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BLOQUE V. FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR TEMA 18. FÁRMACOS DIURÉTICOS 1. INT RODUCCIÓN Los diuréticos no son utilizados en una patología renal, sino que su indicación principal es cuando hay un exceso de líquidos. Esto es problemático en patol...

BLOQUE V. FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR TEMA 18. FÁRMACOS DIURÉTICOS 1. INT RODUCCIÓN Los diuréticos no son utilizados en una patología renal, sino que su indicación principal es cuando hay un exceso de líquidos. Esto es problemático en patologías cardiovasculares, como hipertensión, etc. Los diuréticos fuerzan la nefrona, la única finalidad es aumentar la excreción de orina, conseguir un balance hídrico negativo, que el paciente elimine más líquido de lo que ingiere. Por esta manera de actuar, es decir, por esa capacidad de aumentar la excreción de líquidos y, por tanto, de disminuir la volemia, su principal efecto/indicación es la bajada de la tensión arterial: si tenemos menos líquidos de lo habitual en nuestro cuerpo, la TA baja. En el caso de tener edemas, también se dará un diurético, pues lo que va a hacer es arrastrar ese agua de las zonas corporales donde haya edemas hacia la nefrona para que esta se encargue de eliminarla. REPASO ANATOMOFISIOLÓGICO DE LA NEFRONA: en el glomérulo hay un conjunto de capilares resultantes de todo el torrente sanguíneo de nuestro cuerpo, que depositan en el glomérulo todos los desechos que deben eliminarse por la orina. En este, por tanto, tenemos una orina primitiva, muy llena de electrolitos y muy osmolar. Esta entra en la nefrona, y va pasando a lo largo de esta perdiendo líquidos y perdiendo iones. Conforme la orina avanza, por determinados mecanismos, nuestro cuerpo recupera sodio, cloro y potasio. Cuando se recupera sodio también se recupera agua y se pierde potasio. De esta forma, interesa el sodio: si hay mucho sodio dentro de la nefrona, va a arrastrar mucha agua y vamos a conseguir que se elimine mucha. Hay diversas maneras de que esto ocurra. A lo largo de la nefrona hay una serie de transportadores que van a hacer que se reabsorba sodio o no se reabsorba. - Se produce una orina primitiva con una osmolaridad temporal. Esta osmolaridad va a hacer que a lo largo de la nefrona vaya entrando o no agua. - Si en ese primer nivel se consigue una orina primitiva más osmolar de lo normal, a lo largo de la nefrona se va a producir la entrada de agua al torrente para ser eliminada (sistemas tampón). - A nivel del túbulo contorneado proximal, tenemos un receptor mediado por la anhidrasa carbónica (encargada de uno de los sistemas de reabsorción de sodio). Actuando sobre esta, se podrá modificar el sodio, modificándose el agua. - En el asa de Henle, hay un cotransportador Na/K/2Cl, y a este nivel también se reabsorbe sodio a cambio de cloro y agua. - En el túbulo contorneado distal, hay un cotransportador Na/Cl, con un mecanismo similar al anterior. - En el túbulo distal también tenemos los canales iónicos de sodio: se abre y sale o entra sodio. Los fármacos capaces de modificar estos canales modificarán la cantidad de sodio en orina y, por tanto, el agua que este arrastre. Cada uno de los transportadores y mecanismos tienen diferentes potencias: algunos son capaces de arrastrar el 100% del sodio y evitar que se excrete; otros simplemente lo hacen en un 5%. En este caso, la nefrona, si se intenta arrastrar el sodio, va a tratar de recuperarlo. Es decir, si se actúa en un primer nivel, el resto de mecanismos van a intentar compensar esa pérdida de sodio, y aunque al principio haya arrastrado el 100% Na, en el asa de Henle se reabsorberá. Por esto mismo, los diuréticos más potentes no son los que actúan sobre el receptor que más sodio es capaz de reabsorber, sino aquel que lo hace en un sitio con suficientemente potencia. Ej: cotransportador Na/K/Cl: tiene mucha potencia, sobre el 35-40% de reabsorción, y sin embargo le queda poco camino para que eso se compense. Por ello, los diuréticos de alta potencia son los que actúan a nivel del asa de Henle/túbulo distal. Aunque un fármaco sea capaz de bloquear un receptor ligado a sodio muy potente, puede ser que la tasa final de orina obtenida no sea tan alta, porque el resto de la nefrona se ha encargado de compensar, mientras que actuando en un cotransportador que no tenga tanta potencia, se consiga una tasa de excreción de sodio bastante más alta. (Tasa de excreción de sodio va a depender del mecanismo utilizado, y el resto de la nefrona va a compensar la pérdida). El balance hídrico negativo se debe hacer paulatinamente, para que no haya rebote posteriormente. 2. CLASIFICACIÓN Según los mecanismo de acción , los diuréticos se puedes clasificar en: - Diuréticos osmóticos: primaria diuresis muy osmótica para que luego vaya pasando por le resto de la nefrona - Inhibidores de la anhidrasa carbónica: actúan en el túbulo proximal inhibiendo la anhidrasa y haciendo que se excrete sodio - Inhibidores del cotransportador Na/K/2Cl: en asa de Henle - Inhibidores del cotransportador Na/Cl: en el túbulo distal  Tiazidas e hidroticidas  Derivados - Bloqueantes de los canales de sodio - Antagonistas de la aldosterona 3. DIURÉTICOS OSMÓT I COS Son sustancias que al depositarse en esa primera orina, hacen que sea muy osmótica (aumentan la osmolaridad en el interior del túbulo), por lo que al ir avanzando a lo largo de la nefrona van a retener agua. Sin embargo, el resto de mecanismos se van a encargar de compensar esa retención de agua. Aunque son fármacos capaces de conseguir a ese primer nivel una inhibición de la reabsorción del 100% del Na, a lo largo de la nefrona este se va a reabsorber. Son sustancias químicamente inactivas, ellas no se unen a receptores para llevar a cabo su acción, sino que por sus características de peso molecular y su osmolaridad, le dan a esa orina primera unas características diferentes que es lo que va a hacer que se arrastre el agua. Son el manitol, la urea, la glucosa hipertónica (suero glucosado al 50%), la glicerina y el isosorbide. Son sustancias muy osmolares, y al administrarse consiguen una orina primitiva muy densa que necesita diluirse a lo largo de la nefrona y, por tanto, va a arrastrar agua. Son fármacos capaces de estimular la salida de agua intracelular provocando una expansión pasajera del volumen plasmático, lo que en circunstancias normales no tendría que causar problemas, y además eliminan poco sodio. Problema: para que funcionen bien, la nefrona tiene que estar intacta, por lo que su funcionamiento y la tasa de sodio que elijan eliminar va a depender del flujo renal y de la filtración glomerular. Estas sustancias son administradas por vía intravenosa para que lleguen al glomérulo: si son sustancias muy osmolares, al ir pasando por la vía IV van a ir reteniendo agua, por lo que hay que tener cuidado. El corazón está preparado para aguantar el exceso de líquido en el torrente circulatorio, pero en aquellas personas con insuficiencia cardiaca, la expansión volumétrica temporal que se consigue puede desencadenar en una insuficiencia cardiaca izquierda. Por ello, son fármacos que nunca se utilizan como primera elección. Esto también es un beneficio, para los anasarcas son muy adecuados ya que van arrastrando líquido, siempre y cuando el paciente no tenga pacientes cardiacos de base. MANIT OL Es la sustancia más utilizada como diurético osmolar. El manitol, además de aumentar la presión hidrostática glomerular y mejorar el flujo plasmático renal, hace que se produzca la expansión volumétrica y que se elimine gran cantidad de sodio y agua. Se administra por vía IV y el paciente siempre debe estar monitorizado; de esta forma se podrá saber si se está produciendo una IC izquierda y se podrá actuar pronto y rápido. RAM: - Edema: arrastrar líquido de un sitio a otro donde se puede acumular. - Tromboflebitis: en la zona donde se administra, la osmolaridad sea muy alta y la cantidad de líquido acumulada sea muy alta. - Hipotensión, taquicardia, dolor anginoso: muestran que se está produciendo una alteración cardiaca no deseada; ante su aparición, detener administración del fármaco. - Alteraciones electrolíticas: por la movilización de líquidos e iones. - Cefaleas, mareos - Náuseas y vómitos 4. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA Avanzamos al túbulo proximal. La anhidrasa carbónica es la encargada de que el sodio se reabsorba, por lo que si se inhibe/elimina, esta reabsorción del Na no se va a producir. Son fármacos capaces de inhibir por completo ese mecanismo, pero a ese nivel la cantidad de sodio fisiológico que se reabsorbe es muy baja (25-35%) y, además, queda el resto de la nefrona para compensar. Por lo tanto, son fármacos diuréticos de poca potencia. Tienen un uso “especial” en el ojo, ya que la anhidrasa carbónica también se encuentra a nivel ocular. Por lo tanto, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, administrados de manera local en el ojo, son capaces de disminuir la formación del humor acuoso y, por lo tanto, disminuir la PIO (útiles en el glaucoma). Aumentan la excreción de bicarbonato y disminuyen la reabsorción de Na. Por tanto, estos fármacos pueden hacer que el sodio no se reabsorba, y se arrastrará agua, cloro, glucosa y aminoácidos. De esta forma, aumentarán la eliminación de potasio. Problema: su uso es limitado; esta acción lleva acoplada bicarbonato, y conforme se va utilizando se puede producir una alcalinización de la orina, la cual puede producir acidosis. De esta forma, el sistema tampón no funcionará y se reducirá la eficacia. Son poco utilizados como diuréticos en la clínica, pero en el glaucoma son muy utilizados, así como su utilización junto con otros diuréticos para potenciar el efecto. ACET AZOLAMIDA Es el más utilizado dentro de este grupo. Se emplea en el glaucoma, con aplicación local directa (ocular), pues es capaz de disminuir la formación del humor acuoso y, por consiguiente, la PIO. También puede ser administrada por VO o IV, para conseguir un efecto sistémico. - Efecto máximo: 30 minutos a 2 horas - Duración: 8-12 horas RAM: - Acidosis metabólica hiperclorémica - Fosfaturia - Hipercalciuria - Hipopotasemia intensa - Hipoglucemia - Reacciones de hipersensibilidad - Alteraciones hematológicas - Teratógeno: hay que tener especial cuidado, no indicados en embarazadas (alteraciones en el feto) 5. INHIBIDORES DEL COT RANSPORT ADOR NA + /K + /2CL - Nos encontramos en el asa de Henle ascendente, donde hay un cotransportador Na/K/2Cl. Actúan unas sustancias también llamados diuréticos de asa, pues actúan en el asa, o diuréticos de alta potencia. Combinan el actuar en una zona de la nefrona donde el sodio que se reabsorbe es bastante alto y donde le queda poco recorrido de la nefrona para compensar. Son capaces de eliminar mayor tasa de sodio. Ej: furosemida. Aumentan las concentraciones de sodio y cloro en orina por la inhibición de la reabsorción por parte de los transportadores. Pero, además, tienen mecanismos de acción secundarios, lo que les permite estimular renina. Los diuréticos de alta potencia son capaces de tener efecto vascular: - Vasodilatación venosa:  Disminución de la respuesta a los vasoconstrictores  Aumento de prostaglandinas vasodilatadoras  Disminución de la hormona natriurética endógena Contribuye en la disminución de la tensión. - Vasodilatación de arterias renales: aumentan la tasa de excreción, cuanto más sangre llega más se filtra, etc. Este movimiento iónico y de agua va a acarrear el movimiento de otros iones, como el calcio, el magnesio, el bicarbonato y el ácido úrico: pérdida de potasio e hidrogeniones; aumento de concentración plasmática de HCO3 e inhibición de la reabsorción de calcio y magnesio disminuyendo la excreción de ácido úrico. Estos fármacos se dividen en 3 subgrupos dependiendo de su composición química: - Sulfamoilbenzoatos:  Furosemida  Bumetanida  Piretanida - Sulfonilureas:  Torasemida - Derivados del ácido ariloxiacético:  Ácido etacrínico  Ácido tienílico De los 3 grupos, los prototipos son: - Furosemida, torasemida y ácido etacrínico. El más utilizado es la furosemida, porque es del que más se conoce, pero el que mayor potencial posee es la bumetanida. Sin embargo, por el posible mecanismo de rebote no nos interesa una potencia tan grande, es de los que menos se utiliza. El ácido etacrínico no se da como fármaco de primera elección porque produce reacciones adversas auditivas muy peligrosas. Estos fármacos, con el tiempo, van perdiendo potencia: la nefrona se acostumbra al uso. Por ello, muchas veces los diuréticos se dan en asociación y se cambian los unos por otros. Cualquiera de este grupo es capaz de conseguir una diuresis intensa en poco tiempo; si vía IV, efecto máximo puede aparecer antes de los 5 minutos; por VO, a la media hora hay una diuresis bastante llamativa. Pero son pocos los casos en los que interesa que el paciente elimine mucho líquido en un corto periodo de tiempo; interesa un balance hídrico negativo mantenido en el tiempo. Se utilizan para edemas, IC y momentos en los que es necesario la eliminación de líquidos rápidamente, pero no mantenidos en el tiempo, ya que esa pérdida de Na mantenida acompañará a la pérdida de potasio, peligrosa para el paciente; pueden llevar asociada una hipopotasemia grave. Farmacocinética: - Se unen fuertemente a proteínas plasmáticas (efecto de falta de efecto/resistencia a los diuréticos) - Se eliminan por la orina - Metabolizados por el hígado:  Bumetanida: citocromo P450  Furosemida: glucuronización - La respuesta disminuye con el tiempo - Acción sumatoria a los inhibidores de la anhidrasa carbónica RAM: - Alteraciones hidroelectrolíticas: hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipocloremia, hipopotasemia, hiperglucemia e hiperuricemia. - Hipovolemia - Hipotensión (hTA ortostática típica de la furosemida IV, por lo que siempre se pone en bolito lento) - Oído: acúfenos, vértigos, hipoacusia y ototoxicidad - Reacciones alérgicas idiosincrásicas 6. INHIBIDORES DEL COT RANSPORT ADOR NA + /CL - Pasamos al túbulo distal. El transportador es similar al anterior pero en este caso no lleva potasio asociado, cotransportador Na/Cl. Se denominan diuréticos de media potencia o tiazidas. Sus efectos iónicos son similares a los diuréticos de alta potencia, pero en menor intensidad. Van a inhibir al transportador del túbulo distal, produciendo el aumento de la eliminación de sodio, cloro y agua, y a su vez la pérdida de potasio, magnesio, bicarbonato y ácido úrico (en menos intensidad que los anteriores, por lo que mantenidos en el tiempo puede desarrollarse hipopotasemia). Tienen una importante acción hipotensora, uno de los beneficios buscados con los diuréticos. Lo hacen por el aumento de diuresis (disminución volemia) y por la estimulación sobre el musculo liso vascular, relajándolo. Tienen doble mecanismo de acción como hipotensores o disminuidores de la TA. Reducen la tolerancia a la glucosa, por lo que es frecuente ver reacciones relacionadas con esto, y reducen la eliminación urinaria de calcio, importante en la menopausia (hipertensión y osteoporosis), pues ahorrará calcio. Aunque son menos potentes que los diuréticos de alta potencia, son mejor tolerados por el paciente, por lo que se pueden administrar durante más tiempo, motivo por el que son preferidos ante otros diuréticos. Se divide en tres subgrupos según su vida media: tiazidas, benzotiazidinas y derivados: - Acción corta: 6-12h - Acción intermedia: 8-24h - Acción prolongada: 24-72h Hay dos prototipos: diazosido e hidroclorotiazida (VO e IV) Farmacocinética: - Se administran fundamentalmente por VO - Biodisponibilidad: 60-95% - UPP 85-90%, excepto hidroclorotiazida (HC)=40% - Semivida de eliminación variable  Droflumetiazida: 3 horas  Clortalidona: 40-65 horas Indicaciones: - Antihipertensivos dosis-dependiente; no en crisis de hipertensión, solo en pacientes hipertensos crónicos. - Edemas asociados a insuficiencia renal o hepática RAM: - Hipopotasemia - Alcalosis metabólica - Hipercolesterolemia, hiperuricemia, hiperglucemia e hiponatremia - Reacciones alérgicas - Efectos paradójicos en diabetes insípida: por la alteración de la asimilación de glucosa que producen estos diuréticos, se produce retención urinaria. 7. DIURÉTICOS DE BAJ A POT ENCIA O AHORRADORES DE POT ASIO Son aquellos que actúan en el último segmento de la nefrona. Actúan inhibiendo la absorción de sodio por acción directa sobre los canales sin interaccionar en el intercambio con el potasio. Dependiendo de dónde actúen, pueden clasificarse en: - Inhibidores de los canales de sodio - Inhibidores de la aldosterona El sodio se reabsorbe por canales, no está acoplado a cotransportadores. Cuando se activa se abre y sale sodio, mientras que si no se abre, el sodio no podrá salir y se elimina. La posibilidad de acción es muy baja, el sodio que se reabsorbe en esta zona es de un 5%, y es por ello que los diuréticos que actúan a nivel del túbulo colector son conocidos como diuréticos de baja potencia. Tienen un beneficio, no lleva acoplado al potasio, por lo que se llaman también diuréticos ahorradores de potasio. Son capaces de hacer que se excrete sodio y líquido y preservar a su vez el potasio. (Siempre que haya movimiento iónico va a ver movimiento de potasio, pero no va a ser tan llamativo como en los anteriores). INHIBIDORES DE LOS CANALES DE SODIO El bloqueo de los canales es dependiente de concentración, y son capaces de originar una excreción inferior al 5% del sodio filtrado. Protegen el potasio, por lo que son fármacos de baja potencia que se pueden mantener mucho tiempo en el paciente sin que se desarrolle una hipopotasemia (disminuye la probabilidad de que aparezca esta complicación en el uso de otros diuréticos cuando se administran de manera coadyuvante; se reduciría la dosis de furosemida, por ejemplo, y de esta forma disminuiríamos el riesgo de hipopotasemia). Farmacocinética: - Administración por vía oral - Biodisponibilidad del 65-95% - Triamterene:  Efecto máximo: 2 horas  Vida media de 2-4 horas  Eliminación por metabolismo hepático y excreción renal - Amiloride:  Efecto máximo: 6 horas  Vida media de 6-9 horas  Eliminación renal RAM: - Hiperpotasemia - Hiponatremia - Alteraciones gastrointestinales - Alteraciones neurológicas: cefalea, mareos - Alteraciones dermatológicas - Alteraciones hematológicas INHIBIDORES DE LA AL DOSTERONA La aldosterona (sintetizada en corteza suprarrenal) es la hormona encargada de que el canal se active o no se active y, por lo tanto, la encargada de que se produzca la reabsorción de sodio y la eliminación de potasio. Si se inhibe la aldosterona se pone en funcionamiento la acción sobre los canales, no se podrán abrir para su reabsorción y acabará eliminándose sodio (aumenta la excreción de Na y bicarbonato). También disminuyen la eliminación de potasio e hidrogeniones. Además de ese efecto, la aldosterona es una hormona sexual, por lo que va a tener efectos en otro tipo de procesos orgánicos así como otras indicaciones (no solo como diuréticos). Estos fármacos solo son activos cuando hay presencia de aldosterona. Farmacocinética: - Espironolactona: se administra por vía oral, tiene pocos efectos adversos y un efecto diurético mantenido  Biodisponibilidad del 90%  Efecto máximo: 3 horas  UPP del 90%  Canrenona: metabolito activo (metabolismo hepático)  Efecto completo: 2-3 días - Canrenoato: administración por vía IV. Tiene menos potencia, es el metabolito activo de la espironolactona. Indicaciones: indicados como diuréticos para prevenir la hipopotasemia - Insuficiencia cardiaca - Hipertensión arterial - Edemas - Otras indicaciones: hiperaldosteronismo, síndrome premenstrual, síndrome de ovario poliquístico y acné RAM: - Hiponatremia - Hiperpotasemia - A dosis altas y tratamientos crónicos: alteraciones relacionadas con hormonas sexuales (hirsutismo, agravamiento de la voz, ginecomastia, etc.) 8. ASOCIACIONES CON DIURÉT ICOS - Tiazidas + potasio - Tiazidas + neurolépticos - Tiazidas + analgésicos - Sulfonamidas + potasio - Diuréticos de alta potencia + ahorradores de potasio - Diurético + antihipertensivo - Diurético + cardiaco - Diurético + cardiaco + antihipertensivo: hay fármacos comercializados en los que vienen en una sola pastilla los 3 principios activos. Potasio= para prevención de la hipopotasemia Cardiaco= porque los diuréticos se emplean en enfermedades cardiacas 9. INT ERACCIONES GENERALES DE LOS DIURÉT ICOS - Glucósidos cardiacos y antiarrítmicos: diuréticos de asa y espironolactona  Aumenta el riesgo de arritmias  Concentraciones aumentadas de digoxina (intoxicación digitálica) - AINES: pueden antagonizar la acción de algunos diuréticos como la indometacina o los diuréticos de asa. En particular la aspirina inhibe el efecto natriurético del triamterene y del amiloride. Interacciones tiazidas: - Sinergia con los diuréticos de asa - Alcohol: hipotensión grave. Interacciones diuréticos de asa: - Probenecid - IECAS - Cefalosporinas, aumentan el riesgo de toxicidad de los diuréticos de asa La idrapamida puede producir hipotensión ortostática y miopía transitoria 10. RESIST ENCIA A LO S DIURÉTICOS Hay pacientes en los que el efecto diurético es inexistente o muy escaso, pudiendo aparecer edemas, azoemia e inhibición de la síntesis de prostaglandinas. - ICC con alteración de la perfusión intestinal: no hay absorción de diuréticos por vía oral - Síndrome nefrótico: los diuréticos del asa de Henle se unen a la albúmina impidiéndose de esta forma la unión/acción sobre el cotransportador, no habrá suficiente fármaco para inhibir los transportadores.