.2023** ## Биофармация ??!! - Изборът на рационална лекарствена форма, е ключова роля при комплексната оценка и избор на ефективна, безопасна...

# Биофармация ## Същност и основни понятия **Професор Милен Димитров, дф** **Фармацевтичен факултет, МУ-София** ## Законодателство **Ph.Eur. 11.2- 1.07.2023** ## Биофармация ??!! - Изборът на рационална лекарствена форма, е ключова роля при комплексната оценка и избор на ефективна, безопасна и адекватна терапия, съобразена с конкретните нужди на всеки отделен пациент. - Реални предпоставки за въвеждането и налагането на принципите на биофармацията в практиката се появяват в началото на 20-ти век. - Още през 1902г. е публикувано научно съобщение за липса на очакван терапевтичен ефект от таблетка с точно дефиниран състав. ## Биофармация ??!! - В периода 1940÷ 1945 г. е наблюдавана зависимост между размера на частиците на сулфонамиди, серумните им концентрации и силата и продължителността на терапевтичния ефект. - През 1948 г. Британската и Американската фармакопеи въвеждат тест за разпадаемост на таблетки. ## Биофармация ??!! - Така закономерно се достига до 1961 г. когато Леви и Нелсън постулират, че „изборът на вида на лекарствената форма за определено лекарствено вещество, може да се окаже също толкова значим, колкото избора на самия терапевтичен агент“. - Пак през 1961г. е публикуван и първият биофармацевтичен научен обзор на Вагнер „Биофармацевтични аспекти на абсорбцията“, където той дефинира т. нар. фармацевтични фактори и влиянието им върху характера и продължителността на очаквания терапевтичен ефект. ## Биофармация ??!! - През 1963 г. е установена нееквивалентност на таблетки преднизон - времето на разтваряне при тях варира от 4 до 100 мин. - През 1970 г. са наблюдавани летални инциденти в Австралия с таблетки фенитоин, поради замяна на помощното вещество калциев сулфат с лактоза. ## Биофармация ??!! - Всичко това води ДО БЪРЗОТО НАВЛИЗАНЕ на биофармацията в практиката и утвърждаването и като ключов фактор при разработването и оценката на конкретната лекарствена формулация, С ОГЛЕД ПОСТИГАНЕ НА ЕФЕКТИВНА, БЕЗОПАСНА И РАЦИОНАЛНА ТЕРАПИЯ. ## Биофармация ### Дефиниции - **Биофармация:** Изучава зависимостта между физико-химичните свойства на лекарствените вещества, лекарствена форма и пътя на въвеждане върху проявата, интензитета и продължителността на терапевтичния ефект. - **Фармацевтична наличност:** Количеството лекарствено вещество, което се освобождава от лекарствената форма и предоставя на организма във вид удобен за резорбция - т.е. в разтворено състояние ## Биофармация ### Особености **ОСНОВНА КОНЦЕПЦИЯ НА БИОФАРМАЦИЯТА**: - Силата и продължителността на терапевтичния ефект на лекарствата се определя не само от тяхната специфична молекулна структура, но и от редица допълнителни фактори наречени „Фармацевтични фактори " или променливи на състава **ИНТЕРЕСНА ОСОБЕНОСТ НА БИОФАРМАЦИЯТА:** - „Почти цялата и теория има практическо приложение" ## Биофармация - Биофармацията опровергава традиционни до около 60-те години на миналия век схващания за действието на лекарствата и постулира, че: - Двойката лекарствено вещество/доза, не е единствено отговорна за терапевтичния ефект - Лекарствената форма трябва да се разглежда като единна система, която в организма освобождава активното вещество/а за да е фармацевтично налично за взаимодействие с организма ## Биофармация - Изборът на оптимална лекарствена форма за едно биологично активно вещество е толкова важен, колкото и изборът на съответно активно /лекарствено вещество - тоест: ...границата между лекарствено вещество и помощно вещество/а е много неясна..." - на практика: няма индиферентни помощни вещества (инертни, баластни и т.н.) ## Биофармация - Фармацевтична фаза - Фармакокинетична фаза - Фармакодинамична фаза | | | |---|---| | Фармацевтична фаза | ЛФ | | Фармакокинетична фаза | ΦΗ | | Фармакодинамична фаза | БН | | | Терапевтичен ефект | - ΦΗ - количеството освободено ЛВ, в разтворено състояние, налично за резорбция - БН-количество лекарствено вещество, което като скорост и степен достига в непроменен вид до централното кръвообращение ## Системата LADMER - **L** - Освобождаване (Liberation) на активноТО лекарствено вещество от съответната лекарствена форма - **A** - Абсорбция (Absorption)-лекарствен транспорт през биологични мембрани - **D** - Разпределяне (Distribution) -пренос на лекарствено вещество от мястото на абсорбция до други тъкани и течности - **M** - Метаболизъм (Metabolism) на ЛВ - биотрансформация, след която лекарственото действие може да завърши или да се инициира - **E** - Екскреция (Еxcretion) на ЛВ - лекарственото действие завършва - **R** - Лекарствен отговор (Response) - резултат от взаимодействието ЛВ/рецептор осъществява се след абсорбцията на ЛВ и/или разпределението му. - „Съдбата" на лекарствата охарактеризирани B научната литература за биофармация и фармакокинетика, чрез системата LADMER, показва, че освобождаването, абсорбцията, разпределението, метаболизма и елиминирането участват комплексно в реализирането на лекарствения отговор. - Освобождаването на лекарственото вещество (API, Drug substance, Drug) е първата стъпка, определяща началото на действието, скоростта на резорбция, наличността и т.н. ## Биофармация - Това важи за всички лекарствени продукти при алтернативните начини на приложение, с изключение на интравенозно (IV) приложение и пероралната употреба на молекулни разтвори и сиропи. - Освобождаването се контролира от присъщите характеристики на конкретния лекарствен продукт. - За да може дадено лекарство да се абсорбира, то трябва да е налично на мястото на резорбция под формата на разтвор; следователно, разтварянето става първата и понякога ограничичаваща скоростта на резорбция стъпка. - При прилагане на суспензии, капсули, таблетки, супозитории, импланти и интрамускулни суспензии (IM) откриваме лекарствените частици в стомашно-чревния тракт (ГИТ), в телесните кухини или в тъканите. - След разтварянето му, лекарството достига до мястото на абсорбция (напр. букално, сублингвално, стомашно-чревно, перкутанно, подкожно, интрамускулно, интраперитонеално, интракутанно, очно, назално, белодробно, ректално). - При достигане на мястото на абсорбция, част от лекарството вече ще бъде инактивирано, преди да може да се абсорбира. - Само лекарствата приложени интравенозно, постъпват директно в централното кръвообращение. - При всички други начини на приложение, лекарствата трябва да преминават през мембрани, които действат като липидни бариери. - Лекарствените молекули, използват различни транспортни механизми, за да преминат през тези мембрани. - Повечето от лекарствата се абсорбират или транспортират чрез пасивна дифузия, която зависи от рКа стойността на лекарството, рН на разтвора и липидната разтворимост на нейонизираната форма ## Биофармация - Системата LADMER се явява ключова за следните задачи: - Разработване на нови активни съединения, аналози или техни производни; - Разработване на дозирани лекарствени форми с желани характеристики на освобождаване; - Определяне на фармакокинетични параметри и профили на лекарствените продукти ## Биофармация - Системата LADMER се явява ключова за следните задачи: - Определяне и оценка на бионаличност; - Избор на най-подходящия начин на приложение; - Определяне на ефективната доза. ## Биофармация | | | |---|---| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | - **Абсолютна бионаличност:** AUCev. D iv $f=$ AUC iv.Dev - **Относителна бионаличност:** сравняване на два алтернативни пътя ## Биофармация ### Фармацевтични фактори влияещи върху бионаличността според Wagner - **Природа на химичната форма на лекарственото вещество:** - Физично състояние, размер на частиците и твърдата повърхност на лекарственото вещество - Присъствие или отсъствие и вид и количество на помощните вещества (ПВ) - Вид на лекарствената форма, в която е включено лекарственото вещество и път на прилагане - Фармацевтичните процеси, при производството на лекарствени форми (Технология на приготвяне) ## Биофармация ### Фактори влияещи върху бионаличността според Wagner **Природа на химичната форма на лекарственото вещество** - Киселина, основа, сол, естер, комплекс и др. **Физично състояние, размер на частиците и твърдата повърхност на лекарственото вещество** - При намаляване на размера на частиците се увеличава ефективната повърхност и се повишава скоростта на разтваряне - напр. Griseofulvin - При микронизиране на хидрофобни ЛВ→ агрегация→↓ ефективна повърхност→ ↓ Скорост на разтваряне (АСК, Фенобарбитал) - Полиморфизъм: възможност на ЛВ да съществува под формата на различни кристални модификации, като: - При дадена t° и налягане само една е стабилната - Метастабилни модификации са по-добре разтворими - Агрегатно състояние-аморфност, кристалност, форма и вид на кристалите - Физикохимични свойства: рКа, разтворимост, оптическа активност, температура на топене (метастабилните форми имат по-ниска температура на топене) ## Биофармация ### Фактори влияещи върху бионаличността според Wagner **Присъствие или отсъствие и вид и количество на помощните вещества (ПВ)** - Лактоза - ↓ резорбцията на барбитурати ↑ резорбцията на тестостерон - Повидон (PVP) — ускорява резорбцията на Гризеофулвин и Преднизолон и забавя резорбцията на тетрациклин хидрохлорид - Използването на лактоза при приготвяне на таблетки с изониазид води до липса на терапевтичен ефект - Резорбцията на натриев салицилат се забавя в присъствието на метилцелулоза и арабска гума, но се ускорява при включване на определено количество пектин - Определяща за освобождаването и резорбцията на лекарствените вещества е ролята на супозиторната основа ## Биофармация ### Фактори влияещи върху бионаличността според Wagner **Вид на лекарствената форма, в която е включено лекарственото вещество и път на прилагане** - При ректалния път на въвеждане за разлика от пероралния има възможност за избягване на first-pass ефект - Бионаличността на малкоразтворими ЛВ в зависимост от ЛФ в която са включени нараства в реда: драже < таблетка<гранула <прах <суспензия <разтвор - ФН и БН нараства ## Биофармация - **Фармацевтични еквиваленти**: два лекарствени продукта, представляващи един и същи вид ЛФ, които съдържат една и съща доза на едно и също ЛВ, които са създадени по най-добрата съществуваща технология и отговарят на съответни фармакопейни и други стандарти. Могат да се различават по вида и количеството на помощните вещества, срок на годност, механизми на освобождаване. - **Фармацевтични алтернативи**: два лекарствени продукта съдържащи едно и също лекарствено вещество, но ЛВ/а са различни соли, естери или комплекси на това ЛВ, или са включени в различни ЛФ (напр. таблетки и суспензия), или се различават по дозата на лекарственото вещество (напр. таблетки съдържащи 200 mg или 400 mg ЛВ). - **Биологична наличност**: количеството ЛВ от приложената доза достигнало до централното кръвообращение в непроменен вид и скоростта с която се извършва този процес. - **Биоеквивалентни продукти**: два лекарствени продукта с едно и също ЛВ, които показват една и съща бионаличност, ако се прилагат върху едни и същи доброволци в една и съща моларна доза и еднаква схема на дозиране при подобни експериментални условия. - **Терапевтични еквиваленти**: два лекарствени продукта с едно и също ЛВ, които показват една и съща активност и/или токсичност, ако се приложат на едни и същи доброволци в една и съща доза и схема на дозиране. Терапевтичната еквивалентност може да се определя само в ограничени брой случаи. ## Биофармацевтична класификационна система (BCS) - Концепцията за Биофармацевтичната класификационна система (БКС) е създадена от д-р Гордън Амидон, като ръководство за предсказване на чревната абсорбция на лекарствата. Тя позволява предсказване на интестиналната резорбция, в зависимост от разтворимостта на лекарствените вещества и тяхната резорбционна способност (пермеабилитет/проницаемост) ## Биофармацевтична класификационна система (BCS) **BCS класове** | | | |---|---| | Клас І | висока разтворимост, висок пермеабилитет (проницаемост) | | Клас ІІ | ниска разтворимост, висок пермеабилитет | | Клас III | висока разтворимост, нисък пермеабилитет | | Клас IV | ниска разтворимост, нисък пермеабилитет | **Критерии за оценка** - **Разтворимост:** висока разтворимост има тази субстанция, чиято най-висока доза (за ТДФ с неизменено освобождаване) е разтворима в 250 ml или по-малко в рН областта 1+7,5; изследването се провежда при минимум 3 рН стойности, най-често рН 1,2 4,5 и 6,8 - **Пермеабилитет:** висок, ако степента на резорбция при хора е определена на 90% или повече от приложената доза - **Бързо разтворими (бързо освобождаване от ЛФ):** не по-малко от 85% от отбелязаното върху етикета количество ЛВ (за лекарствени продукти с неизменено освобождаване) се разтваря в рамките на 30 мин. в рН областта 1÷7,5 при използване на метод 1 (100 об./мин.) или метод 2 (50 об.)/мин. в обем 900 ml, или по-малко, среда за разтваряне ## Биофармацевтична класификационна система (BCS) ### In vitro/in vivo корелация - Според FDA 3 категории - *Ниво А-линейна зависимост точка за точка между in vitro тестовете за разтваряне и in vivo абсорбционните профили - *Ниво В- сравнение на времето за in vitro освобождаване с това за in vivo пребиваване (освобождаване) - *Ниво С- корелация между единичен параметър ### Модел на Wagner- Nelson за in vivo/in vitro корелация при Еднокомпартиментен модел $\alpha$ $Fa=(1-1 (1-fa) + a-1 (1-fa)a)$ Fa- частта от цялото резорбирано количество в момента t Га - резорбираната част от приложената доза, бионаличност f - частта от дозата, освободена in vitro, в момента t $K_p$$\alpha$= Кр-пермеабилитетна константа; $K_a$-константа на Освобождаване (dissolution) $K_a$ Допуска се, че липсва пресистемен метаболизъм Моделът дава количествена оценка на зависимостта на invitro/invivo корелацията от скоростта на освобождаване, пермеацията и частта от резорбираната доза ## Биофармацевтична класификационна система (BCS) ### In vitro/in vivo корелация | | | |---|---| | Резорбция контролирана от освобождаването | Кр - пермеабилитетна константа; Ка-константа на освобождаване (dissolution) | | | | | | | | | | | Резорбция контролирана от пермеабилитета | Кр - пермеабилитетна константа; Ка-константа на освобождаване (dissolution) | | | | | | | | | | ## Биозаместители ### In vitro/in vivo корелация - За лекарствени продукти за които има натрупано достатъчно познание за Физикохимичните свойства и биологичните фактори, влияещи на БН → не е необходима in vivo оценка на бионаличността - Разтвори-когато освобождаването е очевидно и в ЛФ не се съдържат ПВ, влияещи върху абсорбцията - Подсладители - манитол, сорбитол, ксилитол, не се резорбират ↑ осмотичното налягане - ускоряват стомашното изпразване, ↓ времето на престой в тънкото черво (mean transit time- MTT) - PEG 400- в ниски концентрации ↑ пермеабилитета, във високи концентрации ↓ MTT - По-ниска активност, т.е по-малка доза в аналогична ЛФ - BCS клас І - BCS клас III, ако имат много бърза разтворимост (85% за < 15мин.) ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Модели на разтваряне:** - Освобождаване на ЛВ- разтваряне на това количество ЛВ, което е включено в конкретната ЛФ - Значение на методите за in vitro разтваряне - Определяне влиянието на фармацевтичните фактори върху бионаличността на лекарственото вещество - оптимален състав и технология за даден ЛП - Контрол на мащабирането в производствени условия - Информация за партидите, които ще се използват в изследванията за биоеквивалентност и клинични проучвания - Спецификация за рутинен контрол **Видове системи за определяне на разтворимост при твърди дозирани лекарствени форми:** - Apparatus 1- Basket apparatus - затворена система - Apparatus 2- Paddle apparatus - затворена система - Apparatus 3- Reciprocating cylinder - затворена система на принципа на вертикално, възвратно-постъпателно, движещ се цилиндър, който се потапя в съд с вместимост 200-250 ml - Apparatus 4- Flow through-cell (проточна клетка) - отворена система ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **За какво се използва тестът за разтваряне** - При създаване на лекарствен продукт, при преформулация и формулация на състава; определяне на стабилност и срок на годност - За контрол на качеството на крайния лекарствен продукт - При промени в състава след издаване на разрешение за употреба на продукта - За предсказване на БН и в някои случаи, за да замести частично клиничните изследвания за биоеквивалентност - За доказване на фармацевтично подобие с референтен продукт ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Приложение на теста за разтваряне** Използва се за определяне изискването за разтваряне на: - Твърди дозирани лекарствени форми прилагани перорално (таблетки, обвити таблетки, гранули, пелети, перорални суспензии твърди и меки желатинови капсули) - Лечебни дъвки - Трансдермални лекарствени форми - медицински пластири - Твърди липофилни форми за вагинално или ректално приложение ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Какво се постига с теста за разтваряне?** - Биофармацевтично охарактеризиране на лекарствения продукт - Получава се информация за възпроизводимостта в качеството на производствените партиди ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Избор на опитни условия** **Изисквания:** - Извеждане на опитните условия - конкретно за съответен продукт въз основа на съответни данни за БН - да наподобяват физиологичните условия на мястото на прилагане - да отговарят на съответния механизъм на ин виво освобождаване - съобразяват се специфични тестове за даден тип продукт от съответна категория ЛФ ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Фактори на влияние свързани с апаратурата и средата на разтваряне** - Скорост на разбъркване, хидродинамични условия - Размер и форма на съда - Състав на средата за разтваряне - pH - йонна сила - Вискозитет - Повърхностно напрежение - Температура на средата за разтваряне - Обем, изпарение ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Модели на разтваряне** - **Температура:** - p.o. t° =37° ±0,5° C - дермални ЛФ t° =32° ±0,5° C - **Среда за разтваряне:** - Вид- вода (основен компонент на телесните течности) - Обем 500-1000 ml - **pH:** - Само във вода, ако е доказано, че разтворимостта на ЛВ не се влияе от рН на средата - Резорбционен прозорец -тънко черво, динамична промяна в рН по протежението му до рН=7,8 - Обикновено при 3 рН стойности за нов ЛП - Изкуствен стомашен сок без ензими (AGJ)- 0,1 М, разреден воден разтвор на солна киселина (рН 1.2) - цитратно-фосфатен или ацетатен буфер (рН =4.5) - изкуствен чревен сок без ензими (AIJ) -фосфатен буфер (рН 6.8) - Изкуствения стомашен сок може да съдържа освен 0,1 М воден разтвор на солна киселина и ПАВ (натриев лаурилсулфат, ХЛР 40), NaCl (йонна сила, еднаква с тази в стомаха), ензими - Изкуствения чревен сок може да съдържа освен фосфатен буфер и калиев хлорид за йонна сила, жлъчни соли (лецитин, натриев таурохолат) ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Модели на разтваряне** - **Поддържане на sink условия:** - поддържане на концентрацията на дифундиращото ЛВ по-ниска от тази на наситения му разтвор - обем на разтварящата среда поне 3 х по-голям от обема необходим за получаване на наситен разтвор на дозата ЛВ, включено в ЛФ - при достигане на равновесие в концентрациите С=Cs → АС=0 дифузията спира и ЛВ не се освобождава - скорост на движение на разтворителя: - Отворени системи: 4,8,16 ml/min - Затворени системи: Basket method 100 06/min - Paddle method 50 06/min - **Зависимост между скоростта на разбъркване и скоростната константа на процеса на разтваряне:** - $K= a.Nb$ - K- скоростна константа на разтваряне - N - скорост на разбъркване - a, в- константи свързани с веществото и апарата - ако a>0 стойността на експонентата в е в обхвата 0+1 процесът на разтваряне зависи както от реакции на граничната повърхност, така и от дифузионни процеси - Когато в=0 скоростта на разтваряне се контролира само от гранични процеси и скоростта на разбъркване няма влияние върху скоростта на разтваряне ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Beaker method (Метод с чаша) - има само историческо значение** - Създаден от Levy и Hayes (1960) - Среда за разтваряне, 250 ml 0.1M HCI, при 37° С, поставена в чаша от 400ml - Разбъркване чрез полиетиленова бъркалка с три остриета, 60 об./мин. - Бъркалката е потопена на дълбочина 2,7 ст в средата за разтваряне и е позиционирана в центъра - Таблетката се поставя на дъното на чашата и се провежда теста **Flask stirrer method (Метод с въртяща се колба)- има само историческо значение** - Създаден Poole (1969) и включва въртяща се колба и разбъркващ елемент ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Видове опитни постановки** - **Модели на разтваряне (еднофазни модели)** - **Модели на резорбция (дву- и трифазни модели)** **Затворени системи:** - ЛФ е в контакт с цялото количество разтворител - Движението на течната фаза се осъществява посредством разбъркване, разклащане или въртене на съда - Sink- условия се постигат и поддържат големия обем на средата на разтваряне - Чаша на Levy and Hayes - Метод с кошничка (Арparatus 1, Basket apparatus) - Метод с лопатковидна бъркалка (Арparatus 2, Paddle apparatus) **Отворени системи:** - ЛФ е в контакт с цялото количество разтворител - Движението на течната фаза се осъществява посредством разбъркване, разклащане или въртене на съда - Sink- условия се постигат и поддържат големия обем на средата на разтваряне - Метод с цилиндър с възвратно-постъпателно движение (Аpparatus 3, Reciprocating cylinder) ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Отворени системи:** - **Обем на съда:** 500-1000 ml - **Скорост на разбъркване:** 50 - 150 об./мин. - **Време на престой:** не е ограничено - **Движение:** разбъркване-бъркалка, кошничка или др. - **Промяна на концентрацията с времето:** кумулативно - **"Синк" условия:** за кумулативно разтваряне - статично чрез обема на акцепторната среда ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Затворени системи** - Метод с кошничка - механично изтриване на таблетките или нарушаване на обвиващия филм - опасност от запушване на отворите на мрежата на кошничката от частици на таблетката и забавяне на дифузията - при малка скорост не може да се постигне равномерно разпределение на ЛВ в средата - Метод с лопатковидна бъркалка - обикновено ЛФ се задържа в областта с най-малко движение на разтворителя и се забавя равномерното разпределение на ЛВ - ЛФ с по-малка плътност (капсули) или с недобро омокряне изплуват на повърхността - вибрациите на бъркалката и положението и в съда могат да повлияят характера на потока на течността - При метод 3 кръгово движение на съдчетата, в които е поставена изпитваната ЛФ и средата за разтваряне (малко количество, обикновено около 100 ml) затруднява поддържането на sink-условия ## In vitro модели ### Тестове за разтваряне **Видове опитни постановки** - **Модели на разтваряне (еднофазни модели)** **Отворени системи:** - Непрекъснато подаване на среда за разтваряне с помощта на перисталтична помпа - Много добра iv/iv корелация - Относително малък обем на средата за разтваряне 20-30ml (еквивалентен на количеството на стомашния сок) - Непрекъснато подаване на свеж разтворител и извеждане от системата на вече разтвореното количество ЛВ → идеални sink условия - Скоростта на потока може да се регулира -4,8,16 ml/min - За осигуряване на ламинарен поток се