Ćwiczenie 4_Leki układu adrenergicznego_ PDF

Leki układu adrenergicznego  DZIAŁANIE UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO Część współczulna autonomicznego układu nerwowego odpowiada za przygotowanie organizmu do walki bądź ucieczki. Układ ten jest aktywny w czasie stresu.  DZIAŁANIE UKŁADU...

Leki układu adrenergicznego  DZIAŁANIE UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO Część współczulna autonomicznego układu nerwowego odpowiada za przygotowanie organizmu do walki bądź ucieczki. Układ ten jest aktywny w czasie stresu.  DZIAŁANIE UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO  Rozszerzenie źrenicy  Rozkurcz mięśnia rzęskowego oka (zwolnienie akomodacji)  Rozszerzenie oskrzeli i przyspieszenie oddechu  Wydzielanie małej ilości gęstej śliny  Przyspieszenie pracy serca (tachykardia)  Wzrost ciśnienia tętniczego krwi (skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych)  Zwiększenie ukrwienia mięśni szkieletowych i wątroby  DZIAŁANIE UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO  Zahamowanie perystaltyki jelit  Wydzielanie potu na dłoniach  Wzrost glikogenolizy, glukoneogenezy i lipolizy  Rozkurcz mięśnia wypieracza moczu i jednoczesny skurcz mięśnia zwieracza cewki moczowej (trzymanie moczu)  Wzrost agregacji płytek krwi  Zwiększenie wydzielania reniny  Synteza NA z tyrozyny w zakończeniach nerwowych METABOLIZM KATECHOLAMIN Enzymy rozkładające katecholaminy:  COMT (katecholotleno- metylotransferaza) działa na zewnątrz neuronów  MAO (oksydaza monoaminowa) działa głównie wewnątrz neuronów  RECEPTORY ADRENERGICZNE Należą do nadrodziny receptorów metabotropowych, sprzężonych z białkami regulacyjnymi G (wiążące nukleotyd guaniny - GTP), poprzez które działają na enzymy syntetyzujące wtórne przekaźniki komórkowe. W układzie adrenergicznym wyróżniamy dwa typy receptorów adrenergicznych: α i β W warunkach fizjologicznych receptory te są pobudzane przez noradrenalinę i adrenalinę.  RECEPTORY ADRENERGICZNE Receptory alfa Receptory beta α1 α2 β1 β2 β3 Lokalizacja Mięśnie gładkie Wysepki trzustkowe, Komórki Mięśnie gładkie Tkanka tłuszczowa naczyń krwionośnych, płytki krwi, okołokłębkowe, serce (naczyń układu moczowo- zakończenia krwionośnych, płciowego, jelit; serce nerwowe, mięśnie oskrzeli, przewodu gładkie naczyń pokarmowego, układu krwionośnych moczowo-płciowego); mięśnie szkieletowe; wątroba Efekty pobudzenia receptora Skurcz mięśni ↓ wydzielania ↑ częstości i siły Rozkurcz mięśni Lipoliza gładkich (z wyjątkiem insuliny skurczu mięśnia gładkich: rozszerzenie przewodu Agregacja płytek krwi sercowego oskrzeli i naczyń, pokarmowego); Hamowanie ↑ uwalniania reniny rozkurcz mięśni skurcz zwieraczy uwalniania trzewnych neuroprzekaźników Glikogenoliza (receptory Wychwyt K+ w presynaptyczne) mięśniach szkieletowych Glukoneogeneza LEKI DZIAŁAJĄCE NA AUN SYMPATYKOMIMETYKI PARASYMPATYKOMIMETYKI SYMPATYKOLITYKI PARASYMPATYKOLITYKI Leki pobudzające współczulny układ nerwowy Działanie leków pobudzających układ współczulny Działanie bezpośrednie Agoniści adrenoreceptorów Działanie pośrednie Poprzez uwalnianie endogennej noradrenaliny Poprzez hamowanie wychwytu neuronalnego Poprzez zablokowanie enzymów metabolizujących, monoaminooksydazy (MAO) lub katecholo-O- metylotransferazy (COMT) Podwójny mechanizm działania  AGONIŚCI RECEPTORA ADRENERGICZNEGO O mieszanym Działający działaniu bezpośrednio Działający pośrednio Efedryna α1 α2 β1 β2 i środek Selektywni Nieselektywni uwalniający Środki Inhibitory Inhibitory α1 – fenylefryna α1 α2 – oksymetazolina uwalniające wychwytu MAO/COMT α2 – klonidyna β1 β2 – izoproterenol β1 – dobutamina α1 α2 β1 β2 – epinefryna β2 – terbutalina α1 α2 β1 – norepinefryna Amfetamina Kokaina Agoniści receptorów α- oraz β- adrenergicznych Adrenalina Noradrenalina Dopamina Efedryna i pseudoefedryna Adrenalina Silny stymulator receptorów adrenergicznych α i β Efekt zależny od dawki β2 > β1 > α1 Adrenalina Podwyższa ciśnienie tętnicze krwi Działanie inotropowe dodatnie Zwiększa częstość skurczów serca (chronotropowe dodatnie) dawki niskie (0.1µg/kg) powodują spadek ciśnienia dawki pośrednie (5-10µg/kg): wzrost ciśnienia skurczowego + spadek ciśnienia rozkurczowego dawki bardzo wysokie (4 mg/min.): wzrost oporu obwodowego i wzrost ciśnienia Kurczy naczynia oporowe skóry, błon śluzowych i nerek (zmniejsza przepływ nerkowy!!), przepływ mózgowy pozostaje bez zmian Adrenalina Układ pokarmowy Zwolnienie motoryki i rozkurcz (α i β) Skurcz zwieraczy (α1) Macica Pod koniec ciąży i podczas porodu hamowanie skurczów (β2) Układ oddechowy Silny rozkurcz oskrzeli (β2) - bardzo ważny efekt terapeutyczny! Hamowanie aktywności komórek tucznych Hamowanie wydzielania oskrzelowego i spadek przekrwienia błony śluzowej (α1) Działania metaboliczne Hamowanie wydzielania insuliny (α2) Zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych (β3) Wzrost zużycia tlenu przez serce (20-30%) Inne - hipokaliemia, nasilenie drżenia (β2) Adrenalina Bardzo krótki okres półtrwania Nieskuteczna po podaniu doustnym (metabolizm) Podanie podskórne (wolne wchłanianie) Podanie domięśniowe W stanach nagłych podawana dożylnie Zastosowania adrenaliny Reakcja anafilaktyczna Nagłe zatrzymanie czynności serca Napad dychawicy oskrzelowej Uogólniona pokrzywka Podanie w celu przedłużenia działania leków miejscowo znieczulających Miejscowy środek hemostatyczny Epinefryna (adrenalina) Działania niepożądane: Reakcje nadwrażliwości (na środki konserwujące, obecne w preparatach) Niepokój Drżenia Kołatanie serca Ryzyko krwotoku mózgowego Ryzyko bólu dławicowego Przeciwwskazania: Nadciśnienie tętnicze Miażdżyca naczyń krwionośnych Niewydolność serca, zaburzenia rytmu Cukrzyca Nadczynność tarczycy Noradrenalina α1> β1 β2 Noradrenalina Neurotransmiter współczulny Bardzo niskie powinowactwo do receptora β2 w porównaniu do adrenaliny Porównywalna aktywność do receptora β1 Silny agonista receptora α1 Podnosi zarówno ciśnienie skurczowe i rozkurczowe Tętno niezmienne lub obniżone - aktywacja przywspółczulna Działania niepożądane podobne do adrenaliny (ale bardziej podnosi ciśnienie krwi) Zastosowanie: Wstrząs septyczny, niewydolność serca z hipotensją Levonor, roztwór do infuzji; dostępne są również preparaty noradrenaliny z lidokainą Dopamina Prekursor noradrenaliny i adrenaliny, neuroprzekaźnik w OUN Wytwarzana obwodowo w nerkach Niskie dawki - pobudza receptory dopaminergiczne D1 → rozszerzenie naczyń, gł. nerkowych Wyższe dawki – receptory β1 → stymuluje czynność serca Najwyższe dawki – pobudzenie receptorów α1 → skurcz naczyń krwionośnych → przejściowy wzrost ciśnienia Leczenie skutków wstrząsu hipowolemicznego (poprawa funkcjonowania pracy nerek i serca) Konieczność obniżenia dawki u osób przyjmujących IMAO Działania niepożądane: nudności, wymioty, tachykardia, nadciśnienie, martwica tkanek Dopaminum Hydrochloricum WZF 1%, roztwór do infuzji Dopaminum Hydrochloricum WZF 4%, roztwór do infuzji Sympatykomimetyki o mieszanym działaniu Efedryna Alkaloid roślinny o działaniu sympatykomimetycznym Nasila uwalnianie noradrenaliny (wpływ pośredni) Agonista α i β (wpływ bezpośredni) Silnie stymuluje OUN Podnosi ciśnienie krwi Działa rozszerzająco na oskrzela Zmniejsza przekrwienie błony śluzowej nosa Zwiększenie oporu oddawania moczu Wspomaganie wysiłkowego nietrzymania moczu - niewielka skuteczność Zapobieganie spadkom ciśnienia podczas znieczulenia podpajęczynówkowego i zewnątrzoponowego Działania niepożądane efedryny Nadmierne pobudzenie, bezsenność Nadciśnienie Zaburzenia oddawania moczu Polekowy nieżyt nosa Ryzyko uzależnienia i tolerancji UWAGA: Tachyfilaksja (wyczerpywanie zapasów endogennej noradrenaliny) Pseudoefedryna Syntetyczny izomer efedryny Słabszy efekt obwodowy i ośrodkowy niż efedryna Objawowe leczenie zapalenia błony śluzowej nosa i zapalenia zatok Przeciwdziała działaniu nasennemu leków antyhistaminowych Skuteczniejsza przy podaniu na błony śluzowe niż doustnie Stosowana u osób z polekowym nieżytem nosa słabszy efekt „z odbicia” Brak tachyfilaksji Przeciwwskazania do stosowania pseudoefedryny Nadciśnienie Choroba niedokrwienna serca Stosowanie inhibitorów MAO obecnie lub w ciągu ostatnich 14 dni Ostrożnie u chorych z cukrzycą, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, nadczynnością tarczycy, łagodnym rozrostem gruczołu krokowego Postaci o przedłużonym działaniu nie należy stosować do 12. rż. Leki pobudzające głównie receptor α1 Leki pobudzające głównie receptor α1 Fenylefryna Ksylometazolina (Otrivin, krople do nosa) Oksymetazolina (Nasivin, krople do nosa) Tetryzolina (Starazolin, krople do oczu) Midodryna Fenylefryna Wykazuje działanie naczyniokurczące W postaci doustnej: Składnik preparatów złożonych W postaci pozajelitowej: przeciwko objawom Jako lek wspomagający przeziębienia (Coldrex MaxGrip C, w leczeniu wstrząsu, lek Febrisan, Gripex Hot, Theraflu MaxGRIP) ułatwiający utrzymanie Krople do oczu: odpowiedniego ciśnienia Jako środek tętniczego krwi podczas rozszerzający źrenicę i znieczulenia zwężający naczynia, przewodowego czy stosowany w zabiegach ogólnego diagnostycznych i operacyjnych (Neosynephrin-POS 10%) Fenylefryna Działania niepożądane: Pobudzenie układu współczulnego (częstoskurcz, podwyższenie ciśnienia tętniczego) Lęk, niepokój, drżenia, bezsenność, osłabienie, bladość skóry, zaburzenia oddychania, zatrzymanie moczu, drgawki, zaburzenia widzenia, odruchowa bradykardia Przeciwwskazania: Nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca Nadczynność tarczycy Jaskra o wąskim kącie przesączania  Ksylometazolina, oksymetazolina Stosowane miejscowo, zmniejszają przekrwienie i obrzęk spojówek (krople do oczu) i błony śluzowej nosa (krople/aerozole donosowe) NIE stosować przewlekle Reakcja „z odbicia” Przeciwwskazania: jaskra z wąskim kątem przesączania Gdy dostaną się do krążenia ogólnego, mogą spowodować wzrost ciśnienia i przyspieszenie rytmu serca Midodryna Prolek przekształcany do deglimidodryny Leczenie ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego Działania niepożądane: Skurcz mięśni przywłosowych Zatrzymanie moczu Nadciśnienie w pozycji leżącej Parestezje Świąd Uderzenia gorąca Gutron 2,5 mg, tabl. Leki pobudzające głównie receptor α2 Leki pobudzające głównie receptor α2-adrenergiczny Stosowane głównie do leczenia układowego nadciśnienia Zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez obniżenie wytwarzania cieczy wodnistej oka Klonidyna (Iporel 75 µg, tabl.) Guanfacyna Brymonidyna Alphagan, krople do oczu, 2 mg/ml, i inne preparaty, również złożone) → jaskra z otwartym kątem przesączania lub nadciśnienie oczne Mirvaso, żel, 3 mg/g → objawowe leczenie rumienia skóry twarzy w trądziku różowatym u dorosłych Tyzanidyna (Sirdalud 4 mg, tabl.) α1 M3 M3, β2 α2 hamowanie produkcji cieczy wodnistej  Klonidyna Obniża ciśnienie tętnicze krwi poprzez działanie ośrodkowe i obwodowe (α2) Leczenie ciężkiego i opornego nadciśnienia Obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe Działanie uspokajające, sedatywne i analgetyczne Działania niepożądane: Hipotonia ortostatyczna Bradykardia Senność Obrzęki Suchość w ustach UWAGA: Przy nagłym przerwaniu stosowania może wystąpić zespół odstawienny i gwałtowny wzrost ciśnienia krwi Brymonidyna Zmniejsza wytwarzanie cieczy wodnistej oka oraz zwiększa odpływ Obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe (także podczas snu) - zastosowanie w leczeniu jaskry z otwartym kątem przesączania Zapobiega krwawieniom i nagłym wzrostom ciśnienia podczas laserowych zabiegów okulistycznych Przechodzi do OUN - niedociśnienie i sedacja (znacznie słabsze działanie od klonidyny) Może dawać reakcje alergiczne w obrębie spojówek i retrakcja powiek Objawowe leczenie rumienia skóry twarzy w trądziku różowatym u dorosłych Tyzanidyna Ośrodkowy agonista receptorów α2- adrenergicznych Zmniejsza napięcie mięśniowe Leczenie spastyczności Zapobieganie napięciowym oraz migrenowym bólom głowy  Metylodopa Działa poprzez czynne metabolity Zakłóca syntezę amin katecholowych Obniża ciśnienie tętnicze Może być stosowana w czasie ciąży, jako preferowany lek na nadciśnienie Działa uspokajająco Dopegyt, tabl., 250 mg Metylodopa Działania niepożądane: Obrzęki z powodu zatrzymania Na+ i wody Hipotonia ortostatyczna Senność, uczucie zmęczenia Stany depresyjne Suchość w jamie ustnej Lek może zwiększać wydzielanie prolaktyny Zaburza czynność układu immunologicznego Zaburzenia potencji Objawy Parkinsonizmu Leki pobudzające receptory β1- i β2- adrenergiczne Leki pobudzające receptory β- adrenergiczne Przyspieszają czynność serca, zwiększają jego kurczliwość i pobudliwość Zwiotczają mięśnie gładkie (oskrzeli, macicy, naczyń) Wywołują glikogenolizę i lipolizę Mniej lub bardziej wybiórcze działanie wobec receptorów β1, β2, β3 β1-adrenomimetyki – pobudzają czynność serca β2-adrenomimetyki – w dychawicy oskrzelowej, hamują też nadmierną kurczliwość macicy β3-adrenomimetyki – w leczeniu zespołu nadreaktywnego pęcherza, potencjalne leki przeciwdziałające otyłości Izoprenalina Powoduje rozkurcz niemal wszystkich mięśni gładkich (najwyraźniej oskrzeli i przewodu pokarmowego) W przeszłości stosowana w zaawansowanym podtrzymywaniu funkcji serca (ang. advanced cardiac life support, ACLS), obecnie rzadko wykorzystywana Zastosowanie Off-label: przedawkowanie β-adrenolityków zaburzenia rytmu serca typu „baletu komór” (torsades de pointes) Agoniści receptora β1 Leki β-sympatykomimetyczne o przeważającym działaniu na receptor β1-adrenergiczny Dobutamina Dobuject, koncentrat do sporz. roztw. do infuzji Dobutamin Sandoz, proszek do sporz. roztworu do infuzji Dobutamina Stosowana do pobudzania czynności serca we wstrząsie kardiogennym Działania niepożądane: nadmierne przyspieszenie czynności serca, spadek ciśnienia tętniczego, pogorszenie perfuzji wieńcowej, arytmie komorowe Okres półtrwania 2 minuty, gwałtowny początek działania Agoniści receptora β2 Leki pobudzające głównie receptory β2 β2-adrenomimetyki krótko działające (SABA) Terbutalina Fenoterol Salbutamol (albuterol) β2-adrenomimetyki długo działające (LABA) Formoterol Salmeterol β2-adrenomimetyki ultra długo działające (ULABA) Indakaterol Wilanterol Olodaterol Farmakoterapia astmy oskrzelowej Głównym celem jest osiągnięcie kontroli choroby Leczenie astmy rozpoczyna się od niskiej dawki glikokortykosteroidów wziewnych (wGKS) oraz doraźnego stosowania krótko działającego β2 –mimetyku (SABA) Alternatywnie, stosuje się kombinację wGKS/formoterol W intensyfikacji leczenia stosuje się także długo działające β2-mimetyki wziewne (LABA) oraz leki z innych grup (m.in. leki antyleukotrienowe, antagonistów receptorów muskarynowych, oraz leki biologiczne) Efekty zastosowania β2- adrenomimetyków w astmie oskrzelowej Rozszerzenie oskrzeli Zmniejszenie obrzęku oskrzeli Zmniejszone wydzielanie śluzu Ułatwione usuwanie śluzu z dróg oddechowych Zmniejszanie przepuszczalności naczyń włosowatych Zastosowanie β2-adrenomimetyków w astmie oskrzelowej O przydatności β2-agonistów w leczeniu astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) decyduje aktywacja receptorów β2 w płucach UWAGA: przy stosowaniu wysokich dawek leków dochodzi także do pobudzenie receptorów β1 → wpływ na stymulację pracy serca Co daje szybkie działanie? 1. Leki objawowe, stosowane DORAŹNIE 2. Krótki czas działania – kilka godzin 3. Leki: salbutamol, fenoterol 4. Przy nagłych napadach duszności ▪ Częste użycia - tachyfilaksja ▪ Ważne przy zaostrzeniach astmy Leki długo działające Podstawa przewlekłego leczenia astmy LABA nie powinny być stosowane w monoterapii! Należy stosować LABA razem z glikokortykosteroidami wziewnymi Leki: formoterol, salmeterol Działania niepożądane β2- adrenomimetyków Zaburzenia pracy serca Drżenia mięśni Stany lękowe Kołatanie serca Bóle i zawroty głowy Zmniejszają stężenie jonów K+ we krwi Zwiększają stężenie glukozy, mleczanów, wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu Podrażnienia jamy ustnej i gardła (po podaniu wziewnie) Przeciwwskazania do stosowania β2-adrenomimetyków Nadczynność tarczycy Choroba niedokrwienna serca Zaburzenia rytmu serca Jaskra Niewydolność wieńcowa Agonista receptorów β3- adrenergicznych Mirabegron Powoduje rozluźnienie mięśniówki gładkiej pęcherza moczowego Zastosowanie w przypadku nadreaktywnego pęcherza moczowego Betmiga, tabletki o przedł. uwalnianiu Sympatykomimetyki o działaniu pośrednim Środki uwalniające Amfetamina Obwodowa aktywacja receptorów α i β Silne działanie stymulujące OUN Uwalnianie NA, dopaminy, częściowo serotoniny Amfetamina bywa nadużywana jako środek dopingujący - wywołuje pobudzenie ruchowe, usuwa na pewien czas objawy zmęczenia i senności, poprawia nastrój, hamuje apetyt. Znaczenie medyczne: leczenie ADHD, narkolepsji, otyłości Sympatykomimetyki o działaniu pośrednim Środki uwalniające Metylofenidat Łagodnie stymuluje OUN z bardziej widocznymi działaniami na aktywność psychiczną niż na sferę ruchową Stosowany w leczeniu zespołu ADHD Preparaty: Concerta, tabletki o przedłużonym uwalnianiu; 18 mg/36mg Medikinet, tabletki 5 mg/10 mg/20 mg Medikinet CR, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 5/10/20/30/40 mg Leki sympatykolityczne  α – Adrenolityki PODZIAŁ Antagoniści receptora α Nieselektywni Selektywni Selektywni w stosunku w stosunku do receptora α2 do receptora α1 Fenoksybenzamina Fentolamina Prazosyna Terazosyna Johimbina Doksazosyna Alfuzosyna Tamsulozyna Urapidil Leki blokujące receptory α1- i α2- adrenergiczne Fentolamina Fenoksybenzamina Alkaloidy sporyszu Leki blokujące receptory α1- i α2-adrenergiczne Są stosowane m.in. w stanach skurczowych naczyń obwodowych (choroba Raynauda, choroba Buergera) Zastosowanie w terapii przełomów nadciśnieniowych, szczególnie w przebiegu guza chromochłonnego rdzenia nadnerczy Fenoksybenzamina Fentolamina Leki blokujące receptory α1- i α2- adrenergiczne Receptory α1 postsynaptyczne i α2 presynaptyczne Znaczne lecz krótkotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego (fenoksybenzamina i fentolamina) Mechanizmy kompensacyjne z baroreceptorów (przyspieszenie akcji serca) + wydzielanie noradrenaliny (wzrost oporu obwodowego) Alkaloidy sporyszu Alkaloidy sporyszu (częściowi agoniści i częściowi antagoniści receptorów α-adrenergicznych) wywołują chorobę nazywaną (w średniowieczu) „ogniem świętego Antoniego”, ponadto sporysz był wykorzystywany jako „zioło” w położnictwie – jego dramatyczny efekt aborcyjny znany jest od ponad 2000 lat. Alkaloidy sporyszu stosowane w lecznictwie Ergotamina Dihydroergotamina Dihydroergokryptyna Dihydroergotoksyna Częściowi agoniści i częściowi antagoniści receptorów α- adrenergicznych, dopaminergicznych oraz serotoninowych Wykazują złożony zakres działania Stosowane w leczeniu napadów migreny, hipotonii ortostatycznej, choroby Parkinsona (dihydroergokryptyna), zaburzeń sprawności funkcji mózgowych Ergotamina i dihydroergotamina Są stosowane w naczyniowych bólach głowy (migrena i bóle klasterowe) Małe dawki ergotaminy zwiększają siłę i częstość występowania skurczów macicy; ciąża: kategoria X Preparaty: Ergotaminum Filofarm; tabletki drażowane 1 mg Dihydroergotaminym Filofarm, r-r doustny Preparaty złożone: Kofeina + ergotamina (Coffecorn forte; Coffecorn mite) Ergotamina + fenobarbital + zespół alkaloidów tropanowych (Bellergot) Nicergolina Syntetyczna pochodna alkaloidów sporyszu Działanie antyagregacyjne, zwiększa przepływ krwi oraz zużycie glukozy i O2 w OUN Poza blokadą receptorów adrenergicznych działa przeciwhistaminowo, przeciwserotoninergicznie i przeciwcholinergicznie Zastosowanie w zaburzeniach układu równowagi i funkcji poznawczych u osób starszych Preparaty: Nilogrin, tabletki powlekane; 10mg Nilogrin, tabletki powlekane; 30 mg  Selektywni antagoniści receptorów α1-adrenergicznych Prazosyna Doksazosyna Terazosyna Alfuzosyna Tamsulozyna Urapidil Efekty pobudzenia receptorów α1-adrenergicznych TKANKA REAKCJA Mięśnie gładkie naczyń krwionośnych Skurcz Mięśnie gładkie układu moczowo- Skurcz płciowego Wątroba Glikogenoliza; glukoneogeneza Mięśnie gładkie jelita Hiperpolaryzacja i rozkurcz Serce Nasilenie siły skurczu; arytmie  Podtypy receptorów α1-adrenergicznych Receptory α1A w gruczole krokowym Receptory α1B w układzie naczyniowym Efekty: α1A – skurcz mięśni gładkich prostaty α1B – skurcz mięśni gładkich naczyń α1D – skurcz mięśni pęcherza i unerwienie odcinka krzyżowego rdzenia kręgowego  Działania niepożądane α1-adrenolityków Dysfunkcje seksualne Zmniejszona objętość ejakulatu Nieprawidłowy wytrysk (wytrysk wsteczny nasienia) częściej dotyczy uroselektywnych α1-adrenolityków rozszerzenie naczyń krwionośnych Hipotonia ortostatyczna Zawroty głowy Tachykardia (odruchowa) Poczucie osłabienia Podział α1-adrenolityków I generacji Prazosyna II generacji Doksazosyna (Cardura, Doxar, Zoxon) Terazosyna (Hytrin, Kornam) III generacji Alfuzosyna (Alfuzostad, Dalfaz Uno) Tamsulozyna (Fokusin, Omnic) Sylodosyna (Silodosin, Urorec) Podział uwzględniający wpływ na receptory α: Leki nieuroselektywne (np. doksazosyna, terazosyna) Leki uroselektywne (tamsulosyna, sylodosyna) Co wyróżnia poszczególne α1- adrenolityki? Biologiczny okres półtrwania Prazosyna – 2-3 h Terazosyna – ok. 12 h (czas działania ok. 18 h) Doksazosyna – ok. 20 h (czas działania 36 h) Selektywność w stosunku do receptorów α1A Tamsulozyna wykazuje wysoką uroselektywność, najwyższą zaś sylodosyna α1-Adrenolityki Korzystny wpływ na gospodarkę lipidową (zwiększają frakcję HDL, zmniejszają frakcję LDL i VLDL cholesterolu) U wielu chorych w podeszłym wieku współistnieje przerost gruczołu krokowego, nadciśnienie tętnicze i zespół metaboliczny Nie ma przeciwwskazań do stosowania tych leków u pacjentów z cukrzycą (brak wpływu na przemiany węglowodanowe oraz poprawa wrażliwości tkankowej na insulinę), upośledzoną wydolnością nerek oraz astmą oskrzelową Brak bezpośrednich działań niepożądanych na serce Interakcje z lekami hipotensyjnymi Dlaczego α1-adrenolityki są skuteczne w BPH? Powodują rozkurcz włókien mięśniowych zrębu stercza, sterczowego odcinka cewki i okolicy ujścia wewnętrznego cewki moczowej – wpływ na komponent dynamiczny przeszkody podpęcherzowej Stosowanie α1-adrenolityków powoduje: ↓ objawów LUTS o 30-50% poprawę maksymalnego przepływu cewkowego o 25-40% α-Adrenolityki w rozroście gruczołu krokowego Działanie jest obserwowane już po kilku dniach Nie wpływają na: wielkość stercza statyczną komponentę przeszkody podpęcherzowej (ucisk cewki przez tkankę gruczołową stercza) ryzyko progresji choroby (zatrzymanie moczu, konieczność interwencji chirurgicznej) Skuteczność kliniczna wszystkich leków z tej grupy jest podobna Skuteczność α1-adrenolityków nie zależy od wielkości gruczołu krokowego Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu powodują zmniejszenie działań niepożądanych Gdy stosuje się zwykłe tabletki należy stopniowo zwiększać dawkę α-Adrenolityki różnią się pod względem działań niepożądanych (i ich nasilenia) Wybiórcze powinowactwo do podtypów receptora α1 Tamsulozyna i sylodosyna najbardziej wybiórcze  Prazosyna Silny i selektywny antagonista receptorów α1- adrenergicznych Stosowana w leczeniu nadciśnienia Rozkurcza mięśnie gładkie tętnic, żył i prostaty Spadek ciśnienia w tętnicach oporowych i żyłach Krótki okres półtrwania - 3h Efekt pierwszej dawki - wystąpienie hipotonii ortostatycznej Korzystny wpływ na gospodarkę lipidową - miażdżyca Może być stosowana u chorych z niewydolnością nerek Na początkowym etapie leczenia - wzrost poziomu aldosteronu i reniny Doksazosyna Leczenie łagodnego rozrostu prostaty Łagodniejsze obniżenie ciśnienia (w porównaniu do prazosyny i terazosyny) Biodostępność podobna do prazosyny Brak efektu pierwszej dawki Indukcja apoptozy Zwiększenie wrażliwości na insulinę Hamowanie agregacji płytek Wybrane preparaty: Apo-doxan, tabletki; 1, 2, 4 mg Cardura, tabletki; Cardura XL, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Doxar, tabletki; 1, 2, 4 mg Zoxon, tabletki; 1, 2, 4 mg Tamsulozyna Wykazuje wyższe powinowactwo do podtypów α1A oraz α1D niż do podtypu α1B Wywiera niewielki wpływ na ciśnienie krwi Wybrane preparaty: Apo-tamis, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu; 0,4 mg Omnic, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu; 0,4 mg Omnic Ocas, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu Omsal, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu; 0,4 mg Ranlosin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu; 0,4 mg Tanyz, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu Alfuzosyna Nie wykazuje selektywności w stosunku do podtypów receptora alfa-1A, alfa-1B czy alfa-1D Wykazuje powinowactwo narządowe Preparaty Alfuzostad Dalfaz Uno Sylodosyna Selektywnie blokuje receptor α1A 162 x większe powinowactwo do receptora α1A w porównaniu do α1B i 55 x większe niż α1D wysoka skuteczność w leczeniu LUTS minimalne ryzyko wpływu na układ sercowo-naczyniowy – wysokie bezpieczeństwo Szybka poprawa LUTS jest widoczna już po 3-4 dniach od rozpoczęcia terapii poprawa dotyczy każdego z objawów z fazy zbierania się moczu w pęcherzu moczowym i z fazy mikcji zmniejsza liczbę epizodów nykturii - objawu uznanego przez pacjentów z BPH za najbardziej dokuczliwy Lek dobrze tolerowany – mały odsetek chorych rezygnuje z terapii Działania niepożądane: zawroty i bóle głowy, astenia, niedociśnienie ortostatyczne, katar i zaburzenia ejakulacji jako jeden z nielicznych α-blokerów w swojej klasie, jest bezpieczna dla mężczyzn przyjmujących jednocześnie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Urapidyl Selektywny antagonista postsynaptycznych receptorów α1-adrenergicznych – rozszerzenie obwodowych naczyń oporowych Dodatkowe hipotensyjne działanie ośrodkowe, związane z pobudzeniem receptorów serotoninowych 5-HT1A Stosowany w stanach nagłych, w ciężkim i bardzo ciężkim nadciśnieniu tętniczym Preparaty: Ebrantil 25 (r-r do wstrzykiwań) Tachyben (koncentrat do sporządzania r-ru do infuzji) Tachyben (r-r do wstrzykiwań) LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY β-ADRENERGICZNE  …za pracę naukową prowadzącą do stworzenia propranololu (β- adrenolityk) w 1988 r. Sir James Black otrzymał Nagrodę Nobla – β- adrenolityki są podstawą terapii wielu chorób układu krążenia i nie tylko Propranolol to prototypowy β- adrenolityk (jednakowe powinowactwo do receptorów β1 i β2)  LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY β-ADRENERGICZNE Działanie na układ krążenia: Zmniejszenie częstości skurczu mięśnia sercowego (działanie chronotropowe ujemne) Spadek siły skurczu mięśnia sercowego (działanie inotropowe ujemne) Hamowanie przewodnictwa przedsionkowo- komorowego (efekt dromotropowy ujemny) Zmniejszenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy  LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY β-ADRENERGICZNE Działanie na ciśnienie krwi: Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z nadciśnieniem (hamowanie uwalniania reniny) Działanie rozszerzające naczynia poprzez: wytwarzanie NO, aktywację receptorów β2, zablokowanie receptorów α1, zablokowanie napływu jonów Ca2+, działanie antyoksydacyjne  LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY β-ADRENERGICZNE Działanie metaboliczne: Wpływ na wydzielanie insuliny Blokowanie glikogenolizy Maskowanie objawów hipoglikemii Wpływ na profil lipidowy  LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY β-ADRENERGICZNE Działanie na układ oddechowy: Blokowanie receptorów β2 w mięśniach gładkich oskrzeli (u pacjentów z astmą i POCHP leki te stosujemy z dużą ostrożnością) Co wyróżnia poszczególne β-adrenolityki? Selektywność w stosunku do receptora β1 i β2 ISA (Intrinsic Sympathomimetic Actvity) Blokada receptorów α1 Rozpuszczalność w tłuszczach Właściwości naczyniorozszerzające  PODZIAŁ β-ADRENOLITYKÓW Antagoniści receptora β Nieselektywni Selektywni Nieselektywni Selektywni (pierwsza generacja) w stosunku (trzecia generacja) w stosunku do receptora β1 do receptora β1 (leki kardioselektywne) (trzecia generacja) (druga generacja) Propranolol Sotalol Timolol Bisoprolol Nadolol Metoprolol Karwedilol Betaksolol Pindolol Atenolol Labetalol Celiprolol Oksprenolol Acebutolol Karteolol Nebiwolol Esmolol III generacja dąży do… Blokady α1 Stymulacji β2 Regulacji „w dół” receptorów β3 Syntezy NO Właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne (wpływ antyremodelingowy) Zmniejszenie centralnego ciśnienia krwi (wpływ antyremodelingowy, zapobieganie udarom)  PODZIAŁ β-ADRENOLITYKÓW Leki łączące właściwości β – adrenolityczne z działaniem rozszerzającym naczynia: Poprzez blokadę receptorów α1-adrenergicznych: labetalol, karwedilol Poprzez zwiększenie wytwarzania NO: nebiwolol, celiprolol, karteolol Poprzez działanie agonistyczne w stosunku do receptora β2 – celiprolol, karteolol Poprzez zablokowanie napływu jonów Ca2+: karwedilol, betaksolol Poprzez działanie antyoksydacyjne: karwedilol  β-ADRENOLITYKI ZASTOSOWANIE TERAPEUTYCZNE o Zaburzenia rytmu serca wynikające z jego nadpobudliwości o Choroba niedokrwienna serca o Nadciśnienie tętnicze o Niewydolność mięśnia sercowego o Ostry zawał mięśnia sercowego i zapobieganie nawrotom o Jaskra z otwartym kątem przesączania o Nadczynność tarczycy (propranolol) o Migrenowe bóle głowy o Zespół abstynencji alkoholowej o Nerwice lękowe, lęk sceniczny β-Adrenolityki w terapii jaskry Cel leczenia: obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) β-Adrenolityki w terapii jaskry Zmniejszają IOP o 20-25% przez redukcję wytwarzania cieczy wodnistej przez ciało rzęskowe jako skutek blokowania receptorów β2. Minimalnie obniżają IOP w czasie snu Podawane miejscowo nie wpływają na szerokość źrenicy ani akomodację oka, nie powodują zamazania widzenia i ślepoty nocnej  β-Adrenolityki w terapii jaskry TIMOLOL Nieselektywny antagonista receptorów β-adrenergicznych, obniżający ciśnienie śródgałkowe poprzez zmniejszenie wytwarzania cieczy wodnistej Wskazania: przewlekła jaskra z otwartym kątem przesączania Synergizm działania: Timolol + Pilokarpina Preparaty: Cusimolol 0,5% krople do oczu, roztwór Oftensin, (0,25% oraz 0,5%) krople do oczu Timoptic 0,5% krople do oczu Preparaty złożone: Tafluprost + timolol Dorzolamid/brinzolamid + timolol Latanoprost/trawoprost + timolol Brimonidyna + timolol  β-Adrenolityki w terapii jaskry BETAKSOLOL Jest wybiórczym antagonistą receptorów β1 (jest bezpieczniejszy dla pacjentów z astmą lub POChP lecz słabiej obniża IOP) Preparat jest stosowany w jaskrze z otwartym kątem przesączania Preparaty: Betoptic (krople do oczu, r-ór) Betoptic S (krople do oczu, zawiesina)  β-Adrenolityki w terapii jaskry KARTEOLOL Nieselektywny, długo działający lek β-adrenolityczny, wykazujący wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA) Stosowany jest w leczeniu jaskry z otwartym kątem przesączania. Dzięki wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ISA) karteolol zmniejsza opór naczyń obwodowych, usprawnia krążenie krwi w oku i zapewnia ochronę pola widzenia. Preparaty: Carteol LP 2% krople do oczu Propranolol Silnie lipofilny i łatwo przenika do OUN Zastosowanie: nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia rytmu serca, zawał serca, nadczynność tarczycy, migrena Wskazania niezatwierdzone przez FDA: drżenia parkinsonowskie, uogólniona choroba lękowa, akatyzja wywołana lekami przeciwpsychotycznymi Lek pierwszego wyboru w leczeniu naczyniaków wczesnodziecięcych Preparaty: Propranolol (tabletki); 10 mg i 40 mg Propranolol (r-ór do wstrzykiwań); 1 mg/ml Nebiwolol Bardzo wysoka kardioselektywność Korzystne działanie na śródbłonek naczyniowy Neutralny metabolicznie Działanie rozszerzające naczynia poprzez NO Preparaty: Daneb, tabletki, 5 mg Ebivol, tabletki, 5 mg Nebilenin, tabletki, 5 mg Nebivolek, tabletki, 5 mg Nedal, tabletki, 5 mg Od czego zależy wybór leku? Względna selektywność wobec receptora β Właściwości fizykochemiczne Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna (ISA) Zablokowanie receptorów α Zdolność do wywołania rozszerzenia naczyń Właściwości farmakokinetyczne Choroby współtowarzyszące Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna (ISA) Częściowe pobudzenie receptora β Zapobiega bradykardii Zapobiega ujemnemu wpływowi inotropowemu na serce w spoczynku Poprawa funkcji rozkurczowej lewej komory (działanie lusitropowe dodatnie) w kardiomiopatii przerostowej i niewydolności krążenia (leki bez ISA nie mają takiej właściwości) Rozszerzenie naczyń Przeciwdziała kompensacyjnemu wzrostowi ilości receptorów Korzystny wpływ na profil lipidowy i korzystne działanie metaboliczne wykazują ją: ACEBUTOLOL, OKSPRENOLOL, PINDOLOL, CELIPROLOL Efekt metaboliczny β-adrenolityków (1) Klasyczne β-adrenolityki zmniejszają wrażliwość na insulinę Nowe leki z właściwościami naczyniorozszerzającymi – celiprolol, karwedilol, dilewalol – poprawiają insulinowrażliwość Blokowanie glikogenolizy (dotyczy głównie nieselektywnych beta-blokerów) mogą opóźnić ustępowanie hipoglikemii Efekt metaboliczny β-adrenolityków (2) Nieselektywne β-adrenolityki → efekt diabetogenny NOD (new onset diabetes) – cukrzyca wynikająca z terapii nadciśnienia Selektywność wobec receptorów β1 – mniej negatywnych działań metabolicznych Wpływ β-adrenolityków na profil lipidowy I i II generacja β-adrenolityków – aterogenne ↓HDL ↑LDL ↑TG III generacja – neutralny lub korzystny wpływ na profil lipidowy „Zespół odstawienia” Nagłe przerwanie terapii β-adrenolitykiem grozi wystąpieniem objawów nadczynności układu współczulnego Tachykardia, drżenie, poty Możliwe zaostrzenie dolegliwości dławicowych (nawet wystąpienie zawału serca) Związany ze zmianami ekspresji β-adrenoreceptorów podczas długotrwałego stosowania leku Leki β-adrenolityczne należy odstawiać stopniowo Działania niepożądane β-adrenolityków (1) Bradykardia i spadek tętna Blok przedsionkowo-komorowy Skurcz tętnic obwodowych i pogorszenie obwodowej perfuzji tkankowej Oziębienie kończyn, wystąpienie objawu Raynauda Zmęczenie, ból głowy, zaburzenia snu, bezsenność i „żywe” sny Obniżenie nastroju, depresja (zwłaszcza po propranololu) β-Adrenolityki powodują uwolnienie histaminy Zaburzenia gospodarki lipidowej (prowadzą do ↑ stężenia triglicerydów w osoczu i ↓ HDL) Wpływ na metabolizm węglowodanów β-adrenolityki nasilają hipoglikemię i maskują jej objawy Działania niepożądane β- adrenolityków (2) Męczliwość Zaburzenia funkcji seksualnych u mężczyzn Wyjątek nebiwolol Zwężenie oskrzeli Skurcz oskrzeli Spowodowany blokadą receptorów β2 Szczególnie w przypadku leków nieselektywnych  β-adrenolityki Przeciwwskazania Objawowa bradykardia powodująca utraty przytomności Dusznica Prinzmetala (naczynioskurczowa) Zaburzenia krążenia obwodowego Objawowa hipotonia Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia Ciężka, niewyrównana niewydolność serca (klasa IV NYHA) Niekontrolowana astma oskrzelowa Zaburzenia metaboliczne  β-adrenolityki Przeciwwskazań nie stanowią Przewlekła obturacyjna choroba płuc (jeśli nie ma istotnego skurczu oskrzeli) Zaburzenia metaboliczne takie jak cukrzyca (UWAGA: maskowanie hipoglikemii) Choroba tętnic obwodowych Depresja Leki sympatykolityczne Hamują czynność struktur presynaptycznych w zakończeniach nerwów współczulnych Guanetidyna Rezerpina Klonidyna Guanfacyna Metyldopa Leki sympatykolityczne Mechanizm działania Usuwanie noradrenaliny z pęcherzyków magazynujących Utrudnianie gromadzenia noradrenaliny Zaburzanie syntezy noradrenaliny Hamowanie uwalniania NA Leki sympatykolityczne Są stosowane się w przypadku ciężkiego, złośliwego nadciśnienia tętniczego Efekt można zaobserwować po kilku, kilkunastu dniach stosowania, później zanika Ze względu na uciążliwe działania niepożądane, są wycofywane z lecznictwa Rezerpina Alkaloid drzewiastej rośliny Rauwolfia serpentina (rauwolfia wężowa) Jej hipotensyjny mechanizm działania polega na wiązaniu się z pęcherzykami neurosekrecyjnymi ośrodkowych i obwodowych neuronów adrenergicznych i opróżnianiu ich z noradrenaliny i dopaminy Efekt hipotensyjny pojawia się po kilku dniach stosowania leku Działania niepożądane: uaktywnienie choroby wrzodowej, na skutek czynnościowej przewagi układu przywspółczulnego, biegunka, zwolnienie czynności serca, obrzęk błony śluzowej nosa, senność, zmęczenie Preparat złożony Normatens (klopamid + dihydroergokrystyna + rezerpina) Klonidyna Jako agonista receptorów α2-adrenergicznych w neuronach obwodowych hamuje uwalnianie endogennej noradrenaliny i zmniejsza jej ilość w okolicach struktur postsynaptycznych Działanie ośrodkowe wiąże się z pobudzeniem receptorów α2 w przedniej części podwzgórza i jądrze pasma samotnego pnia mózgu, co prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi Wskazania: nadciśnienie tętnicze, (migrenowe bóle głowy, jaskra, zespoły abstynencyjne) Preparat: Iporel Metylodopa Związek ten zakłóca syntezę amin katecholowych, prowadząc do powstania tzw. fałszywego przenośnika - α-metylnoradrenaliny, będącej agonistą receptora α2 Stosowana w nadciśnieniu tętniczym w czasie ciąży Dopegyt, tabl., 250 mg Dziękuję za uwagę