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Mecanismos de defensa frente a las infecciones bacterianas Mecanismos de defensa frente a las infecciones bacterianas Rolando F. Ochoa Azze Teresita A. Leiva Sánchez INTRODUCCIÓN La evolución de una enfermedad infecciosa bacteriana en un individuo involucra toda una secuencia de interacciones entre el microorganismo y el hospedero. Ello incluye la entrada del agente, la invasión y colonización de los tejidos, la evasión del sistema inmune y el daño hístico o alteración funcional ocasionados. Existen muchos rasgos que caracterizan la inmunidad frente a las bacterias: 1. La defensa contra bacterias está mediada por la inmunidad natural y la adquirida. 2. Diferentes tipos de bacterias estimulan distintas respuestas linfocitarias y diversos me- canismos efectores. 3. La supervivencia y patogenicidad de las bacterias en el hospedero están altamente influidas por su capacidad para evadir o resistir la inmunidad protectora. 4. El daño hístico y la enfermedad resultante de la infección pueden ser causados por la propia respuesta del hospedero frente a las bacterias y sus productos, en lugar del agente por sí mismo. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES Las bacterias extracelulares son capaces de multiplicarse fuera de las células del hospe- dero, en la sangre, en el tejido conectivo extracelular y en varios espacios hísticos, como las vías respiratoria e intestinal. Estas bacterias incluyen los cocos piógenos (Staphylococcus, Streptococcus), los cocos gramnegativos (meningococo, gonococo), muchos bacilos gramnegativos (incluyendo Escherichia coli, una bacteria entérica) y algunos bacilos grampositivos (particularmente anaerobios, como especies de Clostridium). 147 Microbiología y Parasitología Médicas Las bacterias extracelulares causan enfermedad por dos mecanismos principales: 1. Induciendo inflamación, que da como resultado la destrucción del tejido en el sitio de la infección (por ejemplo, los cocos piógenos). 2. Produciendo toxinas, que poseen variados efectos patológicos. Las exotoxinas son secretadas activamente por las bacterias y las endotoxinas forman parte de su pared celular. En el caso de las bacterias gramnegativas, las endotoxinas se corresponden con los lipopolisacáridos (LPS) de la pared, y son potentes estimuladores de la producción de citoquinas por los macrófagos. Muchas exotoxinas son, en primer lugar, citotóxicas, aunque sus mecanismos están pobremente definidos. Hay, asimismo, muchos otros ejem- plos de exotoxinas (toxina diftérica, toxina colérica, neurotoxina tetánica, toxinas de los clostridios de la gangrena), cuyos modos de acción se conocen en detalle. La respuesta inmune contra las bacterias extracelulares está dirigida, fundamentalmen- te, a la eliminación de las bacterias y a la neutralización de los efectos de sus toxinas. INMUNIDAD NATURAL Las bacterias primero deben atravesar la barrera física y química que representan la piel y las mucosas, en las que se incluye su integridad, el arrastre mecánico, como el producido por los movimientos ciliares del tracto bronquial y el peristaltismo intestinal, el bajo pH de algunas secreciones como las gástricas y vaginales, la producción de lisozima y la compe- tencia con bacterias componentes de la flora normal, entre otros mecanismos. Teniendo en cuenta que las bacterias extracelulares son rápidamente destruidas por los mecanismos microbicidas de los fagocitos, uno de los principales mecanismos naturales de defensa contra ellas es la fagocitosis por neutrófilos, monocitos y macrófagos hísticos. La resistencia de las bacterias a la fagocitosis y a la destrucción dentro de los macrófagos es un importante determinante de virulencia. La activación del sistema del complemento, en ausencia de anticuerpos, desempeña también un importante papel en la eliminación de estas bacterias. Las bacterias grampositivas contienen un peptidoglucano en su pared celular, que activa la vía alterna del complemento, promoviendo la formación de la C3 convertasa. Los LPS de la pared de los gramnegativos fueron las primeras sustancias que demostraron capacidad para la activación de la vía alterna del complemento en ausencia de anticuerpos. Las bacterias que expresan manosa en su superficie pueden unirse a proteínas homólogas a C1q; esta unión puede activar el comple- mento por la vía clásica, sin la participación de anticuerpos. Uno de los resultados de la activación del complemento es la generación de C3b, que actúa como opsonina, facilitando la fagocitosis de las bacterias. Por otra parte, el complejo de ataque a la membrana (CAM) lisa las bacterias y otros productos generados en su activación, participan en la respuesta inflamatoria, mediante el reclutamiento y la activación de los leucocitos. Las endotoxinas, tales como los LPS, estimulan la producción de citoquinas por los macrófagos y por otras células, por ejemplo, las del endotelio vascular. Estas citoquinas incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleuquina 1 (IL-1), la interleuquina 6 (IL-6) y las quimoquinas. La función principal de las citoquinas derivadas de los macrófagos es estimular la inflamación. Inducen, además, la adhesión de los neutrófilos y monocitos al endotelio vascular en el sitio de la infección, la que es seguida por la migración, acumulación local y activación de las células inflamatorias. El daño hístico adyacente es un efecto patoló- gico colateral de este mecanismo de defensa. Las citoquinas, a su vez, inducen fiebre y estimulan la síntesis de proteínas de fase aguda. Algunas de estas citoquinas pueden, también, estimular los linfocitos T y B, propiciando la amplificación de la respuesta, con la incorporación de los mecanismos inmunes específicos. La gran cantidad de citoquinas producidas de manera incontrolada puede resultar dañi- na al organismo y responsable de las manifestaciones clínico-patológicas de las infecciones por bacterias extracelulares. La manifestación más severa inducida por las citoquinas, como consecuencia de una infección por bacterias gramnegativas, es el shock séptico, caracteriza- do por colapso circulatorio y coagulación intravascular diseminada. Los principales media- dores del shock séptico son la IL-1 y el TNF. 148  Mecanismos de defensa frente a las infecciones bacterianas RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA La inmunidad humoral es la principal respuesta protectora contra bacterias extracelulares. Algunos de los componentes más inmunogénicos de las paredes celulares de las bacterias y de sus cápsulas son polisacáridos, los cuales son prototipos de antígenos timoindependientes. Estos antígenos estimulan de forma directa las células B, y dan lugar a una fuerte respuesta de IgM, pudiendo producirse, además, otros isotipos de inmunoglobulinas, probablemente como resultado de la producción de citoquinas que pro- mueven el cambio o sustitución entre isotipos de cadenas pesadas. El ejemplo mejor docu- mentado, quizás, es la respuesta inmune humoral contra el polisacárido capsular de neumococo, que está predominantemente caracterizada por la producción de anticuerpos IgG 2. La principal respuesta de células T frente a bacterias extracelulares consiste en la pro- ducción de células T cooperadoras CD4+, que son estimuladas por inmunógenos proteicos, asociados con moléculas del sistema o complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II. Como se conoce, los microorganismos extracelulares y los antígenos solubles son fagocitados por las células presentadoras de antígenos (CPAs); los antígenos son procesa- dos y los fragmentos de las proteínas se asocian, principalmente, con las moléculas de MHC clase II. Las CPAs más definidas son los fagocitos mononucleares, linfocitos B, células dendríticas, células de Langerhans de la piel y células endoteliales. La presentación antigénica de las células B a las células T-CD4+ y la liberación de citoquinas estimula tres tipos de mecanismos efectores: 1. Producción de anticuerpos de clase IgG, que opsonizan las bacterias y favorecen la fagocitosis, mediante unión a los receptores Fc-γ de monocitos, macrófagos y neutrófilos. Ambos anticuerpos, IgM e IgG, activan el complemento, generando C3b e iC3b que se unen a los receptores tipos 1 y 3, promoviendo la fagocitosis. 2. Anticuerpos IgM e IgG, que neutralizan las toxinas bacterianas y evitan su unión a las células diana o blanco. Los anticuerpos IgA presentes en varias secreciones (tractos gastrointestinal y respiratorio) son muy importantes para neutralizar las toxinas bacterianas y prevenir la colonización en órganos extraluminales. La IgA tiene poca importancia en la inmunidad humoral sistémica, pero desempeña un papel clave en la inmunidad de la mucosa, debido a que puede ser selectivamente transportada a través de esta y neutrali- zar diferentes gérmenes y toxinas. 3. Anticuerpos IgM e IgG, que activan el complemento y llevan a la producción del comple- jo de ataque a la membrana (CAM), de acción microbicida, y a la liberación de productos que son mediadores en la inflamación aguda (C3a, C4a, C5a) y de opsoninas (C3b). Sin embargo, la función lítica del CAM es más importante en algunas bacterias. Por ejemplo, las deficiencias en los últimos componentes del complemento, C5 al C8 (que forman parte del CAM), están asociadas a una alta susceptibilidad a las infecciones por Neisseria, pero no a otras infecciones bacterianas. La función efectora de los linfocitos T-CD4+ está mediada por citoquinas que estimulan la secreción de anticuerpos, inducen inflamación local e incrementan la actividad fagocítica y microbicida de los macrófagos. El interferón-γ y el TNF son las principales citoquinas responsables de la activación de los macrófagos y el proceso inflamatorio. Otras citoquinas son importantes para la secreción y el cambio de clase de anticuerpos. Recientemente, se han descrito algunas toxinas bacterianas que pueden estimular la activación de grandes cantidades de T-CD4+. Cualquiera de esas toxinas puede estimular todas las células T en un individuo que expresen un " juego" particular de genes relaciona- dos con los receptores de células T. Dichas toxinas han sido denominadas superantígenos. Su importancia radica en la capacidad para estimular la producción de grandes cantidades de células T, con la consecuente cantidad de citoquinas y la subsiguiente aparición de anorma- lidades clínico-patológicas, que pueden semejar un shock séptico. Una complicación tardía de la respuesta humoral frente a las infecciones bacterianas puede ser la generación de anticuerpos productores de enfermedad por mecanismos de hipersensibilidad. Los ejemplos mejor estudiados son las manifestaciones tardías de infec- 149 Microbiología y Parasitología Médicas ciones estreptocóccicas (fiebre reumática y glomerulonefritis). En el primer caso, ciertos serotipos de estreptococo β-hemolítico inducen la producción de anticuerpos contra la pro- teína M de la pared de la bacteria. Algunos de estos anticuerpos reaccionan cruzadamente con las proteínas del sarcolema del miocardio y la miosina, conduciendo a la deposición de anticuerpos con la consecuente inflamación (carditis). En el segundo caso, la infección primaria lleva a la formación de inmunocomplejos de antígenos bacterianos y sus anticuerpos específicos. Los complejos se depositan en los glomérulos renales produciendo nefritis. Otras infecciones bacterianas pueden dejar diferentes secuelas. La activación policlonal de linfocitos inducida por las endotoxinas bacterianas y otros superantígenos pueden contri- buir también a la producción de autoinmunidad. EVASIÓN DE LOS MECANISMOS INMUNES La virulencia de las bacterias extracelulares ha sido relacionada con numerosos meca- nismos que favorecen la invasión y colonización de los tejidos. Entre ellos están las propie- dades adhesivas de las proteínas de la superficie de las bacterias, los mecanismos antifagocíticos y la inhibición del complemento o la inactivación de sus productos. Por ejemplo, las cápsulas de muchas bacterias gramnegativas y grampositivas contienen resi- duos de ácido siálico que inhiben la activación del complemento por la vía alternativa. Las bacterias encapsuladas resisten, además, la fagocitosis y son, por tanto, más virulentas que sus homólogas sin cápsula. Uno de los mecanismos utilizados por las bacterias para evadir la inmunidad específica es la variación genética de sus antígenos de superficie. Estos antígenos, en muchas bacterias como gonococo y E. coli, están contenidos en los pili, que son estructuras involucradas primariamente en la adhesión bacteriana a la célula hospedera. El antígeno más importante en los pili es la proteína llamada pilina, de 35 kDa. Los genes de pilina del gonococo y E. coli son capaces de mutar, creando hasta 10 6 combinaciones, cuyos productos proteicos son antigénicamente distintos. Estos mecanismos ayudan a la bacteria a escapar del ataque de los anticuerpos específicos, aunque su principal significación para la bacteria debe ser seleccionar pili que sean más adherentes a las células del hospedero, lo que aumenta su virulencia. INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES Muchas bacterias y hongos, así como todos los virus, sobreviven y se replican dentro de las células del hospedero. Entre las bacterias más patogénicas se encuentran aquellas que resisten la degradación dentro de los macrófagos y son, por tanto, capaces de sobrevivir dentro de estos fagocitos. Dos de las mejor conocidas son las micobacterias y Listeria monocytogenes. Teniendo en cuenta que estos microorganismos han sido capaces de hallar un nicho donde se hacen inaccesibles a los anticuerpos circulantes, su eliminación requiere de mecanismos inmunes bien diferentes a los utilizados contra bacterias extracelulares. INMUNIDAD NATURAL El principal mecanismo de inmunidad natural contra bacterias intracelulares es la fagocitosis. Sin embargo, las bacterias patógenas intracelulares son relativamente resisten- tes a la degradación dentro de los fagocitos mononucleares. De modo que, no es sorpren- dente que usualmente la inmunidad natural sea bastante ineficaz en el control de la coloniza- ción y la diseminación de estos microorganismos. La resistencia a la fagocitosis es otra razón por la cual tales bacterias tienden a causar infecciones crónicas, que pueden durar años, provocando recaídas o recrudecimientos, a la vez que son muy difíciles de erradicar. Las bacterias intracelulares activan también las células " asesinas naturales" (NK) direc- tamente o estimulando la producción de interleuquina 12 (IL-12) por los macrófagos. Las células NK, además de su papel lítico, producen IFN-γ, el cual, a su vez, activa a los macrófagos promoviendo la muerte de las bacterias fagocitadas. 150  Mecanismos de defensa frente a las infecciones bacterianas RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA La principal respuesta inmune protectora contra bacterias intracelulares es la inmunidad mediada por células. Los individuos con deficiencias en la inmunidad mediada por células (como los pacientes con SIDA), son extremadamente susceptibles a las infecciones por microorganismos intracelulares. Esta forma de inmunidad, identificada en los años 50, puede transferirse en animales mediante células linfoides, pero no a través del suero de animales infectados. La inmunidad mediada por células consiste en dos tipos de reacciones: 1. Activación de los macrófagos por las citoquinas producidas por las células T, sobre todo IFN-γ, con la consiguiente muerte de los microorganismos fagocitados. 2. Lisis de las células infectadas por los linfocitos T citolíticos CD8+. Los inmunógenos proteicos de las bacterias intracelulares estimulan los linfocitos T, tanto CD4+ como CD8+. Los CD4+ responden a los antígenos presentados por las células presentadoras en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II. Un ejemplo de estos antígenos es el derivado proteico purificado (PPD) de Mycobacterium tuberculosis. Estos microorganismos son potentes inductores de la diferenciación de los linfocitos T cooperadores CD4+ en el fenotipo TH 1, debido a que estimulan la producción de IFN-γ por las células NK, así como la producción de IL-12 por los macrófagos. Las células TH 1 secretan IFN-γ, el cual activa los macrófagos estimulando la lisis dependiente de oxíge- no y enzimas que matan a las bacterias fagocitadas. El IFN-γ estimula también el cambio de isotipo de anticuerpos que activan el complemento y opsonizan bacterias para la fagocitosis, de modo que ayuda a las funciones efectoras de los macrófagos. Los linfocitos TH1 también producen factor de necrosis tumoral (TNF), que induce inflamación local. La importancia de estas citoquinas en la inmunidad frente a bacterias intracelulares ha sido demostrada en varios modelos experimentales. Si la bacteria sobrevive dentro de las células y libera sus antígenos en el citoplasma, estos son procesados y presentados en asociación con moléculas clase I del sistema o complejo mayor de histocompatibilidad a las poblaciones linfocitarias citolíticas CD8+. Estos linfocitos se activan, lisan las células infectadas y producen interferón γ. Los dos mecanismos efectores de la inmunidad mediada por células (activación macrofágica y citotoxicidad linfocitaria) se complementan entre sí y actúan juntos. Se ha demostrado que se requiere de los linfocitos T-CD4+ y T-CD8+ para eliminar la infección. Por ejemplo, L. monocytogenes produce una proteína llamada hemolisina, que le permite escapar de los fagolisosomas hacia el citoplasma, donde se protege de los mecanismos microbicidas dependientes del oxígeno; sin embargo, las células T-CD8+ son capaces de matar cualquier macrófago que aloje esta bacteria en su citoplasma. La activación de los macrófagos, que ocurre como respuesta a la presencia de bacterias intracelulares, es también capaz de causar daño hístico. Este se manifiesta como reacciones de hipersensibilidad de tipo retardada contra las proteínas del microorganismo. Las bacterias intracelulares han evolucionado hacia la resistencia a la fagocitosis, y a menudo persisten largos períodos dentro de los fagocitos, provocando la estimulación antigénica crónica y la activación de las células T y macrófagos. Esto puede resultar en la formación de granulomas alrededor de los microorganismos. La lesión histológica típica de bacterias y hongos intracelulares es la inflamación granulomatosa. Este tipo de reacción inflamatoria puede servir para localizar y prevenir la diseminación de los microorganismos, aunque está también asociada con daño funcional severo, debido a necrosis y fibrosis de los tejidos. De este modo, la respuesta inmune del hospedero es la principal causa del daño hístico y la enferme- dad en las infecciones por bacterias intracelulares. La inmunidad protectora y la hipersensi- bilidad patológica pueden coexistir, ya que son manifestaciones de una misma respuesta inmune específica frente a determinados patógenos. Las diferencias individuales en los patrones de respuesta inmune frente a bacterias intracelulares son determinantes, tanto en la progresión de la enfermedad como en el desen- lace clínico. Un ejemplo de ello es la lepra, causada por el Mycobacterium leprae. Existen dos formas polares de la enfermedad, aunque muchos pacientes muestran formas intermedias 151 Microbiología y Parasitología Médicas menos claras. En el caso de la lepra lepromatosa, los pacientes tienen altos títulos de anticuerpos específicos, pero una respuesta celular débil a los antígenos bacterianos. Se detectan altos niveles de IL-4 e IL-10, patrón típico del fenotipo TH 2, citoquinas que ejercen efectos inhibitorios sobre los macrófagos. La proliferación bacteriana y la inadecuada acti- vación de los macrófagos dan como resultado la aparición de lesiones destructivas en la piel, en los huesos subyacentes y en los nervios periféricos. En contraste, los pacientes con la forma tuberculoide de la enfermedad muestran una fuerte respuesta de tipo celular y una débil respuesta de anticuerpos. La producción de IFN-γ e IL-12 sugieren la activación del fenotipo TH1. La aplicación intradérmica de IFN-γ produce efectos beneficiosos sobre las lesiones de la piel en la lepra lepromatosa. EVASIÓN DE LOS MECANISMOS INMUNES Un importante mecanismo de supervivencia en las bacterias intracelulares es su capaci- dad para resistir su destrucción dentro de los fagocitos. Las micobacterias lo logran impi- diendo la fusión del fagolisosoma, quizá interfiriendo el movimiento del lisosoma. El glicolípido fenólico de Mycobacterium leprae funciona como un inhibidor de los mecanismos líticos dependientes del oxígeno. La hemolisina de algunas bacterias como Listeria monocytogenes bloquea la destrucción bacteriana dentro de los macrófagos y puede también inhibir la presentación de antígenos por parte de los macrófagos infectados. El resultado de la infec- ción por estas bacterias dependerá en gran medida de los mecanismos microbicidas de los macrófagos y de la resistencia de estas bacterias a su destrucción por ellos. RESUMEN La defensa contra bacterias está mediada por la inmunidad natural y la adquirida. Dife- rentes tipos de bacterias estimulan distintas respuestas linfocitarias y diversos mecanismos efectores. La supervivencia y patogenicidad de las bacterias en el hospedero están altamen- te influidas por su capacidad para evadir o resistir la inmunidad protectora. El daño hístico y la enfermedad resultante de la infección pueden ser causados por la propia respuesta del hospedero frente a las bacterias y sus productos, en lugar del agente por sí mismo. La principal respuesta inmune protectora contra las bacterias extracelulares consiste en la producción de anticuerpos específicos, que opsonizan la bacteria para facilitar la fagocitosis y activan el sistema del complemento. Las toxinas producidas por estas bacterias son tam- bién neutralizadas y eliminadas por anticuerpos. Algunas toxinas bacterianas son podero- sos inductores de la producción de citoquinas, que pueden estar relacionadas con cuadros patológicos sistémicos asociados con infecciones diseminadas. Las bacterias intracelulares son capaces de sobrevivir y replicarse dentro de las células del hospedero, incluyendo los fagocitos, debido a que han desarrollado mecanismos para resistir su degradación. La inmunidad contra estas bacterias es, principalmente, celular y consiste de células T-CD4+ que activan los macrófagos y de linfocitos T-CD8+ citolíticos. La respuesta patológica característica a la infección por bacterias intracelulares es la inflama- ción granulomatosa. BIBLIOGRAFÍA Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS (eds). Chapter sixteen. Immunity to Microbes. In: Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia: WB Saunders, 1994:319-36. Fainboim L, Satz ML(eds). Capítulo 1. Conceptos generales de inmunidad. En: Introducción a la Inmunología Humana. Buenos Aires, 1995:1-14.. Capítulo 11. 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