Farmacologia - Riassunto PDF

FARMACOLOGIA DI IORIO 1 Chiara Uncini Sommario FARMACI SIMPATICO MIMETICI.............................................................................................................. 2 FARMACI SIMPATICOMIMETICI DIRETTI.............................................................................................. 4 NON SELETTIVI............................................................................................................................................................4 SELETTIVI.....................................................................................................................................................................8 AGONISTI ADRENERGICI AD AZIONE MISTA...................................................................................... 11 FARMACI AGONISTI ADRENERGICI AD AZIONE INDIRETTA (SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI)............. 13 AMFETAMINE...........................................................................................................................................................15 FARMACI SIMPATICOLITICI................................................................................................................... 20 ALFA BLOCCANTI.............................................................................................................................. 21 ANTAGONISTI NON SELETTIVI DEGLI ALPHA RECETTORI.........................................................................................21 ALPHA-1 BLOCCANTI.................................................................................................................................................22 BETA-BLOCCANTI............................................................................................................................. 23 PARASIMPATICOMIMETICI................................................................................................................... 24 FARMACI PARASIMPATICOMIMETICI DIRETTI: AGONISTI MUSCARINICI.................................................................25 FARMACI ANTICOLINESTERASICI (PARASIMAPTICOMIMETICI INDIRETTI)...............................................................29 INIBITORI REVERSIBILI NON COVALENTI..................................................................................................................31 INIBITORI REVERSIBILI CARBAMILATI.......................................................................................................................31 INIBITORI IRREVERSIBILI AchE ORGANOFOSFORICI.................................................................................................32 EFFETTI COLLATERALI DEI COLINOMIMETICI (PARASIMPATICOMIMETICI).............................................................35 PARASIMPATICOLITICI (ANTICOLINERGICI)............................................................................................ 36 ANTIMUSCARINICI....................................................................................................................................................36 BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI (ANTINICOTINICI)................................................................................. 41 BLOCCANTI NON DEPOLARIZZANTI O COMPETITIVI........................................................................... 44 ALCALOIDI DEL CURARO...........................................................................................................................................44 BLOCCANTI DEPOLARIZZANTI (AGONISTI)......................................................................................... 46 SUCCINILCOLINA.......................................................................................................................................................46 TOSSINA BOTULINICA....................................................................................................................... 47 BLOCCANTI GANGLIARI.................................................................................................................... 50 AGONISTI NICOTINICI GANGLIARI............................................................................................................................51 NICOTINA..................................................................................................................................................................51 ANTAGONISTI NICOTINICI GANGLIARI:....................................................................................................................51 1 FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA SIMPATICO I farmaci che agiscono sul sistema simpatico si distinguono in 2 grossi gruppi: - FARMACI SIMPATICOMIMETICI -> favoriscono l’attività del sistema - FARMACI SIMPATICOLITICI -> ne bloccano l’attività. FARMACI SIMPATICO MIMETICI Questi sono i 4 recettori più importanti (non è menzionato il beta-3 che si torva sulle cellule adipose prevalentemente): Alpha-1 (Gq) Alpha-2 (Gi) Beta-1(Gs) Beta-2 (Gs) Vasocostrizione Inibisce il rilascio di Tachicardia Vasodilatazione noradrenalina Aumento delle Inibisce il rilascio di Aumento della lipolisi Diminuzione delle resistenze periferiche acetilcolina resistenze periferiche Costringe la muscolatura Inibisce il rilascio di Aumento della Broncodilatazione radiale dell’iride e per insulina. Questo contrattilità del miocardio questo dà midriasi determina un aumento della glicemia Chiusura sfintere Aumento del rilascio di Aumento della vescicale interno renina glicogenolisi nel muscolo involontario e nel fegato Aumento della pressione Aumento del rilascio di arteriosa glucagone che favorisce la glicogenolisi e la neogluconeogenesi con conseguente aumento della glicemia Midriasi Rilassamento della muscolatura liscia dell’utero L’attivazione del recettore alpha 2 inibisce il rilascio dell’insulina. L’alpha 2 a livello delle cellule del Langhernas pancreatiche è più rappresentato del beta2, per cui prevale un’inibizione del rilascio di insulina piuttosto che un aumento del rilascio del glucagone dal beta2. Parallelamente sempre nel pancreas ma sulle cellule alpha le catecolammine vanno a stimolare il rilascio di glucagone che sappiamo essere l’antagonista dell’insulina. 2 Gli agonisti adrenergici (simpaticomimetici) a seconda del loro meccanismo d’azione, vengono classificati in: DIRETTI (o AZIONE DIRETTA) -> stimolano direttamente i recettori delle catecolamine e comprendono gli α e β-agonisti. Possono essere a loro volta divisi in: - Selettivi (a1-fenilefrina, a2-clonidina, b1-dobutamina, b2-terbutalina) - Non selettivi (a1a2-ossimetazolina, b1b2-isoproterenolo, a1a2b1b2-adrenalina, a1a2b1- noradrenalina) INDIRETTI (o AZIONE INDIRETTA) -> attraverso diversi meccanismi aumentano la disponibilità sinaptica delle catecolamine e quindi la loro capacità di stimolare recettori adrenergici. Possibili meccanismi: - Aumento del rilascio e del trasmettitore a livello del vallo sinaptico: non agiscono attraverso quelli che sono eventi esocitotici tipici dell’evento sinaptico ma che comunque vanno ad aumentare la quota del trasmettitore nel vallo sinaptico, tramite aumentato rilascio non vescicolare e inibizione di enzimi (amfetamina e tiramina) - Blocco della ricaptazione da parte dei neuroni simpatici della noradrenalina liberata nello spazio sinaptico (cocaina) - Inibizione degli enzimi deputati al metabolismo delle monoamine o delle catecolamine quali: a. monoaminossidasi MAO (pargilina): inibitori, enzimi che scindono la NA e quindi, se inibiti, una maggior quota di NA potrà essere immagazzinata. b. catecol-O-metiltransferasi COMT (entacarpone): enzima che degrada le catecomalime MISTI (o AZIONE MISTA) -> determinano la liberazione di noradrenalina dalle terminazioni nervose ed un aumento delle catecolamine nel vallo sinaptico. Il prototipo è l’efredina che ha una affinità maggiore beta2 , ma è anche in grado di attivare sia i recettori delle catecolamine, tutti i sottotipi. Inoltre riesce anche ad inibire la ri-captazione e quindi favorire il rilascio dei trasmettitori, portando sempre ad un aumento delle catecolamine nel vallo sinaptico che garantisce una risposta di tipo simpatico mimetico. Struttura molecolare e selettività Le molecole con azione sui recettori adrenergici, siano esse endogene o esogene, sono molto simili tra loro e differiscono solo per singoli gruppi legati alla struttura di base che è rappresentata da una beta-fenil-etilammina, dalla quale derivano sia adrenalina che noradrenalina. 3 In questa struttura riveste grande importanza il carbonio in posizione 3 e 4, in quanto se in queste posizioni è presente un gruppo idrossile, la molecola che ne risulta non avrà una affinità selettiva nei confronti del solo recettore beta o del solo recettore alpha, bensì potrà legare entrambi i recettori; questo accade nelle catecolamine endogene come adrenalina, noradrenalina e dopamina. Le amfetamine e i derivati, come l’efedrina, si distinguono dalle catecolamine endogene per via dell’assoluta assenza di idrossili nel carbonio in posizione 3 e 4, il che conferisce caratteristiche diverse: 1. maggiore liposolubilità, essenziale per permettere alle molecole di attraversare le membrane cellulari e la barriera ematoencefalica, il ché giustifica la grande attività di queste molecole sul SNC. 2. assenza di affinità nei confronti dei recettori: questo è il motivo per il quale queste molecole agiscono soprattutto con azione indiretta, cioè favorendo liberazione di neurotrasmettitore. 3. ridotto metabolismo da parte delle COMT (Catecol-o-metil transferasi, enzimi che normalmente metabolizzano i neurotrasmettitori endogeni catalizzando una reazione di metilazione): questo permette alle amfetamine e ai derivati di avere un più lungo tempo di dimezzamento (T1/2). Un altro aspetto da sottolineare nella struttura è la ramificazione del carbonio in posizione 1 a cui è normalmente legato un gruppo amminico (-NH2); a questo gruppo amminico può essere legato un gruppo metile (-CH3) o più di un metile: man mano che il gruppo legato diventa più complesso la selettività aumenta nei confronti di recettori beta (non a caso il gruppo metilico legato al gruppo amminico viene ritrovato anche nell’adrenalina che, pur non avendo una spiccata selettività verso di questo, comunque predilige il recettore beta). Ad esempio, l’isoproterenolo è tra gli agonisti recettoriali simpatico-mimetici diretti selettivo per il recettore beta (ma non selettivo per il sottotipo recettoriale beta 1 e 2). Seguono l’adrenalina e la noradrenalina, ancora meno selettivi. FARMACI SIMPATICOMIMETICI DIRETTI NON SELETTIVI ADRENALINA Struttura: ligando endogeno, abbastanza polare, caratteristica che non gli consente di oltrepassare la BEE e di conseguenza NON presenta effetti sul SNC. Selettività: molecola non selettiva, affine sia ai recettori alfa che beta (alfa1, alfa2, beta1, beta2), ma con una diversa potenza. La sua affinità dipende, però, dalle concentrazioni: la concentrazione minima per attivare il recettore beta2 è minore della concentrazione necessaria per attivare il recettore alfa. Quindi, nonostante la grossa affinità per i recettori alfa, i suoi effetti si esplicano meglio sui recettori beta. Azione - a concentrazioni fisiologiche causa vasodilatazione; - alte concentrazioni attiva i recettori alfa e causa vasocostrizione. 4 Controllo dell’adrenalina Attraverso i recettori beta 1: - aumenta inotropismo (quindi il consumo cardiaco di O2) - Aumenta il cronotropismo - aumenta la pressione sistolica - aumento della secrezione di renina. Attraverso i recettori beta2: - abbassamento della pressione diastolica - aumento del flusso ematico a livello dei muscoli scheletrici, - broncodilatazione - inibizione della liberazione dei mediatori infiammatori dai mastociti, tra cui l’istamina (il recettore beta 2 è un target terapeutico nel caso di asma o BPCO). - stimolazione della glicogenolisi Attraverso il recettore alfa1: - Aumenta le resistenze vascolari periferiche agendo su arteriole e precapillari. Questo sia al livello del circolo cutaneo che a livello renale, con una riduzione del flusso fino al 40%. Attraverso il recettore alfa2: - aumento della glicemia in seguito alla riduzione della secrezione dell’insulina e stimolazione del glucagone Attraverso il recettore beta3 degli adipociti: - liberazione degli acidi grassi liberi Stimolazione della termogenesi con aumento del consumo endocellulare di O2 che arriva fino al 30%. Inoltre, determina l’aumento della pressione polmonare sia arteriosa che venosa grazie alla vasocostrizione delle grandi vene. Nel caso in cui la concentrazione della molecola sia molto alta, anche per una somministrazione dall’esterno, si può verificare l’edema polmonare in seguito alla trasudazione di liquido per l’aumento eccessivo di pressione a livello delle vene polmonari. 5 Si ha anche un aumento del flusso ematico coronarico per aumento della durata della diastole (in realtà è la sistole che si riduce e quindi sembra che la diastole sia più lunga, effetto relativo) combinata con l’aumento di adenosina (prodotto di degradazione di ATP) e CO2, conseguenti all’aumentato metabolismo dei miociti, i quali hanno un effetto vasodilatatorio. In generale, la somministrazione di adrenalina causa un aumento della pressione arteriosa sistolica. Assorbimento: - Via orale (os): l’assorbimento è minimo per via gastro-enterica in quanto è prontamente degradata da enzimi MAO e COMPT nel fegato e a livello gastroenterico. - Via sottocutanea: l’assorbimento è lento a causa della vasocostrizione locale indotta. Usata quando si vuole ottenere un’azione locale che dura nel tempo ed è somministra spesso in associazione agli anestetici locali, così da ottenere un’attività anestetica topica più duratura (data la vasocostrizione l’anestetico viene allontanato più lentamente). - Via intramuscolare: l’assorbimento è molto rapido, usata in caso di desiderato effetto sistemico. - Via nasale: esplica un’azione locale a livello bronchiale. Usi clinici: - Emergenze: in caso di anafilassi e shock ipovolemico In condizioni di shock viene somministrata l’adrenalina per aumentare la contrattilità cardiaca e la pressione arteriosa. Nel momento in cui avviene l’infusione di adrenalina c’è una risposta immediata: a) aumenta la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa (agendo su Beta-1) b) contemporaneamente diminuiscono le resistenze periferiche (azione sui recettori beta 2). L’effetto causato dall’adrenalina ha una durata di circa 15 minuti, poiché essa verrà metabolizzata da tutti i sistemi enzimatici endogeni. - In associazione con anestetici locali per la vasocostrizione locale che determina attività anestetica - Emostatico locale in caso di ferite - In caso di arresto cardiaco, anche se vengono preferiti altri farmaci - A livello inalatorio (mediante puff o aerosol) in caso di spasmo laringo-tracheale per avere un’azione topica a livello delle sole vie aeree - In caso di attacco asmatico, anche se nella terapia dell’asma è usata solo in estrema ratio Effetti avversi: - Cefalea, - tremori, - palpitazioni, aritmie, - ipertensione polmonare (fino all’edema), - iperattivazione della coagulazione e fibrinolisi, - emorragie cerebrali. L’adrenalina rimane un farmaco usato principalmente nelle emergenze. 6 NORADRENALINA Selettività : non selettivo (a1, a2, b1) - Agonista potente sui recettori alfa - Equipollente rispetto all’adrenalina nello stimolare i beta-1 - Minor azione sui recettori Beta-2nrispetto alla’adrenalina -> ne consegue una minor azione sulle resistenze periferiche Indicazioni: - Viene molto meno utilizzata in quanto ha i medesimi effetti dell’adrenalina. - Può essere somministrato in caso di shock. ISOPROTERENOLO Selettività: non selettivo (b1 e b2) È selettivo per i recettori beta ma non nell’ambito dei suoi sottotipi, quindi agisce sia sui recettori beta1 che beta2. Azione: - Agendo sui recettori beta 2 causa: a. diminuzione delle resistenze periferiche (rene, mesentere, muscoli scheletrici). b. Con conseguente marcata riduzione della pressione diastolica (sistolica invariata) c. rilassamento della muscolatura liscia in particolare a livello bronchiale e meno a livello gastroenterico. - Agendo sui recettori beta 1 causa: a. un aumento dell’inotropismo b. un aumento del cronotropismo c. quindi un aumento della gittata cardiaca (stesso effetto lo avrà la dopamina). Quindi l’isoprotenerolo causa vasodilatazione ma siccome fa aumentare tantissimo la forza di contrazione del cuore e la frequenza cardiaca può essere utilizzato in condizioni di shock!!! Farmacocinetica: - rapido assorbimento per aerosol e via parenterale, - un t/2 breve per la forte metabolizzazione epatica; più breve rispetto l’adrenalina che ha un t/2 di pochi minuti. 7 Indicazioni: a causa del suo breve t/2 il suo uso è circoscritto solo a situazioni di emergenza come shock, attacco asmatico acuto e blocco cardiaco. Effetti avversi: - aritmie e cefalea (simili all’adrenalina) - insonnia, iperattività, tremori e, a livello del tratto gastroenterico, anche nausea. OSSIMETAZOLINA Selettività: non selettivo (a1, a2), agonista dei recettori alfa adrenergici (agisce sia su alfa 1 che alfa2). Indicazioni: è usato in modo topico come decongestionante nasale. SELETTIVI Farmaci a struttura catecolica DOBUTAMINA Selettività: selettivo (b1) Azione: - effetti simili all’isoproterenolo, - particolare effetto inotropo positivo più che cronotropo positivo. Farmacocinetica - Non può essere dato con un bolo unico in quanto ha un t/2 talmente basso (2 minuti) che non riuscirebbe ad essere risolutivo nei confronti del quadro di emergenza per cui si è somministrata (shock ipovolemico, arresto cardiaco). Si preferisce l’infusione in vena continua, così da mantenere nel tempo i livelli di concentrazione ottimali. - Deve essere dismesso lentamente per evitare un effetto rebound (si procede con una lenta riduzione del dosaggio ottimizzando la terapia orale). Dopo aver sospeso l’infusione il farmaco viene eliminato rapidamente. Indicazioni: - insufficienza cardiaca acuta - shock Farmaci a struttura non catecolica Essi hanno una farmacocinetica differente rispetto alle catecolamine trattate in precedenza, infatti durano di più ed hanno un buon assorbimento per via orale quindi sono molto più maneggevoli. FARMACI AGONISTI SELETTIVI BETA 2 Farmaci usati nella terapia dell’asma in quanto garantiscono una buona broncodilatazione. Si classificano in base alla loro durata di azione: A breve durata di azione (SABA, short action beta agonist), - con t/2 12 ore:può essere sufficiente anche una sola somministrazione giornaliera): - sono: a. SALMETEROLO: i. farmaco 50 volte più selettivo per il recettore beta2 del salbutamolo, spesso ii. È un farmaco lipofilico. iii. Per asma: somministrato in combinazione con ipratropio (per inalazione) e teofilina (per os) con un vero e proprio effetto sinergico (agiscono su differenti vie). iv. Non è utile usato in monoterapia per la fase asmatica acuta dell’asma, dato il grande tempo di azione. v. È inoltre indicato per la BPCO. b. FORMOTEROLO: effetti simili al salmeterolo c. RITODRINA: ha una azione ritardante nei confronti di parto precoce in quanto, somministrata in via endovenosa, ha effetto rilassante sulla muscolatura liscia dell’utero gravido. Ultra LABA - t/2 molto > a 12 h: - INDACATEROLO, farmaco nuovo con forte capacità di attivazione del beta2. Nell’impostazione della terapia antiasmatica è sicuramente importante considerare la velocità con cui il farmaco agisce, infatti: - nelle crisi acute si usano adrenalina o isoproterenolo. Va considerata anche la durata dell’effetto, - negli attacchi acuti serve un farmaco che agisce rapidamente e duri solo per superare la crisi, come il salbutamolo, invece, - per ottenere una broncodilatazione di lunga durata si preferisce il salmeterolo. CLENBUTEROLO Selettività: beta2 agonista con struttura molto simile all’adrenalina, Azione: molto simile a quella dell’adrenalina soprattutto a livello del metabolismo cellulare. - Aumenta il metabolismo delle cellule muscolari scheletriche 9 - aumento della sintesi proteica e inibizione della degradazione delle proteine - aumento della lipolisi Indicazioni: - è utilizzato come sostanza dopante nel mondo del bodybuilding nei periodi finalizzati al dimagrimento e alla definizione muscolare (perdita di grasso senza rischiare il catabolismo proteico del muscolo scheletrico con aumento o conservazione della massa muscolare) e nei periodi successivi ai cicli di steroidi anabolizzanti per favorire il mantenimento dei guadagni muscolari. Più che aumentare le masse muscolari come gli steroidi, ha maggiore effetto nel conservare le masse già sviluppate e preservarle dalla degradazione in fase di dimagrimento. L’effetto lipolitico porta alla definizione del muscolo e del sottocute: diminuendo la massa grassa predomina la componente muscolare. Questo ha portato erroneamente a credere che il farmaco portasse anche a guadagni di prestazioni incrementando forza e potenza muscolare. - avendo effetti stimolanti sul SNC, è usato come doping anche in discipline sportive che richiedono alti livelli di attenzione e concentrazione. I Farmaci beta2 agonisti sono molto usati dagli atleti in quanto attività fisiche ad alti livelli potrebbero anche innescare crisi dispnoiche. Quindi questi farmaci possono essere utilizzati solo in modo topico-locale (inalatorio), ma non possono essere usati per via sistemica (controlli anti- doping). Tuttavia, il clenbuterolo, non può essere usato dagli atleti nemmeno per via inalatoria perché ad alte dosi avrebbe comunque un effetto sistemico. Quindi gli atleti asmatici che lo assumono non a scopo dopante, in caso di test antidoping, risulteranno positivi. AGONISTI SELETTIVI RECETTORI ALFA FENILEFRINA Selettività: farmaco agonista selettivo dei recettori a1. Indicazioni: - per via endovenosa in caso di ipotensione acuta e shock, - a livello topico come decongestionante nasale e per indurre midriasi in ambito oculistico (farmaco usato per lo studio del fondo dell’occhio). Invece di utilizzare l’atropina che agisce sui recettori colinergici, bloccandoli, si utilizza un mimetico delle catecolamine. - Spesso è assunta e venduta in associazione con altri farmaci, nella maggior parte dei casi con analgesici/antipiretici, anti-H1 e espettoranti. METOXAMINA Selettività: farmaco agonista selettivo dei recettori alfa1. Indicazioni: - ipotensioni gravi durante anestesia sistemica o epidurale. La molecola agisce sui recettori a1 delle arteriole causando vasocostrizione e di conseguenza aumento delle resistenze periferiche e quindi della pressione sanguigna Inoltre, causa bradicardia sinusale con riduzione della frequenza cardiaca. Effetti collaterali: - bradicardia, - ipovolemia, scompenso cardiaco, - ipertensione grave, - problemi cerebrovascolari. Queste situazioni sono anticipate da sintomi come cefalea, nausea e vomito, ansia, sudorazione, svenimenti durante o subito dopo la minzione, pelle d’oca, ipertensione, vasocostrizione. 10 OSSIMETAZOLINA Selettività: non selettivo agonista dei recettori alfa adrenergici (agisce sia su alfa 1 che alfa2). Nome commerciale: Vicks sinex Indicazioni; - È usato in modo topico come decongestionante nasale. Il potere decongestionante si deve all’effetto vasocostrittore sulle arteriole e sui capillari, di conseguenza si avrà minor trasudato acquoso diretto dal lume vasale verso l’interstizio e quindi riduzione del volume della mucosa che, prima del trattamento, appariva edematosa. Effetti collaterali: - congestione nasale a causa di un effetto rebound e desensibilizzazione dei recettori - iperglicemia, - starnuti, - dolori pungenti, bruciore momentaneo, - reazioni allergiche che si manifestano con rash cutaneo, orticaria, difficoltà respiratorie e gonfiore (bocca volto, labbra o lingua). AGONISTI ADRENERGICI AD AZIONE MISTA EFEDRINA Selettività: farmaco che agisce in maniera non selettiva su tutti i recettori adrenergici, con leggera preferenza nei confronti del recettore beta2. Azione: - attività simile ai farmaci ad azione indiretta andando a determinare l’aumento dei trasmettitori nel vallo sinaptico, - un’attività diretta, attivando direttamente il recettore. - Se agisce sui recettori Beta 1 aumenta frequenza cardiaca e gittata cardiaca - Se agisce sui recettori alfa 1 aumenta le resistenze periferiche - Se agisce sui recettori beta 2 broncodilatazione Struttura: - capacità di oltrepassare la BEE - somiglianza molecolare all’amfetamina (potente stimolatore del SNC). Infatti, l’efedrina è un protoalcaloide precursore dell’anfetamina ed il suo nome deriva dalle piante appartenenti al genere Ephedra dalle quali viene estratta. 11 Farmacocinetica: - assorbita bene mediante tutte le vie di somministrazione. Somministrazione: - Se somministrato per via inalatoria ha funzione topica di decongestionante. - Se somministrato per via orale si ottiene un effetto duraturo (ore) grazie alla sua distribuzione e viene usato come trattamento di mantenimento - Se somministrato per infusione endovena (mai in infusione a bolo unico) o per via intramuscolare determina aumento della pressione arteriosa in virtù della sua capacità di attivare i recettori beta 1 (aumento della frequenza e gittata cardiaca) e alfa1 (aumento delle resistenze periferiche). Indicazioni: - Asma - Decongestionante - Incontinenza urinaria Ipotensione grave da anestesia epidurale. - Effetto stimolatorio sul SNC grazie alla sua capacità di oltrepassare la BEE - È una molecola vietata nel doping in quanto determina pervietà delle vie aeree. PSEUDOEFEDRINA isomero dell’efedrina. Effetto paradosso (rebound): un limite dei farmaci usati come decongestionanti nasali è quello dell’iperemia da rimbalzo, ovvero la mucosa non si decongestiona, non diventa più asciutta, ma si verifica un iperafflusso e iperemia. L’utilizzo eccessivo in termini di dosi e tempo può anche portare ad una desensibilizzazione dei recettori. 12 FARMACI AGONISTI ADRENERGICI AD AZIONE INDIRETTA (SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI) Questi farmaci ad azione simpaticomimetica non agiscono direttamente sul recettore ma portano ad un aumento del trasmettitore nel vallo sinaptico. Sono stati sviluppati quindi farmaci che: 1. Sono attivi sul rilascio non vescicolare del neurotrasmettitore Anfetamine (il nome tecnico è “amfetamine”). In maggioranza sono sintetiche e poche sono naturali (il precursore efedrina e il catinone). Dall’amfetamina si ricavano molti derivati chimici aggiungendo o modificando vari gruppi funzionali. I derivati più importanti sono destroanfetamina, metilfenidato e fenilpropanolamina. Le amfetamine sono dei farmaci usati in clinica, ma, per via della loro azione sul sistema nervoso centrale e della loro modica capacità di indurre dipendenza, necessitano di tabelle precise di somministrazione, di prescrizioni particolari e di un monitoraggio attento e costante. Meccanismo d’azione: vanno ad agire mediante 2 diversi meccanismi: - Bloccano il carrier vescicolare VMAT (vesciucular monoamine transporter): carrier diverso rispetto al NET, situato a livello vescicolare e che, in condizioni fisiologiche, permette il passaggio del neurotrasmettitore recuperato dal citoplasma verso una nuova vescicola per essere liberato di nuovo. - Blocco delle MAO: vengono bloccati gli enzimi che nel citoplasma della fibra presinaptica vanno a degradare i neurotrasmettitori. Diretta conseguenza di entrambi i meccanismi di azione delle amfetamine è l’accumulo esagerato di trasmettitori nel citoplasma della fibra presinaptica che a lungo andare causa inversione dell’attività del carrier di membrana che non porterà più trasmettitori dal vallo verso il citoplasma, ma viceversa. In questo modo viene favorito il rilascio non vescicolare di noradrenalina e adrenalina. Dalle anfetamine sono state prodotte droghe sintetiche, poco usate a scopo terapeutico ma diffuse come sostanze di abuso, quali: - Anfetamine entattogene: letteralmente “sostanze che toccano da dentro”, in grado di aumentare la capacità di autoanalisi e di introspezione, definite anche empatogene, ovvero in grado di aumentare la capacità di comunicare con gli altri, il desiderio sessuale, le sensazioni e le percezioni. 13 In parallelo, però, provocano anche esperienze depersonalizzanti, disturbi delle percezioni sensitive e stati di psicosi con allucinazione della durata di diverse ore con marcata insonnia. Le più importanti sono: a. 3,4-metilendiossianfetamina o MDA o pillola dell’amore b. 3,4-metilelendiossimetanfetamina o MDMA o ecstasy o Adam c. 3,4-metilendiossietilanfetamina o MDEA o MDE o Eva d. 2-metilamino-1-(3,4-metilenediossifenil)butano o MBDB o Eden - Anfetamine allucinogene a. Mescalina b. DOM (dimetossi-metil-anfetamina) Tiramina 2. Vanno ad inibire la ricaptazione Cocaina: va a bloccare il carrier NET, posto sulla membrana presinaptica, che in condizioni normali ha funzione di ricaptazione dei trasmettitori quali noradrenalina, serotonina e dopamina secondo gradiente. La cocaina bloccando il NET permette una maggiore permanenza dei trasmettitori nello spazio sinaptico e una maggiore stimolazione della membrana postsinaptica. Essa risponderà in modo aumentato. 3. Bloccano dall’esterno gli enzimi che degradano i trasmettitori stessi Inibitori della MAO (monoaminossidasi): Le MAO sono enzimi prevalentemente citoplasmatici, legati alla membrana del mitocondrio e si ritrovano in diverse cellule. Si distinguono : a) MAO tipo A: enzima prevalentemente localizzato a livello epatico. b) MAO tipo B: enzima prevalentemente contenuto nelle cellule neuronali del SNC. I farmaci inibitori delle MAO, come la Pargilina la Seleginila e la Rasagilina, sono inseriti in diverse terapie come: - terapia antipertensiva - terapia antidepressiva - terapia di malattie neurodegenerative Inibitori di COMT (catecol-O-metiltransferasi ): come entacapone Inibitori di MAO e COMT agiscono inibendo gli enzimi degradanti le catecolamine, così che il neurotrasmettitore possa avere un’emivita più lunga. Avendo una azione più spiccata a livello del SNC, non vengono trattati qui. 14 AMFETAMINE Struttura Le catecolamine endogene presentano sul carbonio in posizione 3 e 4 un gruppo idrossile: non si avrà una affinità selettiva nei confronti del solo recettore beta o del solo recettore alpha, bensì potranno legare entrambi i recettori; Le amfetamine e i derivati, come l’efedrina, si distinguono dalle catecolamine endogene per via dell’assoluta assenza di idrossili nel carbonio in posizione 3 e 4, il che conferisce caratteristiche diverse: 1. maggiore liposolubilità, essenziale per permettere alle molecole di attraversare le membrane cellulari e la barriera ematoencefalica, il ché giustifica la grande attività di queste molecole sul sistema nervoso centrale. 2. assenza di affinità nei confronti dei recettori: questo è il motivo per il quale queste molecole agiscono soprattutto con azione indiretta, cioè favorendo liberazione di neurotrasmettitore. 3. ridotto metabolismo da parte delle COMT (Catecol-o-metil transferasi, enzimi che normalmente metabolizzano i neurotrasmettitori endogeni catalizzando una reazione di metilazione): questo permette alle amfetamine e ai derivati di avere un più lungo tempo di dimezzamento (T1/2). Via di somministrazione: - efficacemente somministrate per os, - per via inalatoria - per via endovenosa (al contrario di quanto è stato visto per l’adrenalina). La via inalatoria e quella endovenosa permettono un effetto molto più rapido di quanto non accada per la somministrazione orale, sebbene non si necessiti di solito in clinica di un effetto immediato. Infatti questi non sono considerati come dei farmaci “salva-vita” e la loro somministrazione endovenosa o inalatoria viene maggiormente utilizzata nel contesto di una attività ludico-ricreativa e favoriscono, inoltre, un meccanismo di dipendenza. Assorbimento: via gastrointestinale. Distribuzione: le molecole si distribuiscono rapidamente in tutti i tessuti e facilmente raggiungono il sistema nervoso centrale (tanto che l’amfetamina è più frequentemente considerata per i suoi effetti centrali che per i suoi effetti simpaticomimetici periferici). Metabolismo: avviene a livello epatico attraverso reazioni di Fase I (idrossilazione, N- metilazione, deaminazione) o di Fase II (reazioni di coniugazione). Eliminazione: renale. Durata(emivita plasmatica): varia a seconda della molecola considerata; - mediamente varia tra le 5 e le 30 h: sono più numerose le molecole con durata che si avvicina alle 30 h piuttosto che quelle con emivita vicina alle 5h. Le variazioni dipendono dalla struttura, dalla capacità di depositarsi, dal flusso ematico locale e renale che può più o meno favorire l’eliminazione. Comunque sia, la durata di questi farmaci è molto più lunga di quella dell’adrenalina esogena. Effetti L’effetto è duplice: 1. stimolante psicomotorio: per via della potente azione centrale determinata dall’atto di indurre il rilascio di adrenalina, noradrenalina, ma anche di serotonina e dopamina. 2. attivazione indiretta dei recettori periferici alpha e beta: per via dell’azione sul rilascio dei neurotrasmettitori adrenalina e noradrenalina. Effetti periferici Apparato cardiovascolare: 15 - aumento della pressione sistolica per l’effetto sui recettori beta che aumentano l’attività cardiaca; - aumento della pressione diastolica per l’effetto sui recettori alpha della muscolatura liscia dei vasi, che determina un aumento delle resistenze periferiche. Ciò determina un lavoro maggiore per il cuore, questo è importante da considerare in caso di iperdosaggio. Muscolatura liscia gastrointestinale: - in caso di motilità intestinale aumentata (attività colinergica aumentata): riduzione del transito nel tratto gastroenterico - in caso motilità intestinale diminuita (attività colinergica diminuita) : aumento del transito nel tratto gastroenterico [per un controllo sulla fibra colinergica da parte degli alpha 2 recettori che sono pre-sinaptici ] L’effetto dipende dalle dosi e dalle condizioni del soggetto. Muscolatura liscia urogenitale - contrazione dello sfintere vescicale: questo effetto può essere utile per l’incontinenza urinaria, ma non è il farmaco preferenziale. - contrazione uterina: bisogna però sempre considerare che ci sono diversi effetti dei farmaci a seconda che si tratti di un utero gravido o non gravido (questo effetto è da considerare per una eventuale somministrazione in una donna in gestazione). Effetti sul SNC - Forte stimolo sul centro respiratorio bulbare: questo effetto spesso spinge ad associare una amfetamina, ma ancor più la cocaina, con un’altra sostanza come l’eroina, la quale deprime lo stesso centro. - Insonnia: le amfetamine agiscono su tutte le quattro fasi di cui si caratterizza il sonno. Queste vengono rinviate, e non abolite completamente, così che nella fase acuta viene migliorata la performance psico-motoria; tuttavia dopo un certo periodo di tempo dall’assunzione singola, se non si continua ad assumere regolarmente la sostanza, insorge un effetto rebound che consiste in una fase di recupero del sonno, al quale si arriva dopo un primo periodo di sonnolenza e ridotta velocità di pensiero. - Aumento dello stato di vigilanza intesa come prontezza di pensiero, maggiore concentrazione, maggiore precisione nell’esecuzione di compiti mentali. - aumento dell’attività motoria e quindi aumento delle prestazioni fisiche: a causa di questo effetto le amfetamine risultano in una lista di sostanze vietate nello sport dalla Società anti- doping. L’aumento delle prestazioni fisiche dato dalle amfetamine è inteso come aumento di lavoro fisico; il loro effetto di potenziamento da performance fisica è soprattutto dato da una riduzione del senso di fatica, perciò vengono ascritte nelle liste anti- doping, soprattutto in funzione delle prestazioni di lunga durata. - diminuzione del senso di fatica: i lavoratori nelle piantagioni di coca riescono a prolungare il loro stato di attività lavorativa anche per 12-16h al giorno, privandosi del sonno e del cibo (grazie all’effetto anoressizzante delle amfetamine e della cocaina). - miglioramento del tono dell’umore: le persone diventano propositive, intraprendenti, sicure di sé. - euforia (anche se le amfetamine sono variabilmente euforizzanti): bisogna precisare che questo termine è deviante rispetto alla normale assunzione del termine nel linguaggio comune; per euforia infatti si intende normalmente allegrezza, contentezza, gioia, benessere estremo, limitato nel tempo e legato ad una attività dopaminergica centrale. Quando invece si parla di sostanze psico-attive si usa il termine euforia intendendo solo una parte del forte benessere al quale si allude normalmente; nel secondo caso il termine acquisisce infatti una sfumatura negativa, e si usa per definire un primo evento che inevitabilmente porterà il 16 soggetto ad assumere ancora quella sostanza che lo ha portato a quel forte benessere fallace, innaturale. - analgesia modesta: soprattutto se le si affianca una sostanza oppioide con la quale avrà un effetto sinergico. Le amfetamine non sono però mai utilizzate nella terapia del dolore. - anoressizzante: questo aspetto ha portato, negli anni precedenti, ad utilizzare queste sostanze come farmaci per la terapia dell’obesità. Oggi esistono altri farmaci per l’obesità che hanno completamente soppiantato le amfetamine, ma che comunque hanno a che fare con le catecolamine o con molecole quali la serotonina. L ‘effetto anoressizzante è quello che per primo sviluppa tolleranza, quindi necessita di un aumento delle dosi per poter continuare a registrare un effetto. L’aumento delle capacità psichiche, parallelamente all’aumento della performance motoria, giustifica la definizione generica di queste sostanze come stimolanti psico-motori. Inoltre tutte le caratteristiche “positive” di miglioramento psico-motorio favoriscono quello che è l’abuso nell’ambito lavorativo, sportivo o sociale. Effetti collaterali e tossici Come in tutti i farmaci, anche in questo caso si annoverano numerosi effetti collaterali e tossici, i quali dipendono dalla dose, dalla condizione del soggetto e anche da un eventuale sviluppo di tolleranza (tenendo però conto che non sempre le amfetamine inducono tolleranza, sebbene questo sia possibile quando si attuano dei trattamenti prolungati e con dosi elevate). Effetti centrali : - agitazione , - capogiri, - tremori, - iperreflessia, - estrema loquacità: non intesa come una loquacità positiva a favorire la socializzazione, ma intesa come logorrea con discorsi senza soluzione di continuità, - tensione, irritabilità, irrequietezza, - insonnia totale, - febbre: ipertermia indotta sia dall’iperattivazione del metabolismo periferico per l’azione sui recettori beta, sia da una possibile attività sul centro termoregolatore centrale - euforia (rara, dipende dal soggetto e da eventuali altre sostanze assunte ) , - affaticamento, depressione: questi ultimi due sono all’estremo opposto rispetto a tutti gli altri. In soggetti con malattie mentali avremo degli effetti avversi centrali ancor più severi , questo giustifica un’attenta valutazione su un soggetto in nevrosi avanzata o con conclamata malattia mentale; in questi soggetti l’uso di amfetamine è assolutamente sconsigliato per via del rischio di: confusione, aggressività, aumento patologico della libido, ansia incoercibile, delirium e allucinazioni paranoidi con slatentizzazione di schizofrenia latente che diventa manifesta con vero e proprio stato di psicosi allucinatoria, stati di panico, tendenze omicide/suicide. Effetti periferici: - Cardiovascolari: a. cefalea (per una forte vasodilatazione endocranica), b. sensazione di freddo, alternanza tra pallore e vampate (per alterazione del flusso ematico), c. palpitazioni e aritmie cardiache, dolore anginoso, ipertensione (specialmente se c’è giù un’ipertensione latente), ipotensione acuta fino a un collasso circolatorio e shock, sudorazione profusa. - Gastroenterici: a. secchezza delle fauci (xerostomia marcata), 17 b. gusto metallico: potrebbe essere il campanello d’allarme di un abuso o di un eccessivo uso da parte di un paziente c. anoressia: sia per effetto centrale sia per effetto sul rilascio delle sostanze oressigene , d. nausea , vomito e diarrea: questi effetti sono tipici di un’azione dell’acetilcolina, ma si possono verificare anche come effetti collaterali per intossicazione da sostanze colino- mimetiche, a dimostrazione di due evidenze: i. il controllo esercitato dalle amfetamine non è ottenuto per un effetto diretto su un recettore, ma si ottiene per un’azione esercitata su dei neurotrasmettitori; ii. il simpatico e il parasimpatico sono in stretta relazione e si controllano reciprocamente). Può accadere anche che ci sia una intossicazione letale con: convulsioni, coma e quindi morte. Nel quadro post-mortem è facile rinvenire poi dei quadri emorragici cerebrali per via del coinvolgimento del sistema circolatorio cerebrale. In caso di intossicazione acuta bisogna: 1. Acidificazione delle urine con cloruro di ammonio; questa è utile soprattutto per via del lungo t1/2 che permette di favorire l’eliminazione. L’amfetamina ha un pH tendente al basico, quindi l’acidificazione delle urine favorisce la dissociazione delle molecole, le quali, dissociandosi, non potranno più essere riassorbite dal tubulo renale una volta attraversato il filtro glomerulare. Alcalinizzando le urine si avrebbe un effetto diametralmente opposto che favorirebbe il riassorbimento della sostanza; questa tecnica si adopera nei casi di abuso di sostanze come amfetamina e soprattutto cocaina (la quale ha un t1/2 molto più breve). 2. Uso di benzodiazepine in grado di prevenire l’effetto convulsivante della sostanza stimolante centrale. Tutte le sostanze stimolanti centrali, anche le più deboli, a dose elevate, aumentano l’eccitabilità neuronale stimolando l’insorgenza di diversi input elettrici da più foci, questo mina la sopravvivenza dei neuroni stessi. Le benzodiazepine, come il Diazepam, sono dei sedativi in grado di ridurre tutta l’attività cerebrale e, contemporaneamente, di ridurre l’attività elettrica in maniera immediata. 3. Uso di nitroprussiato di sodio, vasodilatatore che può evitare la crisi ipertensiva a cui il soggetto va incontro. Evita perciò crisi anginose, sincope, garantendo un flusso ematico sufficiente nei vari distretti. 4. Uso di bloccanti dei recettori alpha, agevolando il superamento della crisi. Tolleranza Come per tutti i farmaci attivi a livello di SNC, si può sviluppare tolleranza. La tolleranza è un meccanismo che raramente si sviluppa per i farmaci di utilizzo prettamente periferico; ne sono un esempio i nitriti e i nitrati per i quali questo meccanismo si può sviluppare per via di motivi inerenti alla farmacocinetica ( prevalentemente di metabolismo o di eliminazione) o alla farmacodinamica, per cui il recettore del farmaco si desensibilizza, si invagina e quindi si genera una condizione di carenza di recettori disponibili all’azione del farmaco, pertanto si necessita di una dose sempre crescente per ottenere un effetto di pari entità. La tolleranza si instaura comunque molto più frequentemente per farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale. Anche per le amfetamine, sebbene non si possa definire come una tolleranza classica (come quella che caratterizza invece la cocaina e tanti altri farmaci usati in terapia), questa si palesa, ma in modo parziale, cioè si instaura dipendentemente dalla dose, dalla durata della somministrazione e dall’effetto considerato; è più frequente che si verifichi per effetti come: - anoressia (è il primo effetto che sviluppa tolleranza), - miglioramento del tono dell’umore (bisogna però considerare che, pur avendo un effetto antidepressivo, le amfetamine non hanno un’indicazione clinica come tali), - mantenimento stato di veglia, insonnia. 18 Dipendenza Ancor più importante della tolleranza è il meccanismo di dipendenza che le amfetamine possono instaurare (sebbene anche la dipendenza sia molto più accentuata con l’uso della cocaina). La dipendenza che si instaura è definita psicologica e può assumere un’importanza ancor più rilevante rispetto a una dipendenza di tipo fisico; si stabilisce una condizione per la quale le sostanze potrebbero essere prese anche al di là di quello che è la loro prescrizione medica per un utilizzo terapeutico. La capacità che l’amfetamina ha di indurre questo tipo di dipendenza è da riferirsi soprattutto a soggetti già predisposti o che hanno già una storia di tossicodipendenza o di abuso di sostanze vietate. Doping Esiste una lista resa pubblica dalla WADA (World Anti-Doping Agency) che riporta tutte le sostanze valutate come potenzialmente o dichiaratamente dopanti e che viene aggiornata ogni anno (verrà pubblicata una nuova lista a Gennaio del 2021). La lista delle sostanze proibite è molto ampia ed include molte molecole stimolanti centrali appartenenti alla famiglia delle amfetamine; questi farmaci sono vietati per via di due principali motivazioni: - sono in grado di indurre una performance maggiore e quindi di modificare l’esito della gara; - sono sostanze che in condizioni di attività motoria possono essere dannose per la salute del soggetto che ne fa uso. Il divieto dell’uso è limitato al periodo di gara e non al periodo dell’allenamento inter-gara, come accade invece per anabolizzanti e altro. Quindi nel caso in cui, da un eventuale controllo anti doping avvenuto durante un allenamento, emerga la positività all’uso di una sostanza come l’amfetamina, l’atleta non verrà bloccato. Queste considerazioni sono importanti perché alcune molecole inscritte nella lista anti doping, in particolare l’efedrina e i derivati, oltre alla possibilità di essere somministrate per uso illecito consapevole, possono costituire anche i principi attivi di alcuni farmaci decongestionanti nasali ad uso clinico in spray; questi, nel caso in cui venissero usati da atleti in forte concentrazione durante la gara, potrebbero comparire in circolo e determinare la positività ad un test antidoping. DESTRO-AMFETAMINA La destro-amfetamina è la forma più attiva e maggiormente usata a scopo terapeutico, tenendo comunque conto che l’uso è ridotto e ampiamente controllato proprio per via dei molteplici effetti su SNC. Ad ogni modo, sono descritti diversi usi terapeutici: narcolessia: una condizione patologica che induce i soggetti affetti ad avere stati di “black out” improvvisi durante normali situazioni di veglia; queste condizioni sono legate a stati di ipossia cerebrale e altri meccanismi patogenetici. Sindrome ADHD - Disturbo da deficit dell’attenzione e Iperattività: la Destro-amfetamina è stata utilizzata soprattutto in passato per questo scopo, oggi la si utilizza con molta più cautela. La sindrome si sviluppa nel periodo di sviluppo e maturazione del sistema nervoso, quindi esordisce in bambini/adolescenti tra i 6 e i 17 anni, ed è caratterizzata da una eccessiva attività motoria, una irrequietezza incontrollabile combinata con una difficoltà di questi soggetti a concentrarsi e a mantenere l’attenzione per un tempo normale. Si parla di soggetti impulsivi, di difficile gestione perché agitati e non controllabili. Riduzione del peso corporeo: per l’effetto anoressizzante, sebbene non sia un farmaco di prima scelta in questo ambito. 19 METILFENIDATO Questa molecola ha una struttura che richiama quella dell’amfetamina, sebbene abbia un anello ciclico al posto di una struttura lineare. (cerchiati in figura) L’amfetamina ha un’azione centrale tanto potente quanto quella periferica motoria; per il metilfenidato invece prevale l’attività stimolante dell’attività mentale. Gli usi clinici e le proprietà farmacologiche sono simili a quelle dell’amfetamina. Per via della sua maggiore azione sul sistema nervoso centrale ci sono maggiori indicazioni per l’utilizzo di questo farmaco per quanto concerne: - trattamento della narcolessia, - Disturbo da Deficit di Attenzione e Iperattività. FARMACI SIMPATICOLITICI I farmaci simpaticolitici sono antagonisti del sistema catecolaminergico endogeno in quanto vanno a bloccare il recettore occupandolo senza attivarlo. Questo può avvenire grazie alla grande affinità che il farmaco ha per il recettore stesso. Questi farmaci si differenziano in 2 grandi gruppi: Antagonisti per il recettore alpha, che possono essere ulteriormente differenziati in: - antagonisti alpha non selettivi: questi bloccano entrambi i recettori sottotipi alpha (alpha1, alpha2) e sono stati i primi ad essere sviluppati ed utilizzati. Continuano ad essere usati ancora oggi, sebbene in nicchie ristrette di pazienti. Sono la FENOSSIBENZAMINA e la FENTOLAMINA. - antagonisti selettivi per alpha 1: tali farmaci agiscono sui recettori alpha 1 che si trovano principalmente sulla muscolatura liscia delle arterie e delle vene oltre che sulla muscolatura liscia di altri visceri. 20 - antagonisti selettivi per alpha2: I farmaci agiscono sui recettori alpha2 che si trovano sia a livello centrale (anche se in questo caso non si sta considerando l’effetto sui recettori adrenergici centrali) che periferico. Gli effetti, in questo caso, dipendono dalla cellula sulla quale il recettore si localizza: a) Terminale neuronale presinaptico: il recettore alpha2 è presente: o Sui terminali presinaptici noradrenergici: agisce come un autorecettore (sia in SNC che in periferia) inibendo così la fusione delle vescicole ed il rilascio del neurotrasmettitore nel vallo sinaptico. Un blocco di questi recettori interferisce sull’efferenza simpatica determinando un aumento del rilascio di noradrenalina, perché si crea un’inibizione dell’inibizione. Cioè il farmaco blocca quel recettore che, sul terminale presinaptico noradrenergico, inibisce il rilascio della NA. o Sui terminali presinaptici colinergici: l’alpha2 permette che l’alterato rilascio della NA modifichi l’attività vagale interferendo con il rilascio di acetilcolina. b) Piastrine: alpha2 sulle piastrine permette un’azione diretta sull’aggregazione piastrinica; c) Pancreas: inibizione della secrezione di insulina; d) Adipe: inibizione della lipolisi. Gli ultimi due sono effetti metabolici coordinati e paralleli agli effetti dei recettori beta. Antagonisti per il recettore beta: trattati per la terapia antipertensiva. ALFA BLOCCANTI ANTAGONISTI NON SELETTIVI DEGLI ALPHA RECETTORI I farmaci agiscono su entrambi i sottotipi dei recettori alpha e quindi daranno: blocco di alpha1: l’effetto è di diminuzione delle resistenze periferiche che determina un riflesso barocettivo e quindi un aumento della frequenza cardiaca e della gittata (questo accade perché il recettore beta, espresso sulle fibre cardiache, non è influenzato in senso negativo dal farmaco, ma anzi viene ulteriormente stimolato a causa del blocco dei recettori alpha che rende maggiormente disponibile ai recettori beta la quota di NA liberata). blocco di alpha2: determina un aumento del rilascio di NA per via dell’inibizione dell’inibizione. Questo comporta un aumento della stimolazione dei recettori beta2 che agiscono vasodilatando arterie e vene. Dato l’effetto di importante vasodilatazione, questi farmaci sono considerati come dei potenti antipertensivi. Di questa famiglia si distinguono 2 tipi di molecole che differiscono in alcuni aspetti: ALOALCHILAMINE (es.Fenossibenzamina): queste molecole si legano in maniera covalente con i recettori, il legame che si crea è quindi irreversibile. Ciò rende le molecole inibitori non competitivi (qualsiasi sia la quantità di catecolamina non è possibile spiazzare il farmaco dal recettore), così che l’effetto risulti duraturo (da ore a giorni) per via della necessità di ricreare dei recettori vergini liberi dal farmaco. La fenossibenzamina non viene molto adoperata come antipertensivo per via dei suoi effetti collaterali causati dalla mancata selettività per i recettori adrenergici; è possibile solamente un uso clinico di nicchia in pazienti con feocromocitoma (patologia neoplastica caratterizzata da una forte increzione della produzione di catecolamine da parte della midollare del surrene). 21 IMIDAZOLINE (es. Fentolamina): queste molecole si comportano come degli antagonisti competitivi, hanno quindi una ridotta emivita e sono più facilmente spiazzate dalle catecolamine. La Fentolamina è un farmaco scarsamente adoperato, soprattutto se ne si confronta la frequenza di utilizzo con quella dei farmaci alpha1 bloccanti. ALPHA-1 BLOCCANTI I farmaci, in questo caso, agiscono bloccando in modo selettivo il recettore alpha1 e mantenendo pertanto attivo il recettore alpha2. I principali farmaci di questo gruppo sono: PRAZOSINA TERAZOSINA (molecola molto simile alla precedente) TAMSULOSINA Bisogna sottolineare che tra i recettori alpha-1 sono stati caratterizzati altri 3 sottotipi: 1A,1B,1C. Questi sono diversamente rappresentati nei diversi tessuti dell’organismo. La Prazosina non distingue tra i tre diversi sottotipi e svolge la sua azione bloccante nei confronti di tutti i suddetti. La Tamsulosina, invece, svolge la sua azione solo sul sottotipo A. PRAZOSINA Selettività - Ha potenza simile su tutti i sottotipi alpha1 (A, B, C). - Essendo selettivo per i recettori alpha1, non interferisce con l’azione dell’Isoprotenerolo (molecola selettiva per i recettori beta), quindi non avrebbe senso, ad esempio, usare la Prazosina nel tentativo di contrastare un’intossicazione da Isoprotenerolo. - Interferisce invece con l’azione dell’adrenalina, per cui un’eventuale ipertensione indotta da quest’ultima potrebbe essere efficacemente contrastata e revertita fino ad ottenere una vasodilatazione. Farmacocinetica: - ben assorbita per os - molto legata alle proteine plasmatiche - metabolizzata a livello epatico - T1/2 di 3h ottime caratteristiche farmacocinetiche). Effetti: - Diminuendo le resistenze periferiche, diminuisce il precarico - a differenza di quanto accadeva con i bloccanti alpha non selettivi, non aumenta la gittata e la frequenza cardiaca. - diminuiscono le LDL e i trigliceridi: azione antiateromasica - aumentano le HDL. Tuttavia l’unica indicazione ad oggi è l’uso per il trattamento dell’ipertensione, sebbene solo per condizioni di emergenza come una crisi ipertensiva. Effetti avversi: - ipotensione posturale e possibile sincope (effetto di prima dose, si attenua con le dosi successive); questo è il principale effetto avverso che limita l’uso del farmaco come antipertensivo. La causa è proprio il blocco dei recettori adrenergici, che determina il venir meno della possibilità che il sistema simpatico possa reagire e “salvare” alcune situazioni 22 evitando l’ipotensione (lo stesso effetto non si ha usando altri antipertensivi). Bisogna tener conto di questo effetto sia per gestire bene la somministrazione della prima dose, che deve essere graduale, sia per la persistenza dell’ipotensione che può divenire invalidante; - cefalea: per la vasodilatazione dei vasi cerebrali che determinano ipertensione endocranica; - vertigini; - astenia. TAMSULOSINA Selettività: Farmaco selettivo dei recettori alpha1, sottotipo A. I recettori alpha1A sono maggiormente espressi nella prostata, nel trigono vescicale e nell’uretra. Indicazioni; Prevalentemente per l’ipertrofia prostatica benigna: condizione molto frequente negli uomini di età maggiore ai 50 anni, in cui un adenoma prostatico ostruisce l’uretra e quindi determina un ristagno delle urine in vescica, difficoltà alla minzione, pollachiuria e nicturia. L’azione della Tamsulosina è quella di far rilasciare la muscolatura liscia dello sfintere della vescica agevolando il deflusso dell’urina attraverso il tratto precedentemente ostruito. Effetti collaterali - alterazione dell’eiaculazione Farmacocinetica: - bene assorbita per os - molto metabolizzata - T1/2 5-10h (più duraturo della Prazosina). Un farmaco analogo è la Silodosina, farmaco selettivo per alpha 1A. BETA-BLOCCANTI Le caratteristiche che devono aiutare a distinguere i vari farmaci devono essere le seguenti: - affinità simile o diversa per i recettori beta1 e beta2; - capacità di attivare in parte il recettore (capacità simpaticomimetica intrinseca- ISA); - attività alpha bloccante (oltre a quella beta bloccante); - caratteristiche di liposolubilità; - capacità maggiore o minore in determinati distretti; - caratteristiche farmacocinetiche; - capacità vasodilatatorie per produzione di NO e attivazione parallela di recettore beta 2. Quest’ultima capacità di vasodilatazione più diretta sui vasi è propria dei farmaci più recenti, cioè di quelli di terza generazione. Classificazione (sarebbe utile classificare i farmaci in base al periodo di produzione, distinguendo i farmaci più vecchi da quelli di nuova generazione): - Prima generazione, non selettivi: Propranololo (capostipite), Nadololo, Pindololo, Timololo. Sono i primi farmaci beta bloccanti, agiscono sia su beta1 che sui beta2. - Seconda generazione, beta1-selettivi: Acebutololo, Atenololo, Metaprololo. - Terza generazione, non selettivi: Carteololo - Terza generazione, beta1-selettivi (i più importanti, gli ultimi): Betaxololo. 23 Questi ultimi sono quelli di nuovissima generazione, hanno un’azione più diretta di vasodilatazione e quindi sono anche quelli più efficaci come antipertensivi. Le indicazioni terapeutiche di questi farmaci non si limitano all’ipertensione: - Trattamento del glaucoma: Betaxololo (beta1selettivo di terza generazione), Levobunololo (non selettivo). I non selettivi si usano molto poco per il glaucoma per via dei numerosi effetti collaterali. - Trattamento anti aritmico per aritmie sopraventicolari: Esmololo (beta1-selettivo), Atenololo (beta1-selettivo) - Trattamento di cardiopatie ischemiche (angina. infarto del miocardio): Atenololo (beta1- selettivo), Acebutololo (beta1-selettivo). FARMACI CHE AGISCONO SUL PARASIMPATICO I farmaci che agiscono sul sistema parasimpatico si distinguono in 2 grossi gruppi: 1. FARMACI PARASIMPATICOMIMETICI: favoriscono l’attività del sistema 2. FARMACI PARASIMPATICOLITICI: ne bloccano l’attività. PARASIMPATICOMIMETICI Mimano l’attività del parasimpatico quando questa attività deve essere implementata. Ce ne sono 2 grosse categorie: - Diretti: vanno ad agire direttamente sui recettori e sono quindi agonisti dei recettori muscarinici (non si può parlare di agonisti per i recettori nicotinici, poiché in periferia, a livello degli organi, non esistono recettori nicotinici) - Indiretti: vanno ad aumentare la disponibilità dei trasmettitori endogeni bloccandone la metabolizzazione tramite l’inibizione delle colinesterasi (anticolinesterasici). Gli anticolinesterasici, sono a loro volta suddivisi in 2 sottotipi: a) reversibili b) irreversibili. 24 FARMACI PARASIMPATICOMIMETICI DIRETTI: AGONISTI MUSCARINICI Sono anche chiamati farmaci colinomimetici diretti, in quanto riproducono le azioni dell‘ACh agendo direttamente sui recettori; Possono essere divisi in 2 categorie: 1. Esteri della colina - METACOLINA, - CARBACOLO, - BETANECOLO 2. Alcaloidi naturali: - MUSCARINA che ha un’attività prevalentemente tossica infatti non può essere considerata un farmaco - PILOCARPINA - ARECOLINA, - OXOTREMORINA, - CEVIMELINA) Gli esteri della colina hanno strutture abbastanza simili e sono delle amine quaternarie, ovvero strutture polari piuttosto complesse. Difficilmente attraversano le membrane della barriera emato-encefalica, quindi hanno un’azione prevalentemente a livello periferico e diminuiti effetti collaterali a livello centrale. Hanno inoltre un difficile assorbimento per os. Gli alcaloidi naturali strutturalmente sono delle amine terziarie e questo comporta un maggiore e più regolare assorbimento per os e inoltre hanno una maggiore diffusibilità nelle mebrane comportando quindi un’attività a livello centrale in quanto riescono ad attraversare la barriera emato-encefalica. È importante valutare la selettività di questi farmaci per i recettori muscarinici e nicotinici. - L’acetilcolina si può legare sia sui siti di legame muscarinici che nicotinici. - un estere dell’acetilcolina come il carbacolo ha una mancata selettività per i 2 tipi recettoriali in quanto è sia un agonista dei recettori muscarinici che un attivatore dei recettori nicotinici (non è un agonista dei recettori nicotinici, ma un attivatore perché si lega ad un sito allosterico che non è propriamente il sito di legame del recettore primario, ma è un sito che a lato della struttura molecolare del recettore partecipa all’attivazione del recettore stesso). - gli altri farmaci sono selettivi per i muscarinici Gli agonisti hanno una diversa selettività sui sottotipi recettoriali. - l’acetilcolina, che può essere usata anche esogenamente. Non determina grossi problemi, ma non ha nemmeno troppo efficacia. 25 L’acetilcolina è aspecifica, agisce su i recettori muscarinici individuati. - La muscarina, la pilocarpina e il carbacolo agiscono sia su recetttori stimolatori M1 (Gq), M3 (Gq), sia su recettori inibitori M2 (Gi). - Il betanecolo ha invece una selettività maggiore sugli M3 (Gq). Bisogna valutare anche la capacità di questi farmaci di essere idrolizzati dalle colinesterasi nel senso di possibilità di essere subito eliminati. - l’acetilcolina può essere subito idrolizzata, - la metacolina che presenta una elevata sensibilità alle colinesterasi, - gli altri farmaci non sono sensibili alle colinesterasi. Tutti questi farmaci presentano anche una specifica selettività d’organo e un diverso uso clinico. ACETILCOLINA L’acetilcolina non ha nessun uso clinico. Può essere comunque utilizzata, ed è stata in passato utilizzata, anche se il suo uso è molto raro perché riesce a raggiungere il target con molta difficoltà. Le sue proprietà farmacologiche per quanto riguarda il sistema cardiovascolare sono: 1) Vasodilatazione a. agendo sul recettore M3 endoteliale, b. agendo su M2 del neurone adrenergico, diminuendo il rilascio di noradrenalina che quindi attiverà meno il recettore α1 sull’arteriola. 2) Diminuzione della frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo) a. agendo sul recettore M2 del nodo SA b. agendo su M2 del neurone adrenergico dimuendo il rilascio di noradrenalina 3) Riduzione della velocità di conduzione (effetto dromotropo negativo) a. agendo su M2 del nodo AV atriale e delle fibre del Purkinje 4) Diminuzione della forza di contrazione (effetto inotropo negativo) a. su M2 del muscolo atriale e meno su quello ventricolare. Le proprietà a livello gastrointestinale consistono: 1) nell’aumento del tono muscolare : M3 2) aumento dell’ampiezza delle contrazioni : M3 3) aumento dell’attività di stomaco e intestino: M3 Nell’apparato respiratorio determina: 1) Broncocostrizione tramite non solo una attivazione sulla musculatura liscia, ma anche tramite l’attivazione dei chemiocettori aortico e carotideo: agisce sui recettori di tipo M3. 2) Aumenta la secrezione ghiandolare agendo su M3 Nell’apparato genitourinario 1) contrazione del muscolo detrusore della vescica agendo principalmente sul recettore M3, 2) Rilassamento sfintere e trigono agendo su M3 3) L’erezione del pene tramite vasodilatazione mediata da M3. L’acetilcolina ha scarsi effetti perché viene rapidamente idrolizzata dalle butirrilcolinesterasi BuAChE plasmatiche, che eliminano gran parte della dose somministrata che non arriva al target e non riesce quindi ad essere utile. METACOLINA Struttura: estere della colina 26 Selettività d’organo: cardiovascolare Uso clinico - diagnosi di iperreattività bronchiale - diagnosi di condizioni asmatiche in pazienti che non hanno manifestazioni cliniche di asma. Controindicazioni: - ipersensibilità già nota verso i componenti o verso sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico - soggetti con asma clinicamento manifesto o dispnea. Avvertenze e precauzioni - è necessario avere una disponibilità immediata dell’equipaggiamento e dei farmaci idonei al trattamento di emergenza in caso di severa broncocostrizione. - La somministrazione per via inalatoria intrabronchiale in pazienti affetti da malattie cardiovascolari con bradicardia, epilessia, ulcera gastroduodenale, malettie tiroidee, vagotomia, ostruzioni delle vie urinarie, deve avvenire sotto stretta osservanza medica. Catabolismo: La metacolina è idrolizzata dalla acetilcolinestrerasi con un processo più lento rispetto all’acetilcolina. CARBACOLO Struttura: estere della colina Selettività d’organo: - Sfintere iride - Muscolo ciliare Uso clinico: - per uso topico: colliri, gel, pomate a livello oculare, infatti può essere utile in caso di glaucoma. Avvertenze e precauzioni: - Presenta anche una certa attività sul recettore nicotinico, quindi non è selettivo muscarinico come invece il betanecolo. Catabolismo: non sono sensibili alle colinesterasi e quindi rimangono utili per qualche ora. BETANECOLO Struttura: estere della colina Selettività d’organo: - Gastrointestinale - Vescica - Uso clinico: - Ipotonia intestinale cronica (usato per stimolare la motilità) - ritenzione urinaria patologica e post operatoria. Schema terapeutico - 10-25mg 3-4 volte al giorno mezz’ora prima dei pasti per evitare l’effetto collaterale di nausea e vomito 27 Selettività recettoriale: è un agonista muscarinico ad azione diretta. Controindicazioni: - ulcera peptica, - ostruzione urinaria o intestinale, - disturbi cardiaci (bradicardia, aritmie e infarto miocardico recente), - ipotensione, - malattie respiratorie ostruttive, - epilessia, parkinsonismo, - ipertiroidismo, - gravidanza e allattamento. Effetti indesiderati - nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, - aumento della salivazione, eruttazione, - vampate, - ipotensione, bradicardia, - broncocostrizione, rinorrea, - cefalea, - rinorrea, aumento della lacrimazione e della sudorazione. Catabolismo: non sono sensibili alle colinesterasi e quindi rimangono utili per qualche ora. PILOCARPINA Struttura: alcaloide naturale derivante dal Pilocarpus jaborandi. Selettività d’organo: - Ghiandole salivari, lacrimali, sudoripare, bronchiali - Muscolo ciliare Indicazioni: - xerostomia dopo radioterapia per tumori di testa e collo, - nella secchezza orale e oculare nella sindrome di Sjögren, - nel glaucoma ad angolo chiuso. Schema terapeutico - Somministrazione di 5 mg 3 volte al giorno durante o subito dopo i pasti (l’ultima dose sempre con il pasto serale); - se ben tollerata si può aumentare fino a 30 mg al giorno in più somministrazioni. - Bisogna sospendere la somministrazione dopo 2-3 mesi in caso di mancata risposta. Controindicazioni - asma non controllata, - BPCO (aumento della secrezione bronchiale e delle resistenze aeree), - patologie cardiovascolari gravi, - irite acuta - gravidanza e allattamento. - L’uso è sconsigliato nei bambini. Effetti collaterali: - cefalea, sindrome simil influenzale, - pollachiuria, - sudorazione, 28 - meno frequentemente nausea, vomito, dolore addominale, dispepsia, diarrea, stitichezza, vampate, ipertensione, palpitazione, rinite, capogiri, astenia, lacrimazione, congiuntivite, disturbi della vista, dolore oculare, rash oculare, prurito, flatulenza, urgenza minzionale. OXOREMORINA Struttura: alcaloide naturale Selettività d’organo: SNC Selettività recettoriale: M3 Indicazioni: diagnosi morbo di Parkinson. CIVIMELLINA Struttura: alcaloide naturale Selettività d’organo: - Ghiandole salivari, - Ghiandole lacrimali, - Ghiandole sudoripare, - Ghiandole bronchiali Indicazioni: Secchezza orale e oculare nella sindrome di Sjögren Le principali controindicazioni all’uso dei colinomimetici sono: - asma, BPCO, - ostruzione del tratto urinario, - ipertiroidismo che può portare a fibrillazione atriale, - insufficienza coronarica che diminuisce il flusso coronarico da ipotensione, - malattia peptica che può andare incontro ad un peggioramento. Gli effetti indesiderati principali sono: - rossore, - ipersudorazione, salivazione, lacrimazione, - crampi addominali, - difficoltà nell’accomodazione visiva, - cefalea, - ipotensione, bradicardia, - broncospasmo. Quindi l’uso di questi farmaci colinomimetici deve essere un uso controllato. FARMACI ANTICOLINESTERASICI (PARASIMAPTICOMIMETICI INDIRETTI) La colinesterasi è in grado di rompere la molecola di acetilcolina liberando la colina. Presenta: - un sito anionico: che attrae in manier elettrostatica la porzione della colina - un sito colinesterasico in cui vi è una sacca profonda dove si trova la serina, che, insieme ad altri amminoacidi di riconoscimento, lega il carbonile dell’ Ach. Succesivamente si avrà la scissione in: a. enzima acetilato 29 b. colina : che torna da essere ricaptata dalla fibra colinergica, Le colinesterasi rappresentano uno degli enzimi ad attività più veloce. Gli anticolinesterasici sono anche chiamati farmaci colinomimetici indiretti, in quanto vanno ad aumentare la disponibilità dei trasmettitori endogeni bloccandone la metabolizzazione tramite l’inibizione delle colinesterasi. Si dividono in: reversibili e irreversibili a seconda della durata dell’inibizione dell’enzima selettivi e non selettivi a seconda del grado di affinità per le diverse colinesterasi Anticolinesterasici reversibili Esistono 2 modalità d’azione: 1) Inibitori reversibili non covalenti Molecoleche che rendono inattivo l’enzima per un certo periodo di tempo tramite l’aggancio ad un sito limitrofo a quello in cui si colloca l’acido acetico. Questo comporta un legame non molto forte. Le molecole che sono in grado di fare questo sono: - EDROFONIO, - DONEZEPIL (primo farmaco di scelta per Alzheimer) - TACRINA. Questi farmaci determinano una riattivazione dell’enzima più lenta di qualche ora rispetto al normale, in quando il farmaco viene poi scisso e libera l’enzima. Un utilizzo di questo farmaco è la miastenia gravis, poiché agisce a livello della giunzione neuromuscolare. 2) Inibitori carbamilati Molecole che si legano al sito esterasico al posto della acetilcolina e rendono l’enzima non acetilato, ma carbamilato perché nello loro struttura molecolare c’è una molecola di acido carbamico. L’acido carbamico lega l’enzima e lo occupa per circa 3-4 ore, per poi subire un’idrolisi che scinde la molecola e libera l’enzima. Le molecole che sono in grado di fare questo sono: - NEOSTIGMINA: quaternaria - FISOSTIGMINA: terziaria, è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Anticolinesterasici irreversibili I farmaci colinomimetici irreversibili sono molecole contenenti molecole di fosforo: DIISOPROPIL-FOSFORIL-ACHE (DPF). Il fosforo si aggancia all’enzima e lo rende incapce di staccarsi perché lo fosforila. Quando c’è il fosforo il legame che si crea è un legame forte, covalente, e quindi l’enzima invecchia rimanendo irreversibilmente inibito. Quindi l’enzima non può più funzionare a meno che non si intervenga andandolo a riattivare tramite l’utilizzo di altri farmaci. È importate agire su questi inibitori con l’uso di altri farmaci, perché rappresentano delle sostanze tossiche. Queste sostanze si ritrovano in: - alcuni insetticidi - gas nevini Quando queste molecole vengono inalate determinano una intossicazione che agisce bloccando l’acetilcolinesterasi anche a livello centrale. Gli effetti tossici consistono nell’attivazione dei gangli simpatici e parasimpatici, fascicolazioni muscolari, fino a paralisi flaccide nella muscolatura scheletrica. 30 I possibili effetti collaterali di questi farmaci sono: nausea, diarrea, vomito, ipersalivazione, insonnia, fatica, anoressia, bradicardia, ulcera, asma. I farmaci che possono essere usati per contrastare l’intossicazione sono la pralidossima, che stacca dalla molecola il gruppo fosforico, e l’ambenonium. Tanto più tempo è trascorso dall’aggiunta del gruppo fosforico all’enzima, tanto meno efficacie sarà il farmaco. INIBITORI REVERSIBILI NON COVALENTI EDROFONIO È il farmaco meno utilizzato. Sito d’azione: giunzione neuromuscolare Indicazioni: - diagnosi di miastenia grave perché a livello della giunzione neuromuscolare sembra avere un maggiore tropismo. La miastenia è dovuta ad un difetto colinergico a livello di placca - antidoto della tubocurarina Farmacocinetica: - durata di azione breve di 10-20 minuti. DONEZEPIL Indicazioni: farmaco di prima scelta nella terapia di Alzhaimer, anche se con modesti benefici. Effetti collaterali: possono bloccare non selettivamente le colinesterasi perché bloccano anche le butirrilcolinesterasi e questo può rappresentare un fattore negativo. I possibili effetti collaterali di questi farmaci sono: nausea, diarrea, vomito, ipersalivazione, insonnia, fatica, anoressia, bradicardia, ulcera, asma. ECOTIOFATO Indicazioni: trattamento del glaucoma ad angolo aperto e ha una lunga durata d’azione (1 settimana). INIBITORI REVERSIBILI CARBAMILATI NEOSTIGMINA Sito d’azione: giunzione neuromuscolare Indicazioni: - trattamento della miastenia gravis, - previene la distensione addominale e la ritenzione urinaria postoperatoria, - ileo paralitico x os - blocco placca x via intravenosa - viene usata come antidoto contro la tubocurarina Farmacocinetica: ha una lunga durata d’azione (2-4 ore). FISOSTIGMINA Sito d’azione: post gangliare Indicazioni: - glaucoma, dove riduce la pressione intraoculare, somministrata a livello locale, ino - ileo paralitico, in quanto aumenta la motilità intestinale x os - nel blocco di placca per via intravenosa 31 - Aumenta la motilità vescicale, - fa regredire gli effetti degli antidepressivi triciclici sul SNC. Faramcocinetica: durata d’azione media PIRIDOSTIGMINA Sito d’azione: giunzione neuromuscolare Indicazioni: - miastenia x os - ileo paralitico x os Framacocinetica: durata d’azione media. INIBITORI IRREVERSIBILI AchE ORGANOFOSFORICI L’irreversibilità di questi composti è rappresentata dal legame covalente forte che si instaura tra il gruppo fosforico di cui sono costituiti e la tasca dell’enzima acetilcolinaesterasi (AchE) sulla quale risiede la serina (sito esterasico). La struttura di questi inibitori è peculiare in quanto presentano delle catene laterali che li contraddistinguono. Si parla di molecole molto tossiche e pericolose che non possono essere considerate utili dal punto di vista terapeutico, ma da quello tossicologico. Le 2 categorie in cui si distinguono queste molecole sono: 1. Insetticidi: hanno e continuano ad avere una grande importanza sanitaria perché sono ampliamente utilizzati nell’ambito agroalimentare in quanto molto efficaci contro problemi inerenti parassiti che rovinano le coltivazione, sebbene il loro impiego si è ridotti negli ultimi anni (i principali insetticidi sono rappresentati nell’immagine in alto a destra nella tabella). L’importanza per gli animali, cosi come anche per l’uomo che ingerisce queste piante medicate con gli insetticidi è enorme, perché l’acquisizione di questa molecola tossica avviene in maniera invariata nel passaggio piantagione-uomo o piantagione-animale quindi il grado di tossicità rimane molto elevato. Oltre alla possibilità di ingestione di queste molecole che, intuibilmente, è un’ingestione a dosi limitate perché corrisponde a quella contenuta e trasmessa attraverso la cellula vegetale che l’ha assimilata, più importanti sono le intossicazioni acute da grosse concentrazioni di sostanza che sono accidentalmente assunte ad esempio i lavoratori che vengono a contatto e maneggiano queste sostanze. Sono formati da dei gruppi tionofosforici costituiti da una catena che poi sarà scissa, l’enzima rimarrà legato in maniera forte (per la presenza del gruppo fosfato) a questi composti in maniera irreversibile. Da questi composti possono poi essere ricavati dei derivati sintetici modificati. I capostipiti di questi insetticidi sono: - MALATHION - PARATHION - FENATHION - DIAZINON 2. Gas nervini: organofosforici di cui fanno parte cianuri, alogeni e tiocianati che vanno a comporre la catena che sarà spezzata dall’enzima colinesterasi che si aggancerà ad essa. I principali sono: 32 - TABUN - SARIN - SOMAN. Questi fanno purtroppo parte di quelle cateregorie di gas nervini che sono stati utilizzati in ambito bellico come di atti terroristici. Fra tutti gli organosfosforici il prototipo di queste molecole è rappresentato dal DFP (diisopropilfluorofosfato) grossa molecola utilizzata come insetticida. Caratteristiche che determinano tossicità La maggioranza dei sintomi associabili ad intossicazione da queste molecole è dato dal loro meccanismo d’azione composto dall’irreversibilità ma oltre a ciò il fattore predisponente è la loro farmacocinetica. Sono sostante che hanno: elevata liposolubilità: transdermicamente molto assimilabili basso peso molecolare: piccole e quindi più agevoli nel penetrare alta volatilità: determina la capacità di essere facilmente inalate e arrivare a livello alveolare Queste caratteristiche comporta che a contatto con una membrana cellulare esse la attraversano facilmente come riescono a trapassare facilmente anche la BEE. L’assorbimento quindi, viste le loro peculiarità, sarà: - per via gastroenterica - inalatoria, - transdermica e congiuntivale Questo suggerisce e consiglia l’utilizzo di DPI da parte degli operatori del settore anche se a volte potrebbero rivelarsi inefficaci visto l’alto grado di penetrazione che hanno questi insetticidi. La rapida diffusione attraverso la membrana ematoencefalica (BEE) comporta la presenza di effetti non solo periferici ma anche centrali. Sintomi Si deve andare a distingue la prevalenza della stimolazione nicotinica o di quella muscarinica. Nel quadro di insieme aumentano Ach: - sia a livello sinaptico, dove ci sono i recettori nicotinici quindi gangli e placca neuromuscolare, - sia a tutti i livelli del sistema vegetativo incluso il simpatico a livello gangliare. Stimolazione nicotinica Si assiste ad un’attivazione simpatica particolarmente elevata ma prevalentemente l’ipereccitazione è a livello della placca neuromuscolare che determina fascicolazioni, contrazioni muscolari che culminano con un’iperreattività che determina una paralisi flaccida. Stimolazione muscarinica A seconda delle zone, il quadro si distingue con: - Nausea, Vomito - Diarrea - Imponente salivazione - Sudorazione importante e spesso distrettuale nel punto di assorbimento - Iperemia cutanea (grossa vasodilatazione) - Effetti di bradicardia imponente con conseguenze anche a livello del circolo 33 - Riduzione della contrazione che genera ipovolemia - Broncocostrizione: favorita non solo dalla funzione diretta dell’ Ach ma, anche dalla secrezione endobronchiale che forma una vera e propria ostruzione alla ventilazione. Oltre a questo stato di per sé complesso si associa un’importante effetto del SNC: - Il pz può arrivare in stato confusionale e in breve tempo peggiorare la sintomatologia, la manifestazione di questa è ingravescente. - Mancata capacità di formulazione di parola - Atassia - Perdita dei riflessi - Deficit motori - Crisi convulsive tonico cloniche - Culmina in una ipotensione dei centri vasomotori che porta a shock ipovolemico e paralisi respiratoria che porta al coma Ovviamente la sintomatologia dipende molto dalla quantità di organofosforico captata: - Intossicazione acuta Se non si interviene tempestivamente la morte può incombere tra 5 minuti e 24 ore. Superata la prima giornata di intossicazione, da 1 a 4 giorni si può assistere ad una neurotossicità tardiva in quanto l’effetto tossico permane e si possono avere convulsioni ricorrenti. A causa di quanto detto il soggetto è spinto a fare terapia preventiva anticonvulsiva. - Sintomatologia cronica Dopo assunzioni ripetute nel tempo a basse dosi possono presentarsi quadri più subdoli, la sintomatologia essendo più sfumata tende a non richiamare l’attenzione del soggetto che non si recherà in PS. Questa condizione cronica è subdola perché nonostante non riporti la stessa sintomatologia severa della condizione acuta comunque porta a ripercussioni su tutto l’organismo. In questi casi la diagnosi può essere effettuata con la misurazione della colinesterasi a livello degli eritrociti (per capire se c’è stata effettivamente un’assunzione di questa sostanza per lungo tempo). Destino dell’enzima fosforilato L’enzima rimane agganciato al gruppo fosfato tramite legame covalente in uno stato di inattività ma, questo perdurare del legame, definito “invecchiamento dell’enzima” rende l’enzima non più in grado di recuperare (così come accade per quelli reversibili) e non può più funzionare. Maggiore è il tempo intercorso, quindi il perdurare dell’invecchiamento, minore è l’efficacia di una terapia che possa risolvere questo stato di intossicazione. È quindi fondamentale la tempestività del trattamento. Trattamento dell’intossicazione 1. In prima istanza si deve bloccare l’attività dell’acetilcolina in quanto questa è aumentata esponenziale in tutti i distretti. Ciò è da fare somministrando prima di tutto un bloccante recettoriale come l’atropina (si possono utilizzare anche altri anti muscarinici) ad alte dosi, via endovena. L’antimuscarinico ha come funzione quella di bloccare l’effetto del neurotrasmettitore che permane legato da molto tempo. L’atropina, però, ha dei problemi di permeabilità a livello del SNC quindi è importante utilizzare dosi elevate per permettere il superamento della BEE. Somministrare un antimuscarinico è importante ed essenziale per gli effetti che ha sull’apparato cardiovascolare e respiratorio per un soggetto con intossicazione acuta, ha un grande effetto su tutto il parasimpatico vegetativo. È intuibile allo stesso tempo non avere effetti a livello della placca neuromuscolare da parte dell’atropina. 2. Seconda cosa da fare è l’aspirazione endobronchiale per cercare di consentire la maggior pervietà possibile delle vie aeree non garantita dalla grossa salivazione e tappi di muco scatenata dall’insetticida. 34 3. Se necessario, viene successivamente somministrata anche una terapia ausiliaria con ossigeno tramite utilizzo di maschere. 4. È importante iniziare anche una terapia empirica anticonvulsivante con DIAZEPAM (farmaco di elezione per queste patologie) anche se le convulsioni non si sono presentate in quanto le stesse possono esordire anche in un secondo momento ed è importante, per copertura, prevenirle. 5. Infine è importante sostenere e contrastare l’ipovolemia e lo shock per assicurare l’ossigenazione al cervello. Parallelamente a questi primi interventi è importante cercare di recuperare gli enzimi, le colinesterasi. Si vengono ad utilizzare dei farmaci d’elezione che sono le PRALIDOSSIME (2-PAM) o AMBENONIUM. Questi hanno la funzione di agganciare il residuo del gruppo fosforico delle colinesterasi, enzima che si è fosforilato, e legarlo alla propria struttura. Il legame tra 2-PAM e il gruppo fosforico porta alla formazione della fosforilossima liberando l’acetilcolinaesterasi con il suo sito della serina libero e, quindi, rifunzionante e capace di agganciare nuove molecole di acetilcolina. L’utilizzo di questi riattivatori è necessario per avere una risoluzione del problema a livello della placca neuromuscolare (non essendoci riusciti con l’antimuscarinico). Lo svantaggio è che questi riattivatori non hanno effetto a livello del SNC perché non riescono a superare le BEE e, per quanto riguarda la riattivazione delle sinapsi colinergiche del vegetativo, l’effetto è meno importante rispetto a quello che hanno a livello della placca. Per cui per avere una risoluzione efficace è fondamentale integrare antimuscarinici e riattivatori! EFFETTI COLLATERALI DEI COLINOMIMETICI (PARASIMPATICOMIMETICI) L’effetto è direttamente proporzionale alla dose. È importante collocarlo nella giusta direzione e dunque distinguere l’effetto collaterale dall’effetto tossico e, un’intossicazione acuta da una cronica. L’effetto collaterale è l’effetto indesiderato del farmaco correlato alla dose efficace e non sempre può essere evitabile.Tra gli effetti collaterali ci sono: - Diarrea - Miosi (pupilla a spillo) - Sudorazione (diaforesi) - Urgenza minzionale - Nausea L ’effetto tossico diventa tale per due meccanismi: - perché la molecola ha una sua capacità intrinseca di determinare un effetto tossico, dannoso; 35 - l‘effetto tossico aumenta man mano che aumentiamo le dose utilizzate nella terapia. (è la dose che fa il veleno). Tossicità acuta Solitamente è data da una singola dose ad alto grado. Va differenziato un effetto collaterale legato all’azione terapeutica del farmaco, in questo caso per esempio riferendci ai colinomimetici, l’aumento della peristalsi, ad un effetto tossico e cioè un aumento della peristalsi dolorosa dovute alla formazione di veri e propri nodi che causano crampi e coliche. Stessa cosa si può dire per la miosi e cioè può causare un lieve restringimento oculare (legato all’azione terapeutica del farmaco) fino ad una chiusura più grave a punta di spillo. Tossicità cronica Può essere causata sempre dalla stessa molecola a dosi non elevate e diluite nel tempo tanto da poter determinare delle modificazioni e innescare dei meccanismi che la singola dose ad alto grado non ha attuato. PARASIMPATICOLITICI (ANTICOLINERGICI) Gli anticolinergici sono farmaci che vanno ad inibire l’attività del parasimpatico (opposti ai simpaticomimetici). Gli anticolinergici agiscono su tutte le sinapsi in cui agisce l’acetilcolina. Questi quindi sicuramente agiscono: - sui recettori antimuscarinici a livello periferico, - sui recettori nicotinici con attività bloccante, sia a livello gangliare sia a livello della placca neuromuscolare. Della classe degli anticolinergici fanno parte: 1. Antimuscarinici 2. Antinicotinici a) bloccanti gangliari b) bloccanti neuromuscolari ANTIMUSCARINICI Gli antagonisti dei recettori muscarinici sono numerosi e possono essere: Alcaloidi naturali (di origine naturale) Derivati semisintetici o composi di sintesi 36 Inoltre, si dividono in: Selettivi Non selettivi (la maggior parte) Antagonisti muscarinici selettivi 1) PIRENZEPINA: prototipo principale per l’M1. Non è un antagonista vero e proprio in quanto conserva una piccola capacità di attivare il recettore (sono considerati dei parziali agonisti) La pirenzepina sarà ritrovata come farmaco inserito nel trattamento dell’ulcera peptica ma non come farmaco di elezione. 2) TELENZEPINA: analogo della pirenzepina, più potente 3) DARIFENACINA: prototipo principale per l’M3. È un sintetico selettivo molto utile per correggere una bradicardia dovuta ad un’iperattività vagale scaturita da eventi traumatici o post-infarto. Viene anche impiegata nei casi di incontinenza urinaria. [la prof. segnala che nella slide c’è un errore in quanto c’è scritto che l’atropina è liposolubile e agisce alSNC]. Antagonisti muscarinici non selettivi Si distinguono in: 1) Alcaloidi naturali Gli alcaloidi naturali originano da una pianta denominata Atropa Belladonna appartenente alla Datura. È un fiore a forma di trombetta, pianta molto antica risalente ai tempo dei babilonesi. Sono definite “belladonna” in quanto la midriasi, effetto che si determina dal blocco di questi recettori, non permette più di stringere la pupilla attraverso il suo sfintere facendo prevalere l’azione “stirante” del muscolo radiale attivato dalle catecolammine. La midriasi conferisce profondità allo sguardo che appare ammaliante. I due principali farmaci appartenenti a questa classe sono: a. Atropina (iocina butilbromuro): ha delle azioni più strettamente periferiche come l’ipratropio e il tiotropio. Entrambi sono utilizzati per via inalatoria per la terapia contro l’asma b. Scopalammina: più liposolubile dell’atropina e, qualora fosse richiesto principalmente un effetto centrale, si utilizza quest’ultima (data la maggior solubilità). Viene utilizzata per le chinetosi e la trigger zone per il centro del vomito. Un’altra funzione è di inibire i recettori nicotinici con un effetto allosterico; essi non agiscono sulla porzione precisa del sito di legame dell’acetilcolina ma sul recettore nicotinico, ma agiscono su un sito vicino modulandone l’attivazione. NB: il problema dei farmaci naturali è quella di avere difficoltà nel differenziare il blocco di un recettore M1,M2 rispetto ad un M3 portando, dunque, ad un certo grado di effetti collaterali. 2) Composti di semisintesi e di sintesi Molti conservano nel nome il suffisso “atropina”. Questi farmaci tra cui BENZATROPINA, triesifenidile, bepridine, prociclidina, orfenadrina (derivati semisintetici dell’atropina) sono molto utilizzati nella cura del Parkinson perché in questa pato

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