Farmakologia Adrenaliny i β-adrenomimetyków

Leki układu adrenergicznego

• Leki te wpływają na układ współczulny, który odpowiada za przygotowanie organizmu do walki lub ucieczki. Jest aktywny w sytuacjach stresowych.

Działanie układu współczulnego

• Układ współczulny jest częścią autonomicznego układu nerwowego.
• Jego zadaniem jest przygotowanie organizmu do walki lub ucieczki.

Działanie układu współczulnego - szczegóły

• Rozszerzenie źrenic (zwolnienie akomodacji)
• Rozszerzenie oskrzeli i przyspieszenie oddechu
• Wydzielanie niewielkiej ilości gęstej śliny
• Przyspieszenie pracy serca (tachykardia)
• Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
• Zwiększenie ukrwienia mięśni szkieletowych i wątroby
• Zahamowanie perystaltyki jelit
• Wydzielanie potu na dłoniach
• Wzrost glikogenolizy, glukoneogenezy i lipolizy
• Rozkurcz mięśnia wypieracza moczu i jednoczesny skurcz mięśnia zwieracza cewki moczowej (trzymanie moczu)
• Wzrost agregacji płytek krwi
• Zwiększenie wydzielania reniny

Synteza katecholamin w zakończeniach nerwowych

• Prezentowany schemat przedstawia syntezę noradrenaliny i adrenaliny z tyrozyny.

Metabolizm katecholamin

• COMT - katecholo-metylotransferaza - działa na zewnątrz neuronów
• MAO - oksydaza monoaminowa - działa głównie wewnątrz neuronów

Receptory adrenergiczne

• Należą do nadrodziny receptorów metabotropowych.
• Są sprzężone z białkami regulacyjnymi G, poprzez które wpływają na enzymy syntetyzujące wtórne przekaźniki komórkowe.
• W układzie adrenergicznym istnieją dwa typy receptorów adrenergicznych: a i β.
• W warunkach fizjologicznych receptory te są pobudzane przez noradrenalinę i adrenalinę.
• Receptory α i β charakteryzują się różnymi funkcjami i lokalizacjami.

Recepory alfa

• Lokalizacja: mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, układ moczowo-płciowy, jelita, serce, wysepki trzustkowe, płytki krwi, zakończenia nerwowe, mięśnie gładkie naczyń krwionośnych
• Efekty pobudzenia: skurcz mięśni gładkich, agreacja płytek krwi, hamowanie uwalniania neuroprzekaźników.

Recepory beta

• Lokalizacja: mięśnie gładkie (naczynia krwionośne, oskrzela, przewód pokarmowy, układ moczowo-płciowy), mięśnie szkieletowe, wątroba
• Efekty pobudzenia: rozkurcz mięśni gładkich, zwiększenie częstości skurczu mięśnia sercowego, glikogemoliza, wychwyt potasu w mięśniach szkieletowych, glukoneogeneza.

Rodzaje leków działających na układ współczulny

• Sympatykomimetyki
• Sympatykolityki

Działanie leków pobudzających układ współczulny

• Działanie bezpośrednie – agoniści adrenoreceptorów
• Działanie pośrednie – poprzez uwalnianie endogennej noradrenaliny
• Poprzez hamowanie wychwytu neuronalnego noradrenaliny
• Poprzez zablokowanie enzymów metabolizujących katecholaminy: MAO lub COMT

Agoniści receptorów adrenergicznych i ich podział

• Selektywne
• Nieselektywne
• O mieszanym działaniu

Agoniści receptorów α i β

• Adrenalina: silny stymulator receptorów a i β, efekt zależny od dawki, β2 > β1 > α1
• Noradrenalina: głównie a1 > β1,
• Dopamina: rozszerzenie naczyń, działanie stymulujące serce.

Adrenalina - szczegóły

• Podwyższa ciśnienie tętnicze
• Częstoskurcz
• Skurcz mięśni
• Układ pokarmowy: zwolnienie motoryki i rozkurcz (α i β), skurcz zwieraczy (α₁)
• Macica: hamowanie skurczów (β₂)
• Układ oddechowy: rozkurcz oskrzeli (β₂)
• Metaboliczne: hamowanie wydzielania insuliny (α₂), zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych (β₃), wzrost zużycia tlenu przez serce

Adrenalina - zastosowania

• Reakcja anafilaktyczna
• Nagłe zatrzymanie czynności serca
• Napad dychawicy oskrzelowej
• Podanie w celu przedłużenia działania leków miejscowo znieczulających
• Środek hemostatyczny

Epinefryna (adrenalina) - działania niepożądające i przeciwwskazania

• Reakcje nadwrażliwości
• Niepokój, drżenia
• Kołatanie serca
• Ryzyko krwotoku mózgowego
• Ryzyko bólu dławicowego
• Nadciśnienie tętnicze
• Miażdżyca naczyń krwionośnych
• Niewydolność serca
• Zaburzenia rytmu serca
• Cukrzyca
• Nadczynność tarczycy

Noradrenalina - właściwości

• Neurotransmiter współczulny
• Niski powinowactwo do receptora β2
• Silny agonista receptora α1

Dopamina - szczegóły

• Prekursor noradrenaliny i adrenaliny, neuroprzekaźnik w OUN
• Wytwarzana obwodowo w nerkach
• Niższe dawki – pobudza receptory dopaminergiczne D1 (rozkurcz naczyń, głównie nerkowych)
• Wyższe dawki – receptory β1 (stymulacja czynności serca)
• Najwyższe dawki – receptory α1 (skurcz naczyń krwionośnych)
• Leczenie skutków wstrząsu hipowolemicznego, poprawia funkcje nerek i serca

Efedryna

• Alkaloid roślinny o działaniu sympatykomimetycznym
• Nasila uwalnianie noradrenaliny (wpływ pośredni)
• Agonista a i β (wpływ bezpośredni)
• Silnie stymuluje OUN
• Podnosi ciśnienie krwi
• Działa rozszerzająco na oskrzela
• Zmniejsza przekrwienie błony śluzowej nosa
• Zwiększa opór oddawania moczu
• Zapobiega spadkom ciśnienia

Pseudoefedryna - charakterystyka

• Syntetyczny izomer efedryny
• Słabszy efekt obwodowy i ośrodkowy niż efedryna
• Objawowe leczenie zapalenia błony śluzowej nosa i zapalenia zatok
• Przeciwdziała działaniu nasennemu leków antyhistaminowych
• Skuteczniejsza przy podaniu na błony śluzowe niż doustnie
• Stosowana u osób z polekowym nieżytem nosa
• Brak tachyfilaksji

Przeciwwskazania do stosowania pseudoefedryny

• Nadciśnienie
• Choroba niedokrwienna serca
• Stosowanie inhibitorów MAO
• Ostrożnie u chorych z cukrzycą, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, nadczynnością tarczycy, łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH)

Leki pobudzające głównie receptor α1

• Fenylefryna
• Ksylometazolina
• Oksymetazolina
• Tetryzolina
• Midodryna

Fenylefryna - charakterystyka

• Wykazuje działanie naczyniokurczące
• W postaci pozajelitowej: lek wspomagający w leczeniu wstrząsu, ułatwia utrzymanie odpowiedniego ciśnienia tętniczego krwi podczas znieczulenia przewodowego lub ogólnego
• W postaci doustnej: składnik preparatów złożonych przeciwko objawom przeziębienia

Ksylometazolina i Oksymetazolina - charakterystyka

• Stosowane miejscowo, zmniejszają przekrwienie i obrzęk spojówek / błony śluzowej nosa
• Nie stosować przewlekle (reakcja "z odbicia")
• Przeciwwskazania: jaskra z wąskim kątem przesączania.
• Mogą powodować wzrost ciśnienia i przyspieszenie rytmu serca, gdy dostaną się do krążenia ogólnego.

Midodryna - charakterystyka

• Prolek przekształcany do deglimidodryny
• Leczenie ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego

Leki pobudzające głównie receptor α2

• Klonidyna
• Guanfacyna
• Brymonidyna
• Tyzanidyna

Klonidyna - charakterystyka

• Obniża ciśnienie tętnicze krwi
• Leczenie ciężkiego i opornego nadciśnienia
• Obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe
• Działanie uspokajające, sedatywne i analgetyczne
• Hipotonia ortostatyczna, bradykardia, senność, obrzęki, suchość w ustach

Brymonidyna - charakterystyka

• Zmniejsza wytwarzanie cieczy wodnistej oka, zwiększa odpływ
• Obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe
• Zapobiega krwawieniom i nagłym wzrostom ciśnienia
• Przechodzi przez barierę krew-mózg
• Może powodować niedociśnienie i sedację

Tyzanidyna

• Ośrodkowy agonista receptorów α₂-adrenergicznych
• Zmniejsza napięcie mięśniowe
• Leczenie spastyczności
• Zapobieganie napięciowym oraz migrenowym bólom głowy

Metylodopa

• Zakłóca syntezę amin katecholowych,
• Obniża ciśnienie tętnicze
• Działa uspokajająco, stosowana w nadciśnieniu w ciąży

Działania niepożądane Metylodopa

• Obrzęki (zatrzymanie wody i sodu)
• Hipotonia ortostatyczna
• Senność, zmęczenie
• Stany depresyjne
• Suchość w jamie ustnej
• Zwiększenie wydzielania prolaktyny
• Zaburzenia funkcji układu immunologicznego
• Zaburzenia potencji
• Objawy parkinsonizmu

Leki pobudzające receptory β1 i β2 adrenergiczne

• Przyśpieszają czynności serca, zwiększają jego kurczliwość i pobudliwość
• Zwiotczają mięśnie gładkie (oskrzela, macica, naczynia)
• Wywołują glikogenolizę i lipolizę

Izoprenalina

• Powoduje rozkurcz niemal wszystkich mięśni gładkich (oskrzela, przewód pokarmowy)
• W przeszłości stosowana w zaawansowanym podtrzymywaniu funkcji serca (ACLS)

Dobutamina

• Stosowana do pobudzania czynności serca w wstrząsie kardiogennym

Agoniści receptora β2

• Terbutalina
• Fenoterol
• Salbutamol (albuterol)
• Formoterol
• Salmeterol
• Indakaterol
• Wilanterol
• Olodaterol

Farmakoterapia astmy oskrzelowej

• Głównym celem leczenia jest osiągnięcie kontroli choroby
• Leczenie rozpoczyna się od niskich dawek glikokortykosteroidów wziewnych i doraźnego stosowania krótko działających β2-mimetyków.
• Alternatywnie stosuje się kombinacje wGKS/formoterol

Efekty zastosowania β2-adrenomimetyków w astmie oskrzelowej

• Rozszerzenie oskrzeli
• Zmniejszenie obrzęku oskrzeli
• Zmniejszone wydzielanie śluzu
• Ułatwione usuwanie śluzu z dróg oddechowych
• Zmniejszenie przepuszczalności naczyń włosowatych

Zastosowanie β2-adrenomimetyków w astmie oskrzelowej

• Przydatność β2-agonistów w leczeniu astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) zależy od aktywacji receptorów β2 w płucach.
• Wysokie dawki leków mogą pobudzać receptory β1 i wpływać na stymulację pracy serca.

Szybkie działanie leków w objawowym leczeniu astmy

• Leki objawowe do doraźnego użycia
• Krótki czas działania (kilka godzin)
• Leki: salbutamol, fenoterol

Leki długo działające w leczeniu astmy

• Podstawa przewlekłego leczenia astmy.
• Nie powinny być stosowane w monoterapii.
• Należy stosować z glikokortykosteroidami wziewnymi
• Leki: formoterol, salmeterol

Działania niepożądane β2-adrenomimetyków

• Zaburzenia pracy serca
• Drżenia mięśni
• Stany lękowe
• Kołatanie serca
• Bóle i zawroty głowy
• Zmniejszają stężenie jonów K+ we krwi
• Zwiększają stężenie glukozy, mleczanów, wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu
• Podrażnienia jamy ustnej i gardła

Przeciwwskazania do stosowania β2-adrenomimetyków

• Nadczynność tarczycy
• Choroba niedokrwienna serca
• Zaburzenia rytmu serca
• Jaskra
• Niewydolność wieńcowa

Agoniści receptora β3

• Mirabegron - rozluźnia mięśniówkę gładką pęcherza moczowego

Sympatykomimetyki o działaniu pośrednim - środki uwalniające

• Amfetamina: Obwodowa aktywacja receptorów a i β, silne działanie stymulujące OUN, uwalnianie NA, dopaminy, częściowo serotoniny.
• Metylofenidat: Łagodnie stymuluje OUN, bardziej widoczne działanie na aktywność psychiczną niż na sferę ruchową, stosowany w leczeniu zespołu ADHD

Leki sympatykolityczne

• Guanetidyna
• Rezerpina
• Klonidyna
• Guanfacyna
• Metylodopa

Leki sympatykolityczne - mechanizm działania

• Usuwanie noradrenaliny z pęcherzyków magazynujących
• Utrudnianie gromadzenia noradrenaliny
• Zaburzanie syntezy noradrenaliny
• Hamowanie uwalniania noradrenaliny

Zastosowanie leków sympatykolitycznych

• Ciężkie, złośliwe nadciśnienie tętnicze

Rezerpina - charakterystyka

• Alkaloid drzewiastej rośliny Rauwolfia serpentina
• Jej hipotensyjny mechanizm działania polega na wiązaniu się z pęcherzykami neurosekrecyjnymi ośrodkowych i obwodowych neuronów adrenergicznych i gromadzeniu noradrenaliny i dopaminy
• Efekt hipotensyjny pojawia się po kilku dniach stosowania
• Działania niepożądane: uaktywnienie choroby wrzodowej, biegunka, zwolnienie czynności serca, obrzęk błony śluzowej nosa, senność, zmęczenie
• Preparat złożony: Normatens (klopamid + dihydroergokrystyna + rezerpina)

Klonidyna - charakterystyka

• Agonista receptorów a2-adrenergicznych w neuronach obwodowych
• Hamuje uwalnianie endogennej noradrenaliny i zmniejsza jej ilość w okolicach struktur postsynaptycznych
• Działanie ośrodkowe wiąże się z pobudzeniem receptorów a2 w przedniej części podwzgórza i jądrze pasma samotnego pnia mózgu
• Wskazania: nadciśnienie tętnicze, bóle głowy, jaskra, zespoły abstynencyjne
• Preparat: Iporel

Metylodopa - charakterystyka

• Związek zakłóca syntezę amin katecholowych,
• Powoduje powstanie fałszywego przenośnika - a-metylnoradrenaliny, będącej agonistą receptora a2
• Stosowana w nadciśnieniu tętniczym w czasie ciąży
• Preparat: Dopegyt, tabl. 250 mg