Développement sexuel 2025 PDF

DÉPARTEMENT DE MÉDECINE GÉNÉTIQUE ET DÉVELOPPEMENT Serge Nef E-mail: [email protected] La détermination du sexe et le développement du système reproducteur La détermination du sexe Zygote La manière dont est déterminé le sexe d’un indiv...

DÉPARTEMENT DE MÉDECINE GÉNÉTIQUE ET DÉVELOPPEMENT Serge Nef E-mail: [email protected] La détermination du sexe et le développement du système reproducteur La détermination du sexe Zygote La manière dont est déterminé le sexe d’un individu est une des questions centrales de l’embryologie, depuis la plus haute antiquité…  La gauche et la droite droite = male, gauche = femelle Anaxagoras (500-428 av J.-C.): Les garçons proviennent de la droite et les filles de la gauche du corps, de l’utérus… Jusqu’au XVIIIème siècle, ce principe est resté valable:  Beaucoup de médecins recommandaient que si une femme souhaitait un garçon, elle devait se coucher sur son côté droit…  Le chaud et le froid chaud = male, froid = femelle Empèdocle d’Acragas (492-432 Av JC): - La température de l’utérus est décisive pour la détermination du sexe : un utérus chaud produit des males un utérus froid produit des femelles Aristote (~ 335 Av JC): - Le sexe est déterminé par la chaleur du sperme. Plus torride est la passion … plus grande est la chance d’avoir un enfant male!  La femme: un male sous-développé… Les femmes sont des males dont le développement s’est arrêté prématurément Le développement s’est arrêté parce que la froideur de l’utérus maternel a surpassé la chaleur du sperme paternel. Les organes féminins restent internes à cause d’un manque de chaleur pour les projeter à l’extérieur. L’anatomiste Vésale (XVIème siècle) représentait les organes reproducteurs de la femme comme une version interne des organes masculins. Dessins de Vésale (1538, 1543) représentant les organes reproducteurs de la femme  La détermination du sexe Au début du XXème siècle, on pensait encore que l’environnement (température, nutrition, …), l’âge, la constitution étaient importants dans la détermination du sexe. 1976, Seveso: explosion d’une usine de fabrication de pesticides et libération dans l’environnement de dioxines. 61 garçons pour 100 filles dans la descendance des hommes contaminés avant 19 ans.  La détermination du sexe Au début du XXème siècle, on pensait encore que l’environnement (température, nutrition, …), l’âge, la constitution étaient importants dans la détermination du sexe. 1976, Seveso: explosion d’une usine de Région des grand lacs (Canada, E.-U.): fabrication de pesticides et libération dans consommation de poissons contaminé par l’environnement de dioxines. des PCBs. 61 garçons pour 100 filles dans la 69 garçons pour 100 filles dans la descendance des hommes contaminés descendance des femmes contaminées juste avant 19 ans. avant une grossesse.  La détermination du sexe Au début du XXème siècle, on pensait encore que l’environnement (température, nutrition, …), l’âge, la constitution étaient importants dans la détermination du sexe. 1976, Seveso: explosion d’une usine de Région des grand lacs (Canada, E.-U.): fabrication de pesticides et libération dans consommation de poissons contaminé par l’environnement de dioxines. des PCBs. 61 garçons pour 100 filles dans la 69 garçons pour 100 filles dans la descendance des hommes contaminés descendance des femmes contaminées juste avant 19 ans. avant une grossesse. 2001, attentats du 11 septembre: L'étude du sexe-ratio des fausses couches montre que chez les mères stressées il y a plus de morts in utero de garçons et une diminution des naissances de garçons En général, les catastrophes sont reliées à une inversion du sexe-ratio en faveur des filles  La détermination du sexe Au début du XXème siècle, on pensait encore que l’environnement (température, nutrition, …), l’âge, la constitution étaient importants dans la détermination du sexe. 1956: mise au point du 1er caryotype human par Tjio and Levan. 46 chromosomes 22 paires d’autosomes 1 paire de chromosomes sexuels, X et Y Joe Hin Tjio  Le système XX/XY de détermination sexuelle Le système détermination sexuelle chez les mammifères supérieurs est basé sur la présence de chromosomes sexuels. Caryotype mâle (46,XY) les mâles possèdent un chromosome X et un chromosome Y. les femelles possèdent deux chromosomes X. Cette différence génétique permet la différenciation sexuelle au cours du développement. La détermination sexuelle n’est pas conservée au cours de l’évolution (chromosomique, température, densité,…) Caryotype femelle (46,XX) Williams textbook of endocrinology, 11th Ed.  A la recherche du Testis determining factor (TDF) Chromosome Y 1959: TDF (testis determining factor) identifié sur le chromosome Y 1966: TDF est sur le bras court du chromosome (Yp). 1990: Le gène SRY est identifié comme le TDF 1959 1966 1990  Le système XX/XY de détermination sexuelle Le chromosome X: Relativement large comparé au chromosome Y (160Mb, 5% du génome humain) Environs 1000 gènes Gènes impliqués dans de multiple fonctions Le chromosome Y: Le plus petit des chromosomes (60Mb, 2% du génome humain) Peu de gènes (env. 70) Gènes impliqués dans le SRY développement reproducteur et la spermatogenèse (région Yq11.22, AZF ) Williams textbook of endocrinology, 11th Ed.  SRY: le gène du chromosome Y qui détermine le sexe masculin Des souris XX dans lesquelles s’exprime un transgène portant le gène Sry se développent en males. XX XY Williams textbook of endocrinology, 11th Ed. + transgène Sry  A la recherche du Ovarian determining factor (ODF) 2023: identification de l’ODF comme étant WT1-KTS -isoforme particulier du gène Wilms’ tumor suppressor gene 1 (WT1) - Facteur de transcription de type zinc finger important pour le développement urogénital. Plusieurs isoformes existent: Épissages alternatifs du gène Wt1 4 principaux isoformes de Wt1 Gregoire et al Science 2023; Wilms Tumor, 2016, Editor: Marry M. van den Heuvel-Eibrink; Guaragna et al Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012  A la recherche du Ovarian determining factor (ODF) 2023: identification de l’ODF comme étant WT1-KTS -isoforme particulier du gène Wilms’ tumor suppressor gene 1 (WT1) - Wt1-KTS agit comme un activateur ou un répresseur transcriptionnel -Un déséquilibre en faveur de Wt1-KTS est la base moléculaire du syndrome de Frasier, caractérisé par une inversion du sexe et un développement ovarien indépendant du sexe génétique Gregoire et al Science 2023, Hammes et al., Cell, 2001 DEVELOPPEMENT DU SYSTÈME REPRODUCTEUR Il se développe à partir de: Cellules germinales primordiales Gamètes Mésoderme intermédiaire Mésonephros Partie somatique des gonades Voies génitales Cloaque Sinus urogénital Organes génitaux externes  3 EME SEMAINE DE DEVELOPPEMENT Développement du mésoderme intraembryonnaire segmentation en colonnes longitudinales mésoderme paraxial mésoderme intermédiaire mésoderme latéral en continuité avec le mésoderme extraembryonnaire somatique - de l'amnios - splanchnique - du sac vitellin -. Cavité amniotique Sac vitellin Embryologie humaine, Larsen, 2eme éd. française  3 EME SEMAINE DE DEVELOPPEMENT Développement du mésoderme intraembryonnaire segmentation en colonnes longitudinales mésoderme paraxial mésoderme intermédiaire mésoderme latéral en continuité avec le mésoderme extraembryonnaire somatique - de l'amnios - mésoderme splanchnique - du sac vitellin -. intermédiaire Cavité amniotique Sac vitellin Embryologie humaine, Larsen, 2eme éd. française  4 EME SEMAINE DE DEVELOPPEMENT L'embryon prend une forme cylindrique Cavité amniotique Mésoderme intermédiaire Cavité amniotique Disque embryonnaire Cavité amniotique Sac vitellin Sac vitellin cavité Futur cordon abdominale ombilical intestin cavité Abdominale au niveau de l'intestin moyen ….de l'intestin post. Langman’s, Medical Embryology, 9th Ed.  4 EME SEMAINE DE DEVELOPPEMENT L'embryon prend une forme cylindrique Tube neural aorte Mésoderme intermédiaire CRETES UROGENITALES Sac vitellin cavité Futur cordon abdominale ombilical intestin cavité Abdominale intestin au niveau de l'intestin moyen ….de l'intestin post. Langman’s, Medical Embryology, 9th Ed.  DEVELOPPEMENT DU SYSTEME REPRODUCTEUR mésonéphros Crêtes génitales ou Cellules germinales ébauches de gonade primordiales Cloaque DEVELOPPEMENT DU SYSTEME REPRODUCTEUR Période sexuellement indifférente (4 à 7ème semaines) a) Gonades Cellules germinales primordiales: migrent de la région de l’allantois par le mésentère dorsal vers les crêtes urogénitales (~ 6ème semaine) Langman’s, Medical Embryology, 9th Ed. DEVELOPPEMENT DU SYSTEME REPRODUCTEUR Période sexuellement indifférente (4 à 7ème semaines) a) Gonades Cellules germinales primordiales: migration dans l’intestin SOURIS: A E9.0, les PGCs (en vert) sont confinées dans l’intestin. Les mouvements cellulaires observés semblent aléatoires. Source: Christopher Wylie Cincinnati Children’s Hospital Medical Center DEVELOPPEMENT DU SYSTEME REPRODUCTEUR Période sexuellement indifférente (4 à 7ème semaines) a) Gonades Cellules germinales primordiales: invasion des crêtes génitales Vers E9.5, les PGCs émergent du mésentère dorsal, se séparent en deux groupes puis migrent dans les crêtes génitales. Source: Christopher Wylie Cincinnati Children’s Hospital Medical Center DEVELOPPEMENT DU SYSTEME REPRODUCTEUR Période sexuellement indifférente (4 à 7ème semaines) a) Gonades Cellules somatiques: Gonade indifférenciée Langman’s, Medical Embryology, 9th Ed. DEVELOPPEMENT DU SYSTEME REPRODUCTEUR Période sexuellement indifférente (4 à 7ème semaines) a) Gonades Cellules somatiques: 2 types principaux de cellules: Précurseurs des cellules supportrices (épithélium coelomique) Précurseurs des cellules stéroïdogéniques (épith. coelomique et mésonephros) (~ 6ème semaine) Gonade indifférenciée Langman’s, Medical Embryology, 9th Ed. DEVELOPPEMENT DU SYSTEME REPRODUCTEUR Période sexuellement indifférente (4 à 7ème semaines) a) Gonades Cellules somatiques: 2 types principaux de cellules: Précurseurs des cellules supportrices (épithélium coelomique) Précurseurs des cellules stéroïdogéniques (épith. coelomique et mésonephros) GATA4+ NR5A1+ WT1+ Stévant et al. 2019 CRETES GENITALES ET MESONEPHROS Les gonades sont visibles à partir de la 4-5ème semaine de gestation mésonephros canaux Wolffiens Canaux Mülleriens gonade metanéphros Microscopie électronique, embryon de souris à E11.5 DEVELOPPEMENT DU SYSTEME REPRODUCTEUR Période sexuellement indifférente (4 à 7ème semaines) b) Voies génitales Vue antérieure: Deux paires de canaux: Canaux mésonephriques de Wolff Canaux paramésonephriques de Müller qui débouchent dans le: Sinus urogénital (6-7ème semaine) DEVELOPPEMENT DU SYSTEME REPRODUCTEUR Période sexuellement indifférente (4 à 7ème semaines) b) Voies génitales En coupe: Canaux mésonephriques de Wolff (~ 6ème semaine) Canaux paramésonephriques de Müller Langman’s, Medical Embryology, 9th Ed. DEVELOPPEMENT DU SYSTEME REPRODUCTEUR Période sexuellement indifférente (4 à 7ème semaines) c) Organes génitaux externes L’aspect des organes génitaux externes est semblable dans les embryons des deux sexes jusqu’à la 12ème semaine Embryologie humaine, Larsen, 2eme éd. française  DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR à partir de la 7-8ème semaine Développement des gonades – XY: Testicules – XX: Ovaires Développement des voies génitales – Wolff: Persistent seulement chez le male Cônes efférents, épididyme, canal déférent – Müller: Persistent seulement chez la femelle Trompes, utérus, vagin (1/3 sup) Développement des organes génitaux externes  DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR a) Gonades 7ème semaine Le gène Sry est exprimé de manière transitoire dans les précurseurs des cellules de Sertoli Hacker et al., Dev. 1995, 121:1603 Bullejos and Koopman, 2001  DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR a) Gonades 7ème semaine En présence du gène SRY testicules Cellules supportrices entourant les cellules germinales = cellules de Sertoli Cellules germinales = spermatogonies (prolifération et méiose post-puberté) Cellules de Sertoli + spermatogonies = cordons séminifères Cellules stéroïdogéniques= cellules de Leydig Capsule conjonctive épaisse = tunique albuginée Langman’s, Medical Embryology, 9th Ed.  DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR a) Gonades En absence du gène SRY ovaires Cellules supportices entourant les cellules germinales = cellules folliculaires Cellules germinales = ovogonies. Prolifération et entrée en méiose: ovocytes I Cellules folliculaires + ovocytes I = follicules primordiaux Cellules stéroïdogéniques = cellules du stroma (thèques des follicules) Pas de capsule conjonctive épaisse (pas de tunique albuginée) Langman’s, Medical Embryology, 9th Ed. La détermination du sexe: résumé Bipotential Gonads Ovary Testis oocytes Germ cell prospermatogonia precursors + Supporting Sry Sertoli Follicule cells cell precursors cells + Theca cells Steroidogenic Leydig cell precursors cells  LA DETERMINATION DU SEXE Programme Programme testiculaire ovarien initiée dans la lignée supportrice (cellules de Sertoli ou folliculaires) La détermination du sexe est controllée par une balance entre 2 voies de signalisation antagonistes qui vont induire la sur-régulation ou la sous- régulation des programmes testiculaires Prog. Prog. Programme ou ovariens. Programme ovarien testiculaire ovarien testiculaire voie de signalisation mâle: Sry→↑Sox9/Fgf9 → Sertoli → testicules voie de signalisation femelle: pas de Sry→ ↑Wnt4 et FoxL2 → ↓ Sox9 et Fgf9 → cellules folliculaires→ovaires Facteurs génétiques et moléculaires de la détermination gonadique Willliams’Texbook of endocrinology, 14th Ed.(2019)  DETERMINATION DU SEXE Sexe génétique (XY ou XX) Sexe gonadique (testicule ou ovaire) ? ? Sexe génital / phénotypique (voies génitales et organes génitaux externes) DETERMINATION DU SEXE: EXPERIENCES CLASSIQUES Génotype Expérience Voies génitales OGE Wolff Müller XX - + - Contrôle XY + XX - + XY Castré - XX + greffe testicule + -  DETERMINATION DU SEXE Sexe génétique (XY ou XX) Sexe gonadique (testicule ou ovaire) Sexe génital / phénotypique (voies génitales et organes génitaux externes) DETERMINATION DU SEXE: EXPERIENCES CLASSIQUES Génotype Expérience Voies génitales OGE Wolff Müller XX Normal - + XY + - XX - + XY Castré - + XX Castré + - XY + greffe testicule + - XX Castré + + XY + testostérone + + XX Castré - - XY + AMH - -  FACTEURS GENETIQUES ET HORMONAUX DU DEVELOPPEMENT DU PHENOTYPE MASCULIN Testostérone: développement des canaux de Wolff épididyme, canal déférent développement des organes génitaux externes AMH: dégénérescence des canaux de Müller http://www.embryology.ch/francais/ugenital/planmodgenital.html  FACTEURS GENETIQUES ET HORMONAUX DU DEVELOPPEMENT DU PHENOTYPE FEMININ Pas de Sry Pas de testicules Pas de testicules Pas de testosterone Pas d’AMH Pas de testosterone Pas de développement des canaux de Wolff ni des OGE Pas d’AMH Développement des canaux de Müller Trompes, utérus, vagin DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR a) Voies génitales DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR b) Voies génitales MALES Vésicule séminale Canal déférent Cônes efférents Canal de Wolff Epididyme Langman’s, Medical Embryology, 9th Ed.  DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR c) Voies génitales FEMELLES Pavillon Trompe Utérus Vagin Canal de Müller (1/3 sup) Langman’s, Medical Embryology, 9th Ed. DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR c) Voies génitales FEMELLES Canaux de Müller Canal de Müller (trompes) Canaux de Müller Canaux de Müller fusionnés (utérus) (utérus / vagin)  DEVELOPPEMENT DU SYSTEME GENITAL EXTERNE Développement des organes génitaux externes masculins et féminins: Gland et corps Tubercule Génital Gland et corps Du pénis du clitoris Pénis entourant Plis uréthraux Petites Lèvres L’urètre pénien de la vulve Scrotum Plis labioscrotaux Grandes Lèvres de la vulve Urètre pénien Sinus uro-génital Vestibule du Vagin Williams textbook of endocrinology, 11th Ed. DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR d) Organes génitaux externes indifférenciés Stade indifférencié à 6 semaines Tubercule génital Plis labio-scrotaux Plis uréthraux Photo in utéro des organes génitaux externes à 8 semaines  DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR d) Organes génitaux externes en différenciation Fœtus mâle Fœtus femelle 12 semaines 11 semaines Tubercule génital Plis uréthraux Plis labio-scrotaux Fusion des plis uréthraux (pénis) et Absence de fusion des plis accroissement des renflements urétraux (petites lèvres) et des plis scrotaux avant leur fusion (scrotum) labioscrotaux (grandes lèvres)  DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR Descente des gonades Les ovaires descendent un petit peu. Les testicules descendent dans le scrotum en passant par le canal inguinal Dans 97% des cas: avant la naissance La température intraabdominale est toxique pour les cellules germinales males La cryptorchidie (testicule non descendu) est la malformation congénitale la plus fréquente des nouveau-nés males (1% à 1 an) Conséquences: stérilité, risque accru de cancer testiculaire  CARACTERES SEXUELS PRIMAIRES ET SECONDAIRES Les caractéristiques sexuelles primaires et secondaires renvoient à des traits physiques spécifiques qui distinguent les mâles et les femelles Les caractères sexuels primaires sont présents à la naissance. Organes génitaux internes et externes. Exemple, pénis, clitoris, testicules, ovaires, utérus. Les caractères sexuels secondaires correspondent aux changements anatomiques lors de la puberté. Exemples: voix, pilosité, seins, musculature, etc. https://www.slideshare.net/Bonaval81/human-reproduction-28781095 PUBERTE ET CARACTERES SEXUELS SECONDAIRES Transition de l'enfant vers la maturité sexuelle dure plusieurs années. Filles: débute vers l'âge de 8 et 13 ans. Garçons débute vers l'âge de 9 et 14 ans. Fille Garçon Journal für Gynäkologische Endokrinologie/Schweiz volume 23, pages18–24 (2020) PUBERTE ET CARACTERES SEXUELS SECONDAIRES Transition de l'enfant vers la maturité sexuelle dure plusieurs années. Filles: débute vers l'âge de 9 et 13 ans. Garçons débute vers l'âge de 10 et 14 ans. Hormones et Puberté Pendant la puberté, les ovaires et les testicules se développent et libèrent des hormones qui provoquent d'autres changements physiques. Filles: principalement des estrogènes et progestérone (cel. de la granulosa) Garçons: principalement androgènes (cellules de Leydig) PUBERTE ET CARACTERES SEXUELS SECONDAIRES Transition de l'enfant vers la maturité sexuelle dure plusieurs années. Filles: débute vers l'âge de 9 et 13 ans. Garçons débute vers l'âge de 10 et 14 ans. Hormones et Puberté Pendant la puberté, les ovaires et les testicules se développent et libèrent des hormones qui provoquent d'autres changements physiques. Filles: principalement des estrogènes et progestérone (cel. de la granulosa) Garçons: principalement androgènes (cellules de Leydig) Puberté et échelle de Tanner L'échelle Tanner est utilisée pour évaluer le développement sexuel d'un enfant. Cinq stades qui va de la pré-puberté à la maturité sexuelle. Chaque étape est associée à un ensemble de caractéristiques physiques.  PUBERTE ET ECHELLE DE TANNER Changements physiques chez la fille: croissance des ovaires, des seins, de l'utérus, du vagin et des organes génitaux. Ses ovaires commencent à libérer des ovules et ses règles commencent. Sa taille et sa forme changent, et elle développe une pilosité pubienne et axillaire. Changements physiques chez le garçon: croissance des testicules, du scrotum et du pénis. Ses testicules maturent et commencent à produire du sperme. Son corps change de taille et de forme, et il développe des poils sur le visage et le corps.  FACTEURS INFLUENCANT LE DECLENCHEMENT DE LA PUBERTE Facteurs génétiques Facteurs environnementaux/nutrition Facteurs comportementaux/activité physique FACTEURS GENETIQUES LIES A LA MENARCHE Différence moyenne de l’âge à la ménarche Les gènes connus pour influençer l’âge de la ménarche sont impliqués dans la sécrétion de GnRH, le développement hypophysaire, la synthèse d’hormones, le métabolisme énergétique et de la croissance (plus de 106 loci) FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX LIES A LA MENARCHE Age à la ménarche au cours des 150 dernières années Williams‘ textbook for Endocrinology Liens entre l’IMC et la puberté obésité= puberté précoce (Leptin --> ↑ GnRH) Poid réduit= puberté retardée FACTEURS COMPORTEMENTAUX LIES A LA MENARCHE  PERTURBATIONS DE LA DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR Entraînent des malformations congénitales Comme pour d’autres systèmes: revoir le cours du Pr. Herrera sur les malformations congénitales – Malformations de migration, de position de certains organes P.ex. cryptorchidie – Défauts dans la fusion de certaines ébauches  Défauts de fusion des canaux de Müller  PERTURBATIONS DE LA DIFFERENCIATION DU SYSTEME REPRODUCTEUR Certaines perturbations du processus de détermination du sexe peuvent entraîner une différenciation intermédiaire entre le phénotype male et femelle: Intersexuations  Intersexuation et DSD les personnes intersexuées (ou intersexes) sont des individus nés avec une (ou plusieurs) caractéristique sexuelle (gènes, hormones, chromosomes, morphologie OGE/OGI) qui ne correspond pas aux catégories typiquement définies comme mâle ou femelle. L’intersexuation est donc un terme ombrelle qui regroupe toutes les variations ou différences du développement sexuel (en anglais, VSD ou DSD Un DSD est défini comme une condition congénitale dans lequel le développement sexuel chromosomique, gonadique ou anatomique est atypique. 1. DSD liés aux chromosomes sexuels 2. 46,XX DSD ou désordres du développement ovarien et de l’excès d’androgènes 3. 46,XY DSD ou désordres du développement testiculaire et de la différenciation mâle  1) DSD liés aux chromosomes sexuels Environ 15% des DSD sont liés aux chromosomes sexuels Anomalies cytogénétiques (caryotypiques) Ces anomalies sont dues à une non- disjonction des chromosomes sexuels (aneuploïdies). 45,X (syndrome de Turner): agénésie/dysgénésie des ovaires (ovaires “striées”, fibrotiques). Fréquence: 1/5000 47,XXY (syndrome de Klinefelter): testicules dysgénésiques, azoospermiques, fibrotiques, hypogonadisme. Virilisation incomplète. Fréquence: 1/1000  2) 46, XX DSD Environ 35% des cas de DSD Discordance entre le sexe génétique (XX) et le sexe gonadique ou phénotypique Diagnostique génétique Non-expliqué 46,XX DSD avec variation du développement gonadique: Dysgénésie gonadique – BMP15; FOXL2 70% non-expliqué 10% DSD ovotestis/testicular DSD testiculaire – SRY, NR5A1, RSPO1, NR2F2, WNT4 (forms syndromiques); Réarrangements chromosomiques SOX9, 90% SOX3 Cas SRY-négatifs 80% non-expliqué 46,XX DSD avec excès d’androgènes: 10% non-expliqué Hyperplasie congénitale des surrénales HSD3B2, CYP21A2, CYP11B1 10% Déficience en P450-oxidoreductase POR (syndrome d’Antley-Bixler) Déficience en aromatase CYP19A1 90% Insensibilité aux oestrogènes ESR1 (ostéoporose, syndrome des ovaires polykystiques) Insensibilité aux glucocorticoides NR3C1 (hypertension) 46,XX DSD avec anomalies des canaux Mülleriens: 90% non-expliqué 10% MRKH (Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser) syndrome; Müllerian Aplasie et hyperandrogénisme; MURCS (Müllerian Aplasia, Renal aplasia, Cervico-thoracic somite 90% abnormalities): multigenique  2) 46, XX DSD Hyperplasie congénitale des surrénales: Responsable de ≥90% des cas de 46,XX DSD Défaut enzymatique de synthèse du cortisol (corticosurrénales) mutation dans les gènes codants pour la CYP11B, CYP21 (21 hydroxylase et 11b hydroxylase) Transmission récessive, porteur sains 1/59 Augmentation de la production d’ACTH (absence de rétro-controle négatif par le cortisol) Hyperplasie des cellules de la corticosurrénale. Surproduction d’androgènes. Taux élevés d’androgènes avant la 12ème semaine Fusion labio-scrotale, hypertrophie clitoridienne.  masculinisation des OGE par hyperplasie congénitale des surrénales Masculinisation marquée des organes génitaux externes, en raison d’une hyperplasie congénitale des surrénales Patiente 46 XX, mutation dans le gène de la 21- hydroxylase  Hypertrophie clitoridienne  Fusion labio-scrotale Taux d’androgènes from MacLaughlin DT and Donahoe PK 2004 New Engl. J. of Med. Typiquemment Typiquemment mâle femelle  3) 46,XY DSD Environ 50% des cas de DSD Discordance entre le sexe génétique (XY) et le sexe gonadique Genetic diagnosis ou phénotypique. Unexplained 46,XY DSD avec variation du développement gonadique: dysgénésie complète ou partielle: ARX, ATRX, CBX2, DAX1, DHH, DHX37,DMRT1, 50% 50% EMX2, GATA4, HHAT, MAP3K1, MYRF, NR5A1, SOX8, SOX9, SRY, WT1, ZFPM2, ZNRF3 - 50% non-expliqué 46,XY DSD avec défaut de synthèse ou d’action des androgènes: AR, 40% 60% AKR1C2, AKR1C4, CYP11A1, CYP17A1, DHCR7, HSD3B2, HSD17B3, MAMLD1, SRD5A2, STAR --- 40% non-expliqué 10% 46,XY DSD avec hypospades/cryptorchidie: AR, INSL3, NR5A1, RXFP2, WT1(?) – 90% non-expliqué 90% 46,XY DSD avec persistence des dérivés Mülleriens types I and II – 10% AMH and AMHR - 10% non-expliqué 90%  3) 46,XY DSD Exemple de masculinisation incomplète des organes génitaux externes: (Patient 46 XY avec VSD) microphallus MacLaughlin and Donahoe 2004 New Engl. J. of Med. hypospadias périneo-scrotal scrotum bifide et prépenile hypospadias (1/300) http://emedicine.medscape.com/article/924291-overview. 46, XY DSD: résistance aux androgènes 1) Caryotype XY 2) Testicules 3) Cryptorchidie 4) Absence de dérivés des canaux de Müller 5) Absence de dérivés des canaux de Wolff 6) Caractères sexuels secondaires féminins Récepteur aux androgènes non-fonctionnel  Genetic sex ovary Gonadal sex testis AMH Dév. canaux Testosterone Müllerien AMH (Sertoli Régression cells) Phenotypic sex canaux Müllerien Dév. canaux internal & external Wolffien