Cuaderno Bio- 2021 (2) PDF

1 2 3  Forma farmacéutica Eliminación Depende de la vía, el fármaco Metabolito atraviesa las membranas Lugar de absorción...

1 2 3  Forma farmacéutica Eliminación Depende de la vía, el fármaco Metabolito atraviesa las membranas Lugar de absorción biológicas y llega al plasma y Ciclo enteropático luego se distribuye Depósitos sanguíneos Plasma Agua intersticial Bilis Metabolito Agua intracelular Heces Orina Depósitos no acuosos -Proteínicos -Lipídicos 4  LIBERACIÓN Es el inicio del LADME, el principio activo se libera desde las formas farmacéuticas sólidas. Para que esté disponible para su absorción el fármaco debe estar en solución en la forma no ionizable. Cuando el medicamento ingresa al cuerpo, se produce la liberación y disolución del principio activo. La fase biofarmacéutica constituye: Desintegración, disgregación, disolución. Cabe mencionar que no todas las FF pasan por esta fase. MODIFICACIÓN DE LA LIBERACIÓN DEL FÁRMACO Se efectúa de acuerdo con la estabilidad y se realiza de la siguiente manera: Retardar la liberación (procesos sink y no sink) Fármaco se libera a nivel gastrointestinal (pH ácido) Disminuir efectos secundarios cuando la liberación es rápida y la absorción masiva Liberación del excipiente Fase biofarmacéutica Fármaco se rompe en Desintegración gránulos grandes Disgregación Disolución Luego los gránulos grandes se hacen más pequeños 5  Comprimido o cápsula disolución disgregación disolución Fármaco en Absorción Gránulos grandes solución disgregación disolución Gránulos disgregados Aquí la disolución es rápida para poder absorber 6  LIBERACIÓN Paso 1 DISGREGACIÓN: es el rompimiento de la forma farmacéutica mediante un agente desintegrante que suele ser el almidón; el desintegrante se hincha por la penetración del agua en forma capilar y logra formar los gránulos al romperse. La desintegración solo garantiza el paso 1 de la liberación, no los demás. Aquí influye la velocidad de penetración del agua en forma capilar con la ecuación de Peek Mac Lean que se engloba en la Ec. De Washburn. Ángulo de contacto Tensión superficial entre la fase líquido/sólido Radio del capilar 𝑟𝛾𝑐𝑜𝑠𝜃 Longitud del capilar 𝐿2 = 𝑥𝑡 2𝑛 tiempo de acción del desintegrante Viscosidad Ecuación de Washburn L2= k x t L2 m = pendiente = coeficiente de penetración t t es proporcional a L2 de la profundidad de los capilares en la ecuación Paso 2 DISOLUSIÓN: Es el subproceso más importante porque permite la obtención a una forma directamente absorbible en solución. Influyen: Velocidad de absorción del fármaco Magnitud (relacionada con la biodisponibilidad) Intensidad del efecto Biodisponibilidad 7 Paso 3 DIFUSIÓN: es el subproceso menos crítico, se da por la membrana y es afectado por: Comidas ricas en grasas Comidas copiosas Agentes viscosantes ABSORCIÓN Se produce a través de membranas absorbentes (Barreras Fisiológicas). La membrana es clave para la absorción El lugar de absorción del fármaco depende de la Vía de Administración y del lugar de absorción. TIPO ESTRATO VIA DE ADMINISTRACION LUGAR DE ABSORCION Parenteral (IV) Ninguno ------------------------- SUBCELULAR Parenteral extravascular Endotelio de capilares (IM.SC) Epitelio gástrico, intestinal Oral UNICELULAR y colon Sublingual Epitelio bucal 8  Nasal Epitelio nasal Epitelio de la conjuntiva y Ocular cornea Epitelio del tracto Transpulmonar respiratorio y alveolos Rectal Epitelio rectal PLURICELULAR Percutánea(piel) Epidermis (piel) Si la administración es intravenosa no hay el proceso de absorción y el fármaco llega directamente al torrente circulatorio y esta presto para la distribución. En cambio cuando la administración no es intravenosa existe el proceso de absorción. Si la administración es vía percutánea tiene que atravesar la piel y una serie de capar, por eso es pluricelular. Un fármaco por vía oral se disuelve a través de los fluidos gastrointestinales, atraviesa el epitelio gástrico y se absorbe… así con cada vía de administración según el lugar de absorción. Bolus intravenoso: Administración rápida por vía intravenosa Perfusión intravenosa: Administración intravenosa lenta Administración extravascular: cualquier vía menos la intravenosa, por ejemplo: oral, rectal, subcutánea, etc. Administración extra parenteral: vías de administración parenteral menos la intravenosa. ESTRUCTURA Y COMPOSICION DE LA MEMBRANA 9  La membrana esta formada por una bicapa lipídica en la cual se encuentran las proteínas. Existen dos tipos de proteínas: 1. Proteína integral (globular): las cuales están inmersas en la membrana, la misma que si se le saca la membrana se destruye. Son muy importantes porque estas son los transportadores del fármaco cuando se utiliza el mecanismo de transporte activo 2. Proteínas periféricas: se encuentran en los extremos de la membrana, y si la sacan no se afecta la estructura de la membrana. 3. A nivel del núcleo de la membrana es hidrofóbica porque tenemos los ácidos grasos 4. A nivel de la parte externa de la membrana es hidrofílica. 5. Hay carbohidratos que están unidos a proteínas formando las glicoproteínas o unidos a lípidos formando glicolípidos 6. Hay canales acuosos de porina a través de los cuales permiten la absorción de moléculas pequeñas iónicas que no pueden absorberse por otros mecanismos. El tamaño de los poros depende de la especie. 7. El espesor de la membrana también depende de la especie, este esta entre 3 y 8 mm. 8. Los que más fácilmente atraviesan la membrana son moléculas de carácter lipofílico o parcialmente ionizadas FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN Vías de administración: determina la intensidad y duración del efecto (si quiero un efecto intenso y rápido me voy a la vía intravenosa) Forma farmacéutica: la más lenta que se absorbe es la rectal, vía oral la mas lenta son los comprimidos recubiertos. Acidez y alcalinidad del estomago Motilidad gastrointestinal Factores patológicos: hay fármacos que producen una modificación gastrointestinal especialmente cuando es por vía oral. FACTORES QUE REGULAN EL PROCESO DE ABSORCIÓN 1. Características de la preparación farmacéutica 10  Tamaño de partículas Velocidad de liberación del fármaco Formulación de su forma farmacéutica y dilución 2. Características fisicoquímicas del fármaco Grado de ionización Pka pH del medio Mecanismo de absorción (difusión Peso molecular: clave (a través de pasiva, facilitada, etc..) y la velocidad poros existe un límite de tamaño y de absorción. peso para q la molécula pueda atravesar) Liposolubilidad MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FARMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES Difusión pasiva: Por membrana y por poros Transporte activo: transporte mediado Difusión facilitada Pares de iones Pinocitosis 11  MECANISMOS DE ABSORCION DE LOS FARMACOS La difusión pasiva es el más importante de todos. DIFUSION PASIVA POR MEMBRANA LIPIDICA El área para que se produzca la absorción es muy amplia y es a favor del gradiente de concentración. El fármaco una vez disuelto tiene que atravesar la membrana lipídica No existe consumo de energía; la energía no a través de difusión pasiva proviene de la célula, sino de la misma molécula. (mecanismo prioritario que sigue la gran mayoría de fármacos). Las moléculas polares o iónicas no se absorben fácilmente a través de la membrana porque la polaridad de la molécula no facilita la absorción. 12  Como la mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles, que son los que se encuentran parcialmente ionizados, se absorben fácilmente, a través de la membrana. Velocidad de absorción del fármaco en un tiempo (t) Delta: Espesor de la membrana Cantidad de fármaco en Coeficiente de partición y de reparto el lugar de absorción Superficie a través de la cual se D: Coeficiente de difusión produce la absorcion Para entender el proceso de absorción, se basa en leyes fisicoquímicas de difusión. La ley que se aplica para el proceso de absorción a través de membrana es la ley de Fick. LEY DE FICK DIFUSION PASIVA POR MEMBRANA LIPIDICA Coeficiente de partición y de reparto; concentración del fármaco entre la Representa la velocidad de absorción del fármaco desde el lugar de membrana lipídica (parte lipofílica) y el medio acuoso. Mientras mayor sea el absorción. coeficiente de partición, es más lipofílico (mayor concentración de las partes D: Coeficiente de difusión; número de moles lipofílicas) y mayor superficie de absorción. de fármaco que difunden a través de un área, cuando el gradiente de concentración es también una unidad (Área/tiempo) Superficie o área a través de la cual se produce la absorción Velocidad de difusión es decir la cantidad de fármaco que atraviesa la membrana por Variación o diferencia de concentración a unidad de tiempo. (mg/s) un lado y a otro de la membrana. Si la velocidad de difusión es la misma que la velocidad con la que desaparece Cantidad de fármaco o concentración el fármaco remanente desde el lugar de de fármaco en el plasma. absorción o lumen pero de signo contrario, se expresa asi: Volumen en el cual esta disuelto el fármaco en el Cantidad de fármaco en lugar de absorción el lugar de absorción 13  Se desprecia C porque el volumen del plasma es enormemente mayor al volumen en el lugar de absorción en que se encuentra el fármaco; el Fármaco una vez que se encuentra en el plasma, este se elimina entonces este termino C se desprecia. Ecuación de velocidad de orden 1 Es negativo porque a medida que se va absorbiendo; si yo empiezo de una concentración alta, luego va disminuyendo en función del tiempo. La velocidad de difusión es directamente proporcional a D, P, S e inversamente proporcional al espesor de la membrana. Mientras más grande sea el espesor de la membrana más se demorará en absorberse el fármaco mientras. En el plasma: A medida que se va absorbiendo el fármaco, la concentración del mismo en la sangre incrementara, hasta que sea absorbido completamente. Si se ha absorbido toda la dosis, la cantidad de fármaco que llega al organismo entonces D=Q En el lugar de absorción la concentración disminuye DIFUSION PASIVA POR POROS 14  Cuando tenemos moléculas que son ionizadas y de bajo peso molecular que no pueden ser absorbidas por otros mecanismos, entonces se realiza una absorción a través d los poros. No cualquier molécula puede absorberse a través d ellos poros esto dependerá del peso molecular que tenga la misma (El tamaño y numero de poros, depende de la especie y de la ubicación) El tamaño y número de poros varia de pendiendo del lugar de absorción. Poros son estructuras móviles de naturaleza polimerica 0,4-1nm Intestino delgado Humano 0,4-0,5nm VO Intestino delgado Rata y Conejo Yeyuno 0,8nm Íleon 0,35nm 2-6nm Este poro es mas grande: lo que quiere IM, SC Capilares sanguíneos decir que moléculas de mayor tamaño pueden ser absorbidas. Uno de los mecanismos que prevalece cuando la administración es por vía parenteral (IM, SC: vías extravasculares parenterales) es difusión pasiva por poros VO: como el tamaño de poros es pequeño puede haber absorción por poros (debido al tamaño de los poros), pero en realidad el mecanismo que prevalece es difusión pasiva por membrana. Absorbe moléculas que tengan 250-300DALTONS. PARENTERAL (IM, SC): Se absorbe por capilares sanguíneos hasta 10000Daltons. LEY DE FICK EN LA DIFUSION PASIVA POR POROS 15 Velocidad de difusión Superficie o área donde se # de poros encuentran los poros para la difusión r= radio d los poros Gradiente de concentración a un lado y a otro de la membrana. Ecuación de velocidad de orden 1 Puede ser que un fármaco utilice los dos mecanismos de difusión pasiva (por membrana y por poros) entonces la constante de absorción por difusión pasiva es la suma de las dos. Orden 1 Primero asciende y luego se vuelve asintótico y esto pasa cuando el transporte activo ya esta saturado TRANSPORTE ACTIVO 16  Cuando ya las moléculas son fármacos que no tienen carácter lipofílico, que no son moléculas pequeñas sino moléculas mas grandes, entonces el mecanismo de absorción será el TRANSPORTE ACTIVO. Pueden ser moléculas polares. El fármaco es transferido por medio de trasportadores (Proteínas de membrana: integrales) de un lado a otro de la membrana. La velocidad de transporte de un fármaco se realiza en contra del gradiente de concentración, por lo tanto hay consumo de energía el cual viene del ATP, ligado íntimamente al metabolismo de las células. El transporte mediado tiene 3 características principales: 1. Saturable: Si no se tiene suficientes transportadores 2. Especifico (selectivo): El transportador escoge determinadas moléculas 3. Existe competencia Los transportadores de unen al fármaco que se va a Atraviesa la membrana transportar y tiene 3 pasos Unión de fármaco al Cambio conformacional en el Disociación del fármaco transportador F+T transportador del complejo Ec: Michaelis-Menten Primero es importante que el transportador le reconozca al fármaco, por eso es selectivo. El # de moléculas que puede transportar el trasportador, depende del # de transportadores que se tenga. La cantidad máxima de moléculas que pueden trasportar esos transportadores se llama Velocidad máxima de trasporte o de absorción Vm, expresada en mg*cm3/s. Km= cte. De Michaelis-Menten 17 A=cantidad de fármaco que existe en el lugar de absorción. 1ER CASO: Es que la cantidad de A sea muy pequeña (10 carros y unas 4 personas), en donde es mucho menor que la Km. Entonces el A del denominador se desprecia. Se forma una reacción de orden 1: la velocidad de absorción es directamente proporcional a la concentración que queda en el lugar de absorción y a la cte. 2DO CASO: Cuando la cantidad de A es muy grande (10 autos y 20 personas). Aquí la velocidad de absorción dependerá de la velocidad máxima de transporte Vm. Difusión pasiva Transporte activo saturado Difusión pasiva + Transporte activo TRANSPORTE MEDIADO DIFUSION FACILITADA A favor del gradiente de concentración y no hay consumo de energía la molecula se engloba en el transportador y es atravesado de un lado al otro de la membrana para que llegue al plasma. Estye mecanimso lo utilizan pocas moléculas ejemplo: Vitaminas PARES DE IONES Muchas moléculas son electrolitos fuertes o son altamente ionizados no pueden disolverse ni por difusión pasiva ni por transporte activo. Entonces se unen a un ion de 18 carga contraria formando un par iónico que es neutro y de esta manera atraviesan fácilmente la membrana. Caso del propanolol, fármaco de carácter básico y se une a iones de carácter acido como el ácido oleico, y se forma el par iónico. También es el caso de la quinina que se une al ácido hexilsalicilico y forma el par iónico. PINOCITOSIS Permite el paso de grandes moléculas, forman una vesícula que le engloba al fármaco y atraviesa la membrana. ADMINISTRACION MECANISMO DE ABSORCION VO Difusión pasiva por membrana y transporte activo PARENTERAL, IM, SC Difusión por poros 19  INTESTINO DELGADO Todos los mecanismos INTESTINO GRUESO Difusión pasiva por membrana, algo de pinocitosis RESUMEN DE MECANISMOS CARACTERISTICAS DEL MECANISMOS EJEMPLOS PROCESO Pka del fármaco pH del medio Ácidos y bases débiles DIFUSION POR Coeficiente de reparto En general, la mayoría de MEMBRANA Gradiente de los fármacos concentración Coeficiente de difusión A nivel intestinal compuestos polares de Diámetro de los poros tamaño entre 250-300 DIFUSION POR POROS Numero de poros daltons (urea, metanol) Carga eléctrica A nivel de los endotelios, hasta 10.000 daltons o mas Sustancias fisiológicas y Con portador nutrientes. Contra gradiente de la Fármacos: Antibióticos B- TRANSPORTE ACTIVO concentración lactamicos, algunos Selectividad y saturación antitumorales, levodopa, Inhibición competitiva baclofeno. Con portador A favor de gradiente de Algunas vitaminas como la DIFUSION FACILITADA concentración riboflavina y la tiamina Selectividad y saturación Inhibición competitiva Unión con un ion de signo Compuestos grandes con PARES DE IONES contrario con la formación carga positiva. de un complejo neutro Propanol, quinina Vesículas englobantes PINOCITOSIS dentro de la célula Moléculas de gran tamaño absorbente DISTRIBUCIÓN 20 La distribución de los fármacos es el proceso en virtud del cual el fármaco abandona reversiblemente la corriente sanguínea y penetra en el espacio intersticial o en las células de los tejidos. La llegada de un fármaco desde el plasma al intersticio depende principalmente de: Flujo sanguíneo Permeabilidad capilar Grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas e hísticas Hidrofobia relativa del fármaco pH Volumen tisular Único proceso reversible y por eso existe dos constantes de transferencia de fármaco una de ida (acceso) y una de vuelta (retorno). El proceso de distribución consiste en la transferencia reversible del fármaco desde la sangre hasta los distintos compartimentos del organismo. Depende de las características fisicoquímicas del fármaco y factores fisiológicos y patológicos del individuo Existen varios mecanismos fisicoquímicos que se producen: 1. Convección (transporte de fármacos a través de la sangre y la fracción acuosa de la sangre, plasma; porque el fármaco se disuelve en la fracción acuosa de la sangre y se distribuye y llega a la fracción acuosa de órganos y tejidos). 2. Dispersión en espacios acuosos corporales (Una vez que se ha transportado el fármaco se dispersa en los espacios acuosos corporales) 3. Paso a través de las membranas 4. Unión a diferentes componentes (proteínicos y tisulares) clave para los análisis cinéticos El fármaco que se distribuye es el fármaco que se encuentra libre, el fármaco ligado NO se distribuye, ya que ese queda como reservorio para que cuando se vaya metabolizando el fármaco libre el fármaco ligado se vaya liberando y de esa manera ejerce el efecto. Grafico: El fármaco no ligado es el que se distribuye al liquido intersticial, se metaboliza, y este es el que llega a la bio fase y luego se excreta 21 El fármaco una vez que llega a la sangre puede unirse a diferentes receptores de soportes: conocido como esquema de Schenkar: 1. Receptores: Responsables de la actividad farmacológica 2. Aceptores: sitios de depósitos del fármaco, es decir que una vez que se vaya metabolizando el fármaco que esta unido al receptor se va liberando para que continúe con su acción. 3. Lugares enzimáticos: donde el fármaco sufre la metabolización Pero es muy importante tomar en cuenta que cuando el fármaco llega a la sangre éste se une a componentes de carácter proteínico y lipídico formando complejos de absorción, lo cual influye en la distribución del fármaco, velocidad de distribución e influyen en el volumen de distribución. Dentro de los procesos que hay que considerar y que influyen en la velocidad y en el volumen de distribución son 3 procesos 1. Unión a proteínas plasmáticas 2. Unión a componentes tisulares de carácter proteínico - lipídico 3. Retardos en la consecución del equilibrio. (Como accede el fármaco a los diferentes órganos y tejidos del organismo) UNION A PROTEINAS PLASMATICAS El fármaco una vez que llega al torrente circulatorio se une a proteínas plasmáticas que están en la sangre y forman complejos de absorción. Las proteínas pueden ser: albumina, glicoproteínas, globulinas, lipoproteínas; la unión a cada una de estar proteínas depende de las características FISICOQUIMICAS que tenga la proteína. ¿Como se une el fármaco a las proteínas? 1. Las proteínas se fijan a los fármacos por uniones físicas como puentes de hidrogeno o fuerzas de Van Der Waals. 2. Luego a través de uniones reversibles por los grupos COOH, OH, de Aminoácidos se unen con el fármaco. A medida que se va consumiendo el fármaco libre se va liberando el complejo fármaco - proteína para que siga ejerciendo la acción. 3. Existe ocasiones en donde la unión del fármaco con las proteínas es irreversible. La unión irreversible se produce por una activación química del fármaco que se une a la proteína por enlace covalente. Estas uniones irreversibles son las responsables de la toxicidad que tienen ciertos compuestos (hepatotoxicidad de acetaminofen, que se debe a la formación de metabolitos que interaccionan con las proteínas hepáticas; otro ejemplo es el DDT con el que se realizaban fumigaciones, pero empezó a provocar problemas cancerígenos, debido a que el fármaco se unía a las proteínas de forma irreversible) La unión plasmática modula el efecto farmacológico prolongando, la duración y disminuye la intensidad del efecto inicial. Si la afinidad del fármaco por la proteína es alta a medida que se vaya liberando poco a poco, la cantidad de fármaco libre va a ser menor, ya que la gran mayoría estará unida a la proteína; si yo tengo en baja cantidad 22 fármaco libre voy a tener menor intensidad, pero mayor duración. En cambio, si la afinidad con las proteínas es menor, voy a tener fármaco libre en mayor cantidad y voy a tener mayor intensidad y menor duración. ALBUMINA La gran mayoría de fármacos se une a la albumina porque tiene muchos sitios de fijación para los fármacos. Peso molecular 69000 daltons 40% en el plasma, distribución extravascular A Nivel plasmático se encuentra de 35-45 g/L Tipos de fármacos que se fijan a la albumina: de carácter neutro o ácidos. ✓ Sitio de unión de los ácidos es el grupo N terminal de las proteínas ✓ Bases se fijan de una forma inespecífica La albumina tiene cuatro sitios de unión: se expresan en números romanos (I, II, III, IV; warfarina, diacepam, tamoxifeno, digitoxina respectivamente) Estándares que sirvieron para identificar los sitios existentes en la albumina. La gran mayoría de fármacos se une al sitio 1 Puede un fármaco unirse a dos sitios lo cual demuestra afinidad del fármaco hacia el sitio SITIO 1 SITIO 2 SITIO 3 SITIO 4 Warfarina diacepam tamoxifeno Digitoxina Azapropazona Benzadiacepinas Clomifeno Acetildigitoxina Acidocitina Cloxacilina cloracepato Dicloxacilina Cloratiazida Dicumaral Dicumaral Acido etacrínico Diflunisal Flucoxacilina Flucoxacilina Flurbiprofen Flurbiprophen Glibenclamida 23  Furosemida Ibuprofen Glibenclamida Indometacina Indomelacina Ketoprofen Ketoprofen Naproxen Ácido nalidixico Probenecid Naproxen Propiomacin Oxifenbutazona Tomoxifeno Fenilbutazona Tolazomida Fenitoina Tolbutamida Salicilamina Triptofano Salicilazosulfapiridina Ácido salicilsalicilico Sulfametizol Tolbutamida Acido valproico Sulfobromoftaleina Bilirrubina GLICOPROTEINAS Es la proteína mas pequeña PM: 41000 Daltons Tiene naturaleza acida por el contenido de ácido sialico Concentración 0.4-1.0 g/l Aumenta en procesos inflamatorios, procesos malignos. Estrés Disminuye en trastornos hepáticos y renales Se fija a fármacos básicos como Imipramina, lidocaína, propanolol, quinidina. FARMACOS QUE SE UNEN A LA α-1- glicoproteína ácida BETABLOQUEANTES ANTIARRITMICOS OPIACEOS ANTIDEPRESIVOS OTROS Alprenolol Apridina Metadona Amitriptilina Clorpromazina Oxprenolol Bupivacaina Petidina Imipramina Eritromicina Timolol Disopiramida Nortriptilina Metoclopramida Lidocaina Dipiridomol Pirmenolol Nicardipina Quinidina Verapamil Hay fármacos que pueden unirse a dos PROTEINAS LIPOPROTEINAS Moléculas de gran tamaño PM: 2.500.000 Daltons Contienen cantidades importantes de lípidos por lo cual tienen baja densidad Concentración plasmática variable depende del sexo, edad, dieta y procesos patológicos. 24  Se fijan fármacos muy liposolubles con gran volumen de distribución de naturaleza básica. Fármacos que se unen a las lipoproteínas Imipramina Ac, glafenámico Diclofenac Clorpromacina Quinidina Ciclosporina A Probucol GLOBULINAS Existen globulinas: Alfa, beta, gamma, que se fijan a los fármacos PM: varía según la clase a la que pertenecen´ Alfa y Beta afinidad por sustancias endógenas y exógenas de estructura similar, por ejemplo: prednisona y transcortina. La gamma globulina reacciona específicamente con antígenos, pero poco con la mayoría de fármacos. UNION A COMPONENTES TISULARES (PROTEINICO - LIPIDICO) El Fármaco forma complejos de adsorción con los compuestos tisulares Existen muchos fármacos que son retenidos en órganos y tejidos. Por ejemplo quedan retenidos en el tejido adiposo, en las proteínas cardiacas, etc. MATERIAL FARMACO UNIDO (retenido) ADN Agentes antineoplásicos y antimaláricos MELANINA (piel, ojos) Cloroquina, fenotiazina DIHIDROFOLATO REDUCTASA Metotrexarto MUCOPOLISACARIDOS Aminas QUINACRINA Retenida hepatocitos 900-1200 L DIGOXINA Retenida proteínas cardiacas 600-900 L ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Retenida en el tejido adiposo 1000 L (se retiene porque es muy alto su coeficiente de partición, es muy lipofílica la molécula) 25  Irrigación sanguínea en la distribución de fármacos Distribcuion de famacos Tejidos altamente perfundidos Tejidos escasamente perfundidos Tejidos de perfusion despreciable Corazon Musculo Huesos Pulmones Piel Cartilago Sistema hepatoportal Tejido Adiposo Dientes Cerebro Medula osea Huesos Sistema espinal Para que llegue acá debe tener un coeficiente de partición super alto o deben ser muy lipofílicos. No todos los fármacos llegan hasta esas zonas. Gráfico: Intensidad y duración según la vía de administración 26  METABOLISMO Preguntas iniciales ¿Qué es la Distribución? ¿Qué pasos hay que tomar en cuenta en la distribución? ¿A qué se refiere la unión a proteínas plasmáticas? ¿A Cuál proteína se une la mayoría de fármacos? ¿Cuántos sitios de fijación tienen las albúminas? ¿Qué otros tipos de proteínas se unen los fármacos? ¿Qué pasa con las globulinas, de qué depende que los fármacos se enlace a estas? ¿En qué influye la Unión a diferentes componentes (proteínicos y tisulares) ? ¿Qué hay q considerar en los componentes tisulares proteínicos y lipídico? ¿Qué pasa con la melanina y la cloroquina? ¿Qué es el metabolismo? ¿Qué es el citocromo P450? El metabolismo es un proceso irreversible Transforma un fármaco (entidad química definida) en otra forma química a través de procesos bioquímicos o enzimáticos. Objetivos del metabolismo: 1. Convertir un fármaco liposoluble en hidrosoluble para que sea eliminado por vía renal 2. Convertir al fármaco en un metabolito activo que realice la actividad farmacológica. Fases durante el proceso Generalmente se produce por reacciones químicas FASE 1 FASE ll Creacion de centros de Conjugacion del farmaco por conjugacion el acido glucoronido La mayoría sufre Oxidacion oxidación Reduccion Hidrolxilacion Epoxidacion 27 FASES DEL METABOLISMO 1. Creación de centros de conjugación: conlleva una serie de reacciones, entre las más importantes tenemos: oxidación Hidroxilación y epoxidación 2. Conjugación del fármaco por el ácido glucoronido: para que una vez conjugado pueda pasar de liposoluble a hidrosoluble y pueda ser eliminado por vía renal ENZIMAS QUE INTERVIENEN LA METABOLIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS FASE I FASE II Reacciones de oxidación, reducción e Reacciones de conjugación hidrólisis Enzimas: Enzimas: Oxigenasas Transferasas -Citocromo P450: CYP -Sulfotransferasas (SULT) -Monooxigenasas con flavina (FMO) -UDP-flucoriniltransferasas (UGT) -hidrolasas epóxido (mEH,sEH) -Glutation-S-transferaras (GST) Reductasas -N-acetiltransferasas (NAT) -Deshidrogenasas de alcohol -Metriltransferasas (MT) -Deshidogenasas de aldehído -Óxido reductasa de NADPh-Quinona (NQO) Añade sustituyentes a la molécula (-OH, - Convertir metabolitos procedentes de la COO, -SH, -O-, NH) O se liberan grupos fase I en productos finales funcionales -Aumenta la ionización e -Facilitar la excreción hidrosolubilidad. -Aumentar peso molecular -Inactivar o activar (Profármaco) -Incrementar más la hidrosolubilidad -Activar más un producto (benéfico o tóxico) Por lo general inactivando el fármaco REACCIONES MÁS IMPORTANTES DE LA METABOLIZACIÓN REACCIONES DE FASE 1 REACCIONES DE FASE ll Oxidación( microsomial hepática) Glucuronidación Oxidación alifática Hidroxilación aromática Glucuronidos tipo éster N-, O-, S. Des alquilación Glucuronidos tipo éter Desaminación Oxidativa Glucuronidos tipo amida N-oxidación y N-hidroxilacion Metilación Formación de sulfoxidos N, O, S Metilación Epoxidación Desulfuración Acetilación Oxidación (no microsomial) Conjugación con sulfato Desaminación oxidativa Conjugación con péptidos Oxidaciones de alcoholes y aldehídos Oxidación de purinas Conjugación con glicina (hipuratos) Reducción Síntesis de ácido mercapturico 28  Azoreducción y nitroreducción Transulfuración Alcohol deshidrogenasa Hidrolisis Hidrolisis de esteres y amidas Hidrolisis de enlaces peptídicos Hidratación de epóxidos CITOCROMO P-450: Isoenzima Interviene e procesos oxidativos, es decir la oxidación se produce por el sistema oxidativo del microsoma hepático, denominado también monooxigenasa u oxidasas en función mixta. El sistema consiste de dos enzimas: Citocromo P-450 (CYP) y NADPH-Citocromo P – 450 Reductasa Se denomina monooxigenasa porque el oxígeno se incorpora al sustrato y la otra forma agua. Requiere NADPH y O2 molecular. Se llama 450 porque combinado con CO (monóxido de carbono) absorbe a 450 nm Familia de hemoproteínas Centenar de formas de citocromo P -450 Varia secuencia de a.a 10-70% Si la afinidad de aminoácidos es Inferior al 40% son familias (hay 8, pero las más importantes son 4 y se expresan en números romanos) ( I –IV) Si la afinidad de aminoácidos es Superior a 70% son subfamilias (letras mayúsculas). Enzimas individuales por números. Subunidades de la CYP-450 a los que se unen los medicamentos 450 IA2 P-450 IIC9 P-450 IID6 P-450 IIIA4 Antipirina Alprenolol. Amitriptilina. Ciclosporina. Cafeina Diazepam Codeina. Eritromicina. Estradiol Hexobarbital. Dextrometorfano. Lidocaina. Lidocaine Tolbutamida. Imipramine. Quinidina. Paracetamol Warfarina. Metoprolol. Triazolam. Tamoxifeno Nortriptilina. Teofilina Propranolol. Verapamilo. Timolol Warfarina. FASE I OXIDACIÓN Es la reacción metabólica más importante. Consiste en 2 enzimas: *Citocromo P-450 y NADPH-citocromo P- reductasa Este proceso afecta fármacos que tengan en su estructura grupos: Alquilos, arilos, Alcoholes, Aldehídos y compuestos heterocíclicos También es posible que un fármaco sufra dos procesos a la vez 29 Ejemplo: Tenemos el pentobarbital: la oxidación se da a nivel de la cadena alifática esto se llama hidroxilación alifática. Se oxida a nivel de la cadena alifática y esto hace que el OH tenga el centro de conjugación Otro ejemplo es la Antipirina En donde está el OH luego de la oxidación entra el ácido glucoronido Hidroxilación aromática: Es el otro proceso de oxidación Epoxidación: Se producen epóxidos, por ejemplo con el fenantreno 30 N-hidroxilación: Se da una oxidación a nivel de los N, por ejemplo esto se produce en la anilina. Hexobarbital es un ejemplo de fármacos que pueden tener más de una ruta o vía de oxidación o metabolización Puede ser a nivel del metilo o a nivel del anillo El fenobarbital es un ejemplo de hidroxilación aromática La acetanilida oxidación aromática La zoxazolamina se oxida a nivel del anillo La imipramina que es los antidepresivos tricíclicos se oxida igual en el anillo al igual que la cumarina Las moléculas de la izquierda son muy lipofilicos por ejemplo los barbitúricos, por eso se absorbe rápidamente y su efecto es inmediato 31 Cuadro de tipo de reacciones con el sustrato y el metabolito que produce cuando se oxida REACCIONES DE REDUCCIÓN Son reacciones menos importantes Generalmente se produce en fármacos que tienen: nitrógeno, grupos azoicos y nitratos 32 Un ejemplo de esto es el cloranfenicol que al reducirse se convierte o esta reacción es la responsable de la toxicidad. Las sulfanilamidas provienen del Prontosil REACCIONES DE HIDROLISIS Es otro tipo de reacciones que sufre en la fase I Se produce esteres y amidas Son reacciones enzimáticas: acción de estereasas y amidasas Genera ácido: Este tiene el centro de conjugación para la segunda fase ´ FASE II Se da la conjugación del fármaco (A. glucoronico) 1. CONJUGACIÓN CON EL ÁCIDO GLUCORÓNICO: Oxidación del alcohol primario de la glucosa La sulfa provino del prontosil a partir de una reducción Se puede conjugar con el ácido glucoronico o con el ácido sulfúrico Cuando se conjuga con el á. glucoronico se produce el á. salicílico o el glucoronido de la sulfanilamida cuando se parte del prontosil. 33 CONJUGACIÓN CON EL ACIDO SULFURICO Se conjuga Compuestos con OH alcohólicos y fenólicos, también con compuestos aromáticos con compuestos aromáticos con grupos amina ROH→RSO3 ArOH→ArOSO3 ArNH2→ArNHSO3 Se forman alquilsulfatos, arilsulfatos y N-Arilsulfamatos muy solubles y rápidamente eliminables El ácido sulfúrico (ion sulfato) proviene de la oxidación de los aminoácidos azufrados como la cisteína, metionina y glutatión En resumen, La Fase II son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno como el ácido glucoronico, ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción pero también en ocasiones la conjugación puede activar al fármaco. Esto ocurre generalmente en el hígado aunque también puede ocurrir en otros tejidos 34 TIPOS DE METABOLITOS 1. Acción farmacológica: contribuye significativamente en los efectos terapéuticos y tóxicos del fármaco Pueden carecer de actividad farmacológica (metabolitos inactivos) o poseer una actividad cuali y cuantitativa similar o distinta al fármaco original (metabolitos activos) presentan una acción toxica. Fármacos cura acción terapéutica se debe a un proceso de biotransformación PROFARMACOS 2. Características farmacocinéticas: Cuando las Concentraciones similares o superiores al fármaco precursor o representan más del 30% de la eliminación global del fármaco se lo considera desde sus características farmacocineticas 3. Factores que modifican el metabolismo: genéticos, fisiológicos( edad, ya que en los niños si bien su sistema enzimático es sano no está completamente desarrollado mientras que en el caso de un adulto puede tener deterioro hepático o insuficiencia hepática lo que altera el metabolismo) o endógenos, ambientales o externos ¿Es posible que no se dé la conjugación? Si, en el caso de que los fármacos sean hidrosolubles en este caso se excreta el medicamento como tal. Ejemplo de metabolitos de actividad farmacológica FÁRMACO METABOLITO FÁRMACO METABOLITO Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico Fenilbutaziba Oxifenilbutazona Amitriptilina Nortriptilina Lidocaína Desetil-lidocaína Carbamazepina Carbamazepina 10, 11- Meperidina Normeperidina epóxido Clordiazepóxido Despetilclordiazepóxido Prednisona Pednisolona Codeína Morfina Primidona Fenobarbital Glutetimida 4-OH glutetimida Procainamida N-acetilprocainamida Diazepam Desmetildiazepam Sulindac Sulfuro de sulindac D-nitrato de isosorbide 5-mononitrato de Veropamilo Norverapamilo isosórbide INDUCCIÓN ENZIMATICA Existen sustancias químicas o ambientales que pueden provocar una inducción enzimática SUSTANCIAS QUE PRODUCEN INDUCCIÓN ENZIMÁTICA ENZIMAS a. Hidrocarburos, aromáticos, policiclicos (tabaco, omeprazol) P.450IA: Tabaco, omeprazol, fenobarbital, alimentos a la brasa b. Fenobarbital o barbitúricos (fenobarbital, fenitoina) P-450IIA: Fenobarbital, Carbamazepina, Loratadina, fenitoina c. Tipo esteroides (dexametasona, rifampicina, eritromicina) P-450IIC: dexametasona, fenobarbital d. Tipo etanol (etanol, isoniazida) 35  e. Tipo proliferadores de peroxisomas (clofibrato) P-450IIE1: Acetona, etanol, ayuno, isoniazida Consecuencias clínicas de la inducción enzimática: Manifestaciones clínicas de la inducción del metabolismo FÁRMACO INDUCTOR MANIFESTACIÓN Anticonceptivos Rifampicina Irregularidades menstruales y riesgo de embarazo Cortisona Rifampicina Dificultad para controlar la enfermedad de Addison Metilprednisolona Rifampicina Disminución de la funcionalidad y supervivencia post trasplante de Fenobarbital riñón Prednisona Fenobarbital Dificultad para controlar el asma Prednisolona Rifampicina Dificultad para controlar el asma Fracaso del tratamiento del síndrome nefrótico Fenobarbital Empeoramiento de la sintomatología en la artritis reumatoide Digoxina Rifampicina Empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva Metadona Rifampicina Manifestación de síndrome de abstinencia a narcóticos Paracetamol Varios Aumento de la toxicidad del fármaco Teofilina Tabaco Incremento de las necesidades de dosificación en fumadores Quinidina Rifampicina Empeoramiento de las arritmias cardiacas Inductores de diversas subfamilias del citocromo P-450 P-450 P-450IIC P-450 IIIA Tabaco Dexametasona Carbamazepina Dihidralazina fenobarbital Cortisol Omeprazol Dexametasona Oxfendazol Fenobarbital Fenobarbital Fenilbutazona Alimentos Fenitoñina braseados Prednisona Rifampicina Sulfinpirazona P -450IIA P-450 IID6 P-450 IVA Fenobarbital N. I Ciprofibrato Cloribrato Ácido clofibrico P-450 IIB P-450 IIE1- Aminoglutetimida Acetona Barbital Etanol Clofibrato Ayuno Dexametasona Isoniazida Loratadina Fenobarbital 36  INHIBIDORES ENZIMATICOS Es el que reduce la metabolización del fármaco, ya que forma un complejo con la enzima y no deja que se una al sustrato, por lo cual provoca una acumulación en el organismo que incluso puede causar toxicidad. Sustancias inhibidoras de diversas familias del citocromo P-450 P-450 IA P-450 IID6 P-450 IIA Ácido nalidixico Ajmalina Cannabinoides Ácido pipemídico Clomipranina Cimetidina Ciprofloxacina Desipramina Etinilestrodiol Enoxacina Fluoxetina Eritromicina Norfloxacina Levomepromazina Gestodeno Paroxetina Ketoconazol Quinidina Miconazol Sertralina NAtingrnina Tioridazina Nifedipina Yohimbina Triacetiloleandomicina Verapamilo P -450 IB P-450 IVA P-450 IIA Cloranfenicol N.I N.I. Orfenadirina Secobarbital P-450 IIC P-450 IIE Amiodorona Disulfiromo Cannabinoides Consecuencias clínicas que se presentan por acción de los inhibidores: Manifestaciones clínicas de la inhibición del metabolismo de fármacos FÁRMACOS INHIBIDOR MANIFESTACIÓN CLINICA Carbamazepina Isoniazida Confusión, letargia y ataxia Clordiazepóxido Etanol Mayores efectos sedantes Diazepam Cimetidina Disminución del periodo de latencia cuando se utiliza Etanol como hipnótico Fenitoina Cloranfenicol Riesgo de toxicidad nistagmus ataxia y convulsiones Cimetidina Isoniazida Tioridazina Fenobarbital Ácido valproico Sedación y letargia Teofilina Cimetidina Riesgo de toxicidad: convulsiones hipotensión fibrilación Terfenadina Ketoconazol Efectos cardiovasculares serios (arrimias, colapso) Tolbutamida Cloranfenicol Hipoglucemia severa Sulfisoxazol Warfarina Cimetidina Hemorragias Disulfiramo Fenilbultazona Ejemplos de fármacos y otras sustancias que inducen la expresión del CYP-450 37  CITOCROMO INDUCTORES ENZIMATICOS CYP1A2 Omprazol, insulina, idrocarburos aromáticos (humo del tabaco, carne a la parrilla) CYP2B6 Fenobarbital, rifampina, fenitoina CYP2C9 Rifampicina, secobarbital CYP2C19 Carbamazepina, prednisona CYP2D6 Dexametazona CYP2E1 Etanol, isonizada CYP3A4 Glucocorticoides, fenobarbital, rifampina, nevirapina, sulfinpirazona, troglitazona. Alimentos y su influencia en el metabolismo de los fármacos Aguacate, crucíferas (coles Inductor Acenocumarol, warfarina de Bruselas, brócoli, repollo) enzimático Antagonistas de canales de calcio: nifedipino Ciclosporinas, tacrolumus Inhibición Zumo de pomelo Terfenadina, astemizol enzimática Cisaprida, pimozida Carbamazepina, saquinavir, midazolam, alprazolam, trazolam Clozapina, haloperidol, alamzapina, Inhibición Soja cafeína, AINE, fenitoina, zafirlukast, enzimática warfarina Inductor Warfarina, digoxina, teofilina, Hypericum perforatum enzimático ciclosporina, fenitoina y (hierba de San Juan) (CYP450) antirretrovirales ¿Un fármaco puede inducir su propio metabolismo? Si, en el caso de la morfina, al inicio se administra en intervalos grandes pero luego se acorta los intervalos porque induce su propio metabolismo. ELIMINACIÓN Una vez que el fármaco ha accedido a la sangre, el organismo, como siempre reconoce la entrada de una sustancia extraña, pone en marcha una serie de mecanismos destinaos a su expulsión. Se puede dividir en dos grupos: Biotransformación (eliminación a nivel biliar) y Excreción (renal) Es el proceso por el que se elimina el fármaco sin sufrir modificaciones. Inicialmente se puede afirmar que todas las vías de eliminación de líquidos del organismo pueden ser válidas para producir la excreción de los fármacos Las vías de excreción más frecuentes son: orina, saliva, bilis, sudor y leche materna, los fármacos que sean volátiles se excretaran por vía pulmonar 38  RENAL *Filtación HEPÁTICA (biliar, glomerular en el caso de los *Secreción macrolidos, por PULMONAR tubular eso producen *Reabsorción hepatotoxicidad) tubular ANÁLISIS COMPARTIMENTAL El organismo y los seres vivos somos seres complejos por lo que es difícil establecer una relación ente: Dosis fármaco Vía de administración Concentración del fármaco en diferentes órganos y tejidos Para estudiar esta relación se basa en dividir al organismo en diferentes compartimentos 39 Compartimento: un compartimento es la fracción de material biológico donde se encuentra el fármaco uniformemente distribuido y presenta las mismas propiedades cinéticas. Si existe un solo compartimento solo hay una dirección mientras que si hay dos compartimentos el proceso se da de ida y vuelta. Los parámetros importantes que hay que definir o considerar en este análisis compartimental son: Vd= volumen de distribución C=concentración del fármaco Q= cantidad total del fármaco PARÁMETROS DE COMPARTIMENTOS CONCENTRACIÓN: Esta varía dependiendo del compartimento en el que se encuentre. * Nos permite obtener el transito del medicamento en el organismo en función del tiempo. Todo esto se ve o se basa en curvas de nivel plasmático 40  VELOCIDAD DE SALIDA: Está expresada por su constante de velocidad. Aquí encontramos dos tipos de procesos: Procesos irreversibles: una sola dirección una constante Procesos irreversibles: dos direcciones dos constantes. Para el cálculo de la constante de velocidad, se utiliza modelos cinéticos que determinan la velocidad de cada caso. Este es un modelo multicompartamental A cada lado izquierdo de cada compartimento hay una gráfica o curva que muestra el proceso Hay 11 compartimentos Para analizar la concentración se debería tomar muestras de cada compartimento, pero en sí es imposible este modelo, debido a su complejidad de modelos matemáticos y porque para su análisis se debe tomar muestras en cada etapa del proceso es por eso que debe tomarse modelos más simplificados. Estos compartimentos sirven para hacer las formulaciones ya que podemos determinar concentraciones. 41  MODELOS COMPARTIMENTALES LINEALES Responden a una cinética de orden 1 Velocidad proceso es directamente proporcional a la concentración del fármaco El AUC (área bajo la curva) depende de la cantidad del fármaco que se haya absorbido Al cambiar dosis NO cambia los parámetros farmacocinéticos. Al tener esto podemos obtener dos modelos simplificados: el monocompartimental y el bicompartimental MODELO MONOCOMPARTIMENTAL Es un modelo simple que permite determinar todas los parámetros y constantes farmacocinéticas y explicar el transito del fármaco en el organismo Este modelo se usa para solucionar ciertos problemas: Dificultad de toma de muestras en modelos multicompartimentales Manejo matemático del método Características: 1. El organismo es un compartimento único compuesto: plasma, fluido intersticial, agua intracelular de tejidos altamente irrigados 2. El equilibrio de la concentración del medicamento: agua (tejidos), plasma, Fluidos intersticial es instantánea. 3. Engloba el proceso de (liberación + absorción) en un solo proceso que se conoce como incorporación. El proceso de metabolismo y excreción en un solo proceso denominado eliminación. Administración Extrabasal: 42  Cualquier vía menos IV Tiene 2 constantes: Absorbación (ka) Administración IV: Tiene 1 constante: Eliminación (Ke) Este es un Ejemplo de modelo monoconpartimentacional Se aprecia que El fármaco ingresa se distribuye uniformemente e inmediatamente Grafica 1: Incorporación: no hay distribución la concentración en el lugar de absorción se va absorbiendo la cantidad de fármaco por eso es negativa la pendiente Grafica 2: Medicamento en organismo: Q la cantidad de fármaco en el organismo, C la concentración del fármaco en el plasma Grafica 3: Eliminación: los emoltorios Son los lugares de eliminación En este modelo A: cantidad de fármaco en el lugar de absorción, E: cantidad de fármaco eliminado, Q: cantidad de fármaco en el organismo, y C: cantidad de fármaco en el plasma MODELO CINÉTICO Modelo monocompartimental de Widmark y Tanberg 43  Responde a una cinética Constante de de orden 1 eliminación Cuando es IV la administración es directo no hay absorción Q= cantidad de fármaco que queda en el organismo Es una diferencia Expresa el transito del fármaco porque va variando la concentración Administración IV: Cuando la administración del fármaco es por vía intravenosa el modelo se simplifica ya que no hay el proceso de absorción sino que va directamente al compartimento de todo el organismo, los parámetros son cantidad, volumen y concentración y una constante de eliminación. La velocidad de eliminación (dQ/dt) es negativa porque se está eliminando La velocidad del organismo y plasma (dC/dt) la velocidad de eliminación del fármaco a través de las curvas de nivel plasmático Administración extrabasal: En este caso si existe proceso de absorción y proceso de eliminación, aquí existen dos constantes una de absorción (ka) y una de eliminación (ke) y la cantidad del fármaco en cada proceso. También tenemos la ecuación que expresa el tránsito del fármaco en el organismo. 𝑑𝑄 = 𝑘𝑎 ∗ 𝑄𝑎 − 𝑘𝑒 ∗ 𝑄𝑒𝑙 𝑑𝑡 Siempre para la velocidad cuando se multiplica la constante de absorción con la cantidad que queda de fármaco en el lugar de absorción menos el producto de la constante de eliminación por la cantidad que queda en el organismo. MODELO BICOMPARTIMENTAL Son dos compartimentos El organismo no es homogéneo del todo ya que existen zonas altamente irrigadas y poco irrigadas en donde el acceso del medicamento es rápido y lento. El fármaco llega más fácilmente a zonas altamente irrigadas y en zonas poco irrigadas es más difícil y se produce un retardo. 1. El plasma, los fluidos intersticiales y el agua intracelular de tejidos altamente irrigados, forma el compartimento central en donde la distribución del fármaco es instantánea 2. El agua intracelular y los depósitos tisulares de carácter proteínico y lipídico forman el compartimento periférico en donde el acceso del medicamento es más lento 44  3. en el compartimento periférico que esta desprovisto de procesos de metabolización y eliminación importantes está regido por la K21 Qp→Qc En el modelo bicompartimental: existen 3 constantes si la administración del fármaco es intravenosa (IV) y si es extrabasal son 4 constantes. En este modelo existen 4 constantes: una constante de absorción, dos de distribución ya que es un proceso reversible hasta alcanzar el equilibrio y una constante de eliminación. Los órganos que producen la metabolización y la excreción que son el hígado y el riñón se encuentran en el compartimento central pues son órganos altamente irrigados entonces el compartimento central canaliza los procesos de eliminación. Este es el diagrama de cómo se explica el modelo bicompartimental. Se aprecia el lugar de absorción en el compartimento central, en el compartimento periférico varia ya que está un poquito más alejado el Cmax y tmax, mientras que el compartimento central es más rápido. 45 La Qc es la cantidad de fármaco en el compartimento central y el Qp es la cantidad de fármaco en el compartimento periférico. Debe haber un equilibrio entre ambos, 0,1 12 de un compartimento al otro del 1 al 2 y de regreso son 4 constantes cuando hay absorción MODELO CINÉTICO DEL MODELO BICOMPARTIMENTAL Administración intravenosa: Cuando la administración es IV, hay dos constantes de distribución la k12 (1 a 2) con la cantidad que queda en el compartimento central (Qc) y la k21 (2 a 1) con la (Qp) cantidad que queda en el compartimento periférico y una constante de eliminación con la cantidad que queda en el compartimento central (Qc) 𝑑𝑄𝑐 = 𝐾21 ∗ 𝑄𝑝 − 𝐾12 ∗ 𝑄𝑐 − 𝐾𝑒𝑙 ∗ 𝑄𝑐 𝑑𝑡 Administracion Extrabasal (cualquier vía menos la IV): Aquí existe absorción por lo que la velocidad esta dada por: la constante de absorción por la cantidad que queda de la absorción menos la k12 (1 a 2) con la cantidad que queda en el compartimento central (Qc) y la k21 (2 a 1) con la (Qp) cantidad que queda en el compartimento periférico y una constante de eliminación con la cantidad que queda en el compartimento central (Qc). Es decir solo se le incluyó el proceso de absorción 𝑑𝑄𝑐 = 𝐾𝑎 ∗ 𝑄𝑎 − 𝐾21 ∗ 𝑄𝑝 − 𝐾12 ∗ 𝑄𝑐 − 𝐾𝑒𝑙 ∗ 𝑄𝑐 𝑑𝑡 MODELOS COMPARTIMENTALES NO LINEALES Se aplican cuando se produce saturación en los procesos, cuando intervienen enzimas, transportadores que pueden saturarse. Por ejemplo en el proceso de absorción a través del 46 transporte activo nuestros transportadores están actuando a su saturación ahí intervenía las ecuaciones de MICHAELES MENTEN Vm (velocidad máxima de transporte), en los mecanismos de metabolización en donde las enzimas que actúan producen la metabolización de isoenzimas están saturadas. También puede ser en la unión a proteínas plasmáticas cuando está saturada la unión. Y en la eliminación cuando hay saturación en los sistemas de los diferentes procesos no responden a una cinética de orden uno sino a una cinética de orden cero que dice que la velocidad del proceso es independiente a la cantidad, sea que tenga una cantidad x o más, solo se puede absorber, distribuir y eliminar una cantidad determinada, porque tengo una cierta cantidad de transportadores, enzimas que pueden trabajar de esa manera. En este caso cuando hay saturación responden a la cinética de Michaeles Menten en donde si cambia la dosis cambia los parámetros farmacocineticos a diferencia de los modelos lineales. Se puede aplicar a procesos de absorción, distribución y eliminación Participan mecanismos en donde se pueden saturar Transporte activo (absorción) Unión a proteínas (distribución) Eliminación (secreción tubular y eliminación) No responden a una cinética de orden uno Responden a una cinetica de Michaeles Menten En donde cambia la dosis cambia los parámetros farmacocineticos MODELO CINÉTICO DE MICHAELES MENTEN Modelo monocomparimental Administración IV: la velocidad depende de la velocidad máxima de metabolización, velocidad máxima de transporte que sea del proceso y de la constante de Michaeles Menten. Es decir que depende de estos factores para que se elimine. Modelo bicompartimental Administracion IV: tenemos rápidamente en el altamente irrigado y en el periférico es el retraso. 47 Entonces tenemos la ecuación en donde K21*Qp representa la constante de retorno del periférico al central K12*Qc que representa el proceso de distribución del central al periférico y lo que está saturado es la eliminación entonces ahí está representada por la ecuación de MM. Dónde: Vm= velocidad máxima; Km=constante de M-M Q= cantidad de fármaco en el organismo CINÉTICA QUÍMICA Estudia la velocidad o rapidez de los procesos, como cambia los reactantes o como se forma el producto. Es importante porque ayuda a comprender completamente las reacciones que se producen con los fármacos ya que muestra la velocidad de los procesos Introducción Hay reacciones muy rápidas que no pueden ser medidas, otras rápidas y otras que son muy lentas. Por ejemplo: la reacción del sodio con agua es muy violenta al igual que cuando se prende una barra de magnesio, mientras que la oxidación de un clavo de acero es una reacción lenta al igual que la descomposición de una manzana. Ejemplo de reacciones muy lentas como la formación del petróleo. Velocidad de reacción: es la velocidad a la que se forman los productos (unidad positiva) o se consumen los reactantes (unidad negativa), depende la energía cinética (ENERGÍA DE ACTIVACION) La velocidad de reacción depende de: La naturaleza de los reactantes La concentración de los reactantes La temperatura La presencia de catalizadores La concentración de los reactantes influye en la velocidad ya que entre más concentración más fácil que se den choques cinéticos entre las moléculas y la reacción se produzca con mayor rapidez. La concentración depende del orden de la reacción si la reacción sigue un orden 2 será más rápida porque dependerá del cuadrado de la concentración, si es de orden 1 también será rápida la reacción porque depende de la concentración, si es de orden cero no depende de la concentración Más concentración, hay mas choques entre las moléculas, y la velocidad de reacción es mayor La naturaleza de los reactantes involucrados en una reacción determina la velocidad de esta. Depende mucho su naturaleza ya que varía la energía de activación por ejemplo la velocidad de reacción del hierro es diferente a la de la plata. El tipo de reacción también es diferente en cuanto a su necesidad de energía de activación por ejemplo la hidrolisis necesita menor energía de activación comparando con la energía de activación necesaria para reacciones de oxidación. 48 El estado físico también influye en la velocidad de reacción por ejemplo si las moléculas están en estado gaseoso o en solución la reacción es más rápida que cuando los reactivos están en estado sólido. La temperatura también tiende a aumentar la velocidad de reacción pero más en procesos endotérmicos, ya que en muchos procesos exotérmicos un aumento de temperatura desfavorece a la reacción. Una forma de demostrar la importancia de la temperatura en la reacción, es la ecuación de Arrehnius, que es básica para establecer la estabilidad y el periodo de vida útil de un fármaco. Si aumentamos la T se aumenta la velocidad y se obtiene productos ya que se aumenta la energía basal. K: cte: de velocidad Ea: energía de activación R: cte. De los gases T: temperatura A: factor de frecuencia de choque entre las moléculas Otro factor importante a considerar es el uso o la presencia de catalizadores, ya que modifican la velocidad de reacción. 49 Los catalizadores pueden ser positivos o aceleradores y negativos o inhibidores o retardantes. Los positivos favorecen la energía de activación ya que disminuyen la energía de activación por ende la reacción se produce con mayor rapidez. Los negativos desfavorecen la reacción ya que aumentan la energía de activación. Un catalizador está íntimamente relacionado con la energía de activación. La energía de activación es la energía mínima necesaria para que se produzca una reacción, es decir el límite de energía requerido para que la reacción tenga efecto. La presión, cuando los reactivos están en forma gaseosa, si hay mayor presión, se puede variar la energía cinética de las moléculas, y si existe mayor presión, la energía cinética va a aumentar y la reacción es más rápida; a menor presión hay menor energía cinética y la reacción es mas lenta. En la velocidad de reacción es importante el estado físico, si se encuentran en el mismo estado físico, el área de contacto y su rapidez es mayor. Hay reacciones homogéneas que están en la misma fase, y heterogéneas son las que no están en la misma fase. Generalmente, en fármacos se producen las reacciones como en el de gráfico de la derecha. En donde el color verde indica una reacción normal sin catalizador, el amarillo indica la energía de activación en una reacción con la presencia de un catalizador positivo y el rojo es la reacción con un catalizador negativo. *En una reacción exotérmica se libera calor, y no se ve favorecida la reacción con la presencia de catalizadores generalmente. *En una reacción endotérmica se absorbe calor y necesita de energía. LEYES DE VELOCIDAD Y PASOS ELEMENTALES Existen diferentes tipos de reacciones: 50 Reacción unimolecular: A→productos V=k [A] (la velocidad es directamente proporcional a la constante y la concentración de A Reacción bimolecular: A + B → productos V=k [A] [B] (reacción de orden 2) Reacción bimolecular: A+ A → productos V=k [A]2 (equivale a un orden 2) Este es un ejemplo de las velocidades de reacción, en el cual tenemos que A es el reactivo y va formando B que es el producto. La Velocidad de A es negativa porque se va consumiendo los reactivos y en la velocidad de B es positivo porque va aumentando la concentración del producto. Otro aspecto que hay que considerar es la suma de las etapas Las etapas elementales siempre dan la ecuación general balanceada de la reacción. La etapa de la velocidad determinada debe predecir la misma ley de velocidad que es determinada experimentalmente. La etapa de velocidad determinada es la etapa más lenta en la secuencia de etapas que llevan a la formación de producto. REACCIÓN DE ORDEN UNO El orden de reacción el número de moléculas de cuya concentración depende la velocidad de reacción 51 En una reacción de orden uno la velocidad es directamente proporcional a la concentración del reactivo. En la ecuación se aprecia cómo va variando la concentración de A va variando conforme varia el tiempo. En orden uno la velocidad es en tiempos recíprocos REACCIÓN DE ORDEN CERO La velocidad es independiente de la concentración La velocidad es en masa por segundo REACCIÓN DE ORDEN DOS La velocidad del proceso depende del cuadrado de la concentración. 52  RESUMEN DE LA CINÉTICA DE LAS REACCIONES DE ORDEN CERO, UNO Y DOS ORDEN LEY DE VELOCIDAD TIEMPO DE CONCENTRACIÓN VIDA MEDIA 0 V=k [A]= [A]0-kt [A] 0 𝑡1/2 = 2𝑘 1 V=k [A] ln[A]=ln[A]0-kt ln2 𝑡1/2 = 𝑘 2 V=k [A]2 1 1 1 = + 𝑘𝑡 𝑡1/2 = [A] [A] 0 𝑘[A] 0 53  ORDEN DE REACCIÓN Es el número de partículas de reactivo que reaccionan entre ellas para formar partículas de producto. Para cada reacción se puede formular una ecuación, la cual describe cuántas partículas del reactivo reaccionan entre ellas para formar una cantidad de partículas del producto. Para una reacción de la forma: 2A + B + C + D → E Esto significa que dos partículas A colisionan con una partícula B, una C y D para formar el producto E. Sin embargo la probabilidad de que cinco partículas colisionen al mismo tiempo y con energía suficiente, es escasa. Más probable es que dos o tres partículas colisionen y formen un producto intermedio, este colisiona con las partículas y forma otros productos intermedios hasta formar el producto E, Ejemplo: 2A → A2 Reacción de orden 2 porque son dos moléculas de A A2 + B + C → A2BC Si la velocidad es solo dependiente de A2, la reacción es de orden 1 A2BC + D → E si la velocidad es independiente de A2BC, reacción es de orden cero, se suman los exponentes Intervienen 4 reactivos, si se consumen los reactivos la velocidad de reacción es negativa dC/dt. ORDEN 1 Es la más común, la velocidad de reacción es directamente proporcional a la concentración de un reactivo. La estabilidad en directamente proporcional a la concentración de principio activo que se está degradando en la forma farmacéutica, en función del tiempo. Expresa como se va 𝒅𝑪 − = 𝐾1 𝐶 degradando el reactivo en 𝒅𝒕 función del tiempo 𝐶 𝑡 𝑑𝐶 ∫ = −𝐾1 ∫ 𝑑𝑡 𝐶𝑜 𝐶 𝑡𝑜 lnC – ln Co = −𝐾1 (𝑡 − 𝑡0 ) en orden 1 t0= 0 lnC = ln Co − 𝐾1 𝑡 → Ecuación semilogarítmica 𝐾1 𝑡 lnC − ln Co = − 2,303 54 En los órdenes de reacción se toma en cuenta al t medio (t1/2) que es el tiempo necesario para que se degrade el 50% del principio activo, ó el tiempo necesario para que se absorba el 50%. 𝒍𝒏𝑪 = 𝒍𝒏𝑪𝒐 − 𝑲𝟏 𝒕 Concentración inicial Cantidad que queda por absorber, eliminar. etc 𝑙𝑛𝐶𝑜 − 𝑙𝑛𝐶 𝑡= 𝐾1 Se degrada el 10% 𝑙𝑛100 − 𝑙𝑛90 y queda el 90%. 𝑡90 = 𝐾1 100 𝑙𝑛 𝑡90 = 90 𝐾1 𝟎, 𝟏𝟎𝟓 𝒕𝟗𝟎 = 𝑲𝟏 El t90 se usa cuando se habla de estabilidad, sirve para determinar el periodo de vida útil Hay dos puntos de vista para su definición; el t90 por un lado es el Tiempo necesario para que se degrade el 10% del principio activo y quede 90% y en cinética es el tiempo necesario para que se absorba el 90% y queda 10%. 𝑙𝑛𝐶𝑜 − 𝑙𝑛𝐶 𝑡= 𝐾1 𝑙𝑛100 − 𝑙𝑛50 𝑡50 = 𝐾1 100 𝑙𝑛 𝑡50 = 50 𝐾1 𝟎, 𝟔𝟗𝟑 𝒕𝟓𝟎 = 𝑲𝟏 Ejercicio: Calcular el t35, degradándose el 35%. 𝑙𝑛100 − 𝑙𝑛65 𝑡35 = 𝐾1 100 𝑙𝑛 𝑡35 = 65 𝐾1 𝟎, 𝟒𝟑𝟏 𝒕𝟑𝟓 = 𝑲𝟏 La mayoría de los procesos siguen orden 1 55 ORDEN CERO Son menos frecuentes. La velocidad de degradación es independiente de la concentración de los reactivos 𝑑𝐶 − = 𝐾0 𝐶 𝑑𝑡 𝐶 𝑡 𝑑𝐶 ∫ = −𝐾𝑜 ∫ 𝑑𝑡 𝐶𝑜 𝐶 𝑡𝑜 C – Co = −𝐾0 (𝑡 − 𝑡0 ) C = Co − 𝐾0 𝑡 C = Co − 𝐾0 𝑡 56 ORDEN 2 La velocidad de reacción es igual al cuadrado de la concentración de un reactivo o la concentración de dos reactivos cada uno con exponente uno. 2A → producto A + B → producto La velocidad es directamente 𝑑𝐶 proporcional al cuadrado de la − = 𝐾2 𝐶 2 concentración. 𝑑𝑡 𝐶 𝑡 𝑑𝐶 ∫ 2 = −𝐾2 ∫ 𝑑𝑡 𝐶𝑜 𝐶 𝑡𝑜 𝟏 𝟏 = + 𝑲𝟐 𝒕 𝑪 𝑪𝒐 Las grageas siguen reacciones de orden 2, en general es raro que en el LADME se de este orden dos. 1 1 𝐶= 𝐶= 0,9𝐶𝑜 0,5𝐶𝑜 1 1 1 1 − − 0,9𝐶𝑜 𝐶𝑜 0,5𝐶𝑜 𝐶𝑜 𝑡90 = 𝑡50 = 𝐾2 𝐾2 1 − 0,9 1 − 0,5 0,9𝐶𝑜 0,5𝐶𝑜 𝑡90 = 𝑡50 = 𝐾2 𝐾2 0,1 0,5 𝑡90 = 𝑡50 = 0,9𝐶𝑜𝐾2 0,5𝐶𝑜𝐾2 𝟎, 𝟏𝟏 𝟏 𝒕𝟗𝟎 = 𝒕𝟓𝟎 = 𝑪𝒐𝑲𝟐 𝑪𝒐𝑲𝟐 57  MÉTODOS PARA DETERMINAR EL ORDEN DE REACCIÓN 1) Método matemático Se basa en el cálculo de la constante de reacción para cada orden y el valor de la constante que más se repita o que exista menos dispersión y menor coeficiente de variación de los datos determina el orden de reacción. -Método exacto Aquí los datos están muy dispersos Reacción de orden 1 Datos muy dispersos 2) Método gráfico Nos da una idea de que orden sigue la reacción, se basa en comparar las gráficas y el gráfico que más tiende a la linealidad es el que determina el orden de reacción. -Método aproximado 3) Método del coeficiente de correlación r 2 Es complementario al método matemático, cuando se tiene problemas en los otros métodos se basa en el dato ( r ) y el valor que más se acerque a 1 determina el orden de reacción. -Método exacto 58  Cinética usual de procesos LADME Proceso de orden uno: proporcional a la concentración Proceso de orden dos: al cuadrado de la concentración Proceso de orden cero: independiente de la concentración Orden aparente o pseudo orden: Orden mixto: cuando existen procesos saturados y no saturados: Orden Cero Orden uno Orden mixto PROCESOS DE ORDEN UNO La gran mayoría de procesos siguen cinética de orden uno. Liberación, absorción, distribución metabolismo, también se va a aplicar en disolución, estabilidad, periodo de vida útil de medicamentos. 80, 85% siguen cinética de orden uno La velocidad es directamente proporcional a la concentración que queda en el compartimento Monocompartimental: plasma Procesos de eliminación Para calcular velocidades y tn 𝑑𝐶 − = 𝐾𝑒. 𝐶 Velocidad de eliminación directamente proporcional a la cantidad de fármaco 𝑑𝑡 que tiene que eliminarse 𝑑𝐶 − = 𝐾𝑒. 𝑑𝑡 Ecuación integrada que corresponde a orden uno 𝐶 Organismo como modelo monocompartimental fármaco ingresa y se distribuye para aplicación de modelos cinéticos Bicompartimental: dificultad para toma de muestras Velocidad de eliminación directamente proporcional a la cantidad de fármaco que tiene que eliminarse A: lugar de absorción (queda en el lugar de absorción) Velocidad de absorción del fármaco en el lugar que se encuentra es directamente proporcional a la concentración de fármaco que queda por absorberse 𝑑𝑎 − = 𝐾𝑎. 𝐴 𝑑𝑡 PROCESOS DE ORDEN CERO 59  Sistemas están saturados en absorción , distribución, consigue cuando en forma intencional se trata procesos de liberación retardad prolongada Liberación de principio activo de forma constante y permanente, liberación de manera progresiva y constante Menos frecuente a procesos LADME Independiente de la concentración Se puede dar en procesos de absorción eliminación liberación cuando están saturaos los sistemas Metaboliza cada cierto tiempo Liberación: proceso farmacocinéticas Liberación retardada 𝑑𝐶 − = 𝐾𝑜 𝑑𝑡