Cours de Pharmacologie Générale PDF - Master UIR 2024-2025

2024 – 2025 UIR Master Sciences Biomédicales Appliquées PHARMACOLOGIE GÉNÉRALE Pr ALAOUI Katim  Chapitre I Pharmacologie et Médicament Pharmacologie vient du grec Pharmakon qui signifie Remède (mais auss...

2024 – 2025 UIR Master Sciences Biomédicales Appliquées PHARMACOLOGIE GÉNÉRALE Pr ALAOUI Katim  Chapitre I Pharmacologie et Médicament Pharmacologie vient du grec Pharmakon qui signifie Remède (mais aussi Poison). “Tout est poison, Rien n’est poison, c’est la Dose qui fait le poison” Paracelse (1493-1541) La Pharmacologie est la Science du Médicament. Le Médicament une substance d’origine naturelle (animale, végétale ou minérale) ou synthétique capable de provoquer une réponse biologique, et qui en envisage les interactions avec l’organisme (Hô, vertébrés, invertébrés, microrganismes et plantes) (Schmitt). La pharmacologie traite des médicaments (ou drogues) employés pour guérir un processus pathologique ou pour soulager ses effets.  Le Médicament Définition Au Maroc, l’Article premier de la Loi n°17.04 portant Code du Médicament et de la Pharmacie, promulguée par le Dahir n°1−06−151 du 30 chaoual 1427 (22 Novembre 2006) définit le Médicament comme : “Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques” Catégories: -les spécialités pharmaceutiques fabriquées et commercialisées par l’industrie pharmaceutique. -les préparations magistrales, officinales ou hospitalières. Le médicament contient : un principe actif, substance d’origine chimique ou naturelle caractérisée par un mécanisme d’action curatif ou préventif précis dans l’organisme, des excipients, substances d’origine chimique ou naturelle, qui facilitent l’utilisation du médicament mais ne présentent pas d’effet curatif ou préventif. Notion d’excipient à effet notoire.  Rôle des Excipients -les agrégants assurent la cohésion d’un mélange de poudres dans la fabrication du comprimé -les diluants assurent mise en solution ou la dispersion des constituants du médicament dans un volume suffisant -les colorants servent de témoin d’homogénéité d’un mélange de poudres -les édulcorants masquent le mauvais goût d’un principe actif -les conservateurs empêchent la dégradation chimique ou l’altération microbiologique d’un médicament, ils jouent un rôle important dans sa stabilité.  Branches de la Pharmacologie La pharmacodynamie, expérimentale, étudie les effets de ce qui deviendra le médicament et ses mécanismes d’action La pharmacocinétique décrit et quantifie le devenir du médicament dans l’organisme auquel il est administré La pharmacologie clinique étudie l’effet des médicaments chez l’Homme au cours des essais cliniques menés en vue de l’obtention de l’ autorisation de mise sur le marché ou AMM. La pharmacovigilance est une étape post AMM qui évalue les effets secondaires et les effets indésirables du médicament détectés après sa commercialisation.  La pharmacogénétique évalue la variabilité génétique dans la réponse au médicament. Elle étudie les gènes impliqués dans son métabolisme des médicaments ou dans ses effets du médicament pour expliquer les particularités pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques individuelles. La pharmacoéconomie évalue les couts économiques des traitements médicamenteux et les conséquences médico- économiques imputables à l’usage d’un médicament. La pharmacoépidémiologie évalue sur de grandes populations l’efficacité et le risque de l’usage des médicaments.  La Pharmacothérapie est de la thérapeutique qui applique les médicaments au traitement des maladies humaines. La Toxicologie étudie les effets nocifs des drogues qui apparaissent dans des conditions anormales de prescription.  Rôle du Pharmacologue -Son activité est centrée sur la recherche de nouvelles molécules actives -Les molécules doivent avoir un intérêt par rapport aux médicaments déjà existants: améliorer les avantages et réduire les inconvénients, soit améliorer l’efficacité du médicament et réduire ses effets secondaires et/ou indésirables -Il doit expliquer à l’échelle cellulaire ou moléculaire le mode d’action des substances -Il doit justifier le choix de la thérapeutique médicamenteuse et établir une prescription médicamenteuse adaptée.  Origines de la Pharmacologie I – Age magique Dès la préhistoire, on connaissait les effets de certaines plantes (narcotiques comme l’opium, stimulants et poisons pour la chasse et la pêche). Les interprétations restaient cependant fortement entachées de mysticisme. Les égyptiens connaissaient les effets diurétiques de la scille, les grecs ont décrit près de 450 plantes médicinales (Hippocrate séparant la religion de la médecine, savait utiliser près de 350 plantes dont la belladone, la jusquiam ou l’opium). Les romains à leur tour ont utilisé la botanique et le médecin Claude Galien (131-201), père de la pharmacie galénique,décrivit 400 plantes. II – Age Expérimental Il nait en 1755 avec Menghini qui travaille sur le camphre, suivi par Dariès qui décrit la mydriase provoquée par les baies de belladone. En 1785, Wipering introduit la digitale pour le traitement de l’oedème. Au début du 19ième siècle, l’on assiste aux extractions des principes actifs des PAM avec l’extraction de la morphine à partir de l’opium (Serturner) et de l’émétine à partir de l’ipéca (Pelletier et Magendie). Le premier laboratoire de Pharmacologie nait à Dordat en Lituanie dirigé par R. Bucheim qui travaille sur l’atropine el’ergot de seigle. Puis la pharmacologie se développe en Allemagne parallèllement à l’industrie chimique. Pharmacologie et Industrie pharmaceutique sont désormais liées. La drogue naturelle peut être d’origine animale (sang et dérivés du plasma, gamma globulines, vaccins, extraits d’organes, hormones), végétale (plante entière ou en partie, graine, racine, écorce, feuille, fleur) ou minérale (métaux Fe, Cu, Zn Mg… ou métalloides iode, brome, soufre …). Les principes actifs de ces drogues naturelles (hétérosides, alcaloides …) peuvent être modifiés chimiquement, toujours dans le souci d’améliorer l’efficacité et réduire la toxicité, donnant naissance à une drogue hémisynthétique, différente d‘une drogue synthétique entièrement crée, elle, dans un laboratoire de chimie organique. -Médicaments Biologiques et Médicaments issus de la Biotechnologie Au début des années 80, la biotechnologie moderne utilise la technologie de recombinaison de l’ADN en confiant à la bactérie E. Coli la reproduction de l’insuline humaine. D’autres applications apparaissent par la suite (anticorps monoclonaux, Interleukines, erythroproteines, vaccins, interférons …) Quelles que soit son origine ou sa nature, tout médicament doit recevoir une autorisation de mise sur le marché délivrée par le Ministère de la Santé avant sa commercialisation et son utilisation à grande échelle. Il doit pour cela parcourir les grandes étapes (pré-cliniques et cliniques) de son développement :  Recherche & Développement Etapes de Développement d’un Médicament Étape 1 DÉCOUVERTE Étape 2 Étape 4 Étape 5 D’UNE NOUVELLE RECHERCHE Étape 3 FDA/EMA PRIX ET Étape 6 MOLÉCULE PRÉCLINIQUE RECHERCHE CLINIQUE REVIEW REMBOURSEMENT LANCEMENT D’ENREGISTREMENT PROCÉDURE 10.000 250 phase 1 phase 2 phase 3 1 molécules molécules 20-100 médicament 100-500 1000-5000 volontaires enregistré patients patients sains 2,9 ans 1,5 an 5,7 ans 1,3 an 1,5 an 7 à 9 ans De l’introduction De l’enregistrement au De la découverte d’une molécule à l’enregistrement lancement / remboursement sur le marché à l’expiration du brevet Source: CMR International (Centre for Medicines Research International)  Etapes Pré-Cliniques Elles regroupent toutes étapes précédant la première administration à l’Homme. Elles commencent à la naissance d’une nouvelle molécule active issue du screening pharmacologique qui a concerné des milliers de molécules potentiellement actives (têtes de séries) identifiées par les chercheurs chimistes et les pharmacologues. I – Etudes Toxicologiques 1- Toxicité aigue C’est le rapport Dose Active – Dose Toxique qui est étudié ici en administration unique. On recherche essentiellement la Dose Léthale 50 ou DL50, capable de tuer, par une voie d’administration donnée, 50% de l’effectif des animaux mis en expérimentation, selon des procédures établies par des Directives Européennes. Le choix des niveaux de dose retenues pour cette détermination peut être orienté par la détermination préalable de la Dose Minimale Mortelle DMM, dose minimale de substance capable de tuer un animal par voie intraveineuse lente. 2 – Toxicité chronique Il est nécessaire de vérifier si l’administration répétée du produit ne provoque aucune altération fonctionnelle ou histologique chez l’animal. -modalités du traitement chronique -analyses biologiques avant, pendant et après le traitement -sacrifice des animaux -étude anatomopathologiques des organes vitaux 3 – Etude du pouvoir tératogène Afin de cerner les riques encourus par l’administration du produit au cours d’une grossesse, cette étude doit porter sur trois espèces animales différentes, ce qui n’exclut cependant jamais un risque de malformation foetale chez l’Ho. 4 – Etude du pouvoir cancérigène et mutagène Toute étude pré-clinique d’un médicament potentiel doit pouvoir évaluer son risque cangérigène ou de modification du matériel génétique sur l’organisme qui le reçoit, avant d’aborder le passage à l’Hô. II - Etudes pharmacologiques Elles ont pour but de faire connaitre essentiellement: -les caractéristiques de l’effet principal du nouveau produit -les effets autres que l’effet principal, à valeur prédictive des effets secondaires -la comparison entre le nouveau produit et ceux déjà existants dans les mêmes indications et ses avantages ajoutés.  Essais Cliniques Divisées en 4 phases, les trois premières aboutissent à la constitution du dossier d’AMM. Phase I: le composé susceptible de devenir un médicament est administré pour la première fois à l’homme, au cours d’un essai réalisé chez un petit nombre de sujets sains volontaires (jusqu’à 100). La dose de départ est calculée à partir de la dose active chez l’animal. Phase de sécurité, elle prépare les phases II et III en évaluant en milieu hospitalier: -l’acceptabilité et la tolérance clinique et biologique -la dose maximale tolérée -les propriétés pharmacodynamiques -les paramètres pharmacocinétiques -la “toxicité” -les premiers effets secondaires et indésirables Phase II: elle évalue l’activité thérapeutique chez l’homme malade. Seront déterminés: -la relation dose-effet, DE50 -la relation concentration circulante-effet -la posologie -les effets indésirables à court terme -la suite des études pharmacocinétiques Elle prépare l’étude définitive reporésentée par la phase III. Phase III: grande phase des essais cliniques, c’est la phase de vérification des impressions cliniques émises en phase II à l’aide d’une méthodologie rigoureuse, randomisée ou non, en ouvert ou en aveugle (simple ou double), en comparaison à un placebo ou à une substance de régérence, pratiquées en mono ou pluri centrique. Elle se fait sur un grand nombre de malades (500 à 10 000), générallement hospitalisés pour un meilleur suivi, sur des durées relativement proplongées. A la fin de cette phase, le profil thérapeutique est fixé ainsi que le devenir pharmacocinétique. Brevet, OMPIC, OMPI Le dossier d’AMM est déposé au Ministère de la Santé. Phase IV: C’est la phase de pharmacovigilance. Post- commercialisation, elle est réalisée à très grande échelle (jusqu’à 50 000 boites peuvent être prescrites dès le 1er mois). Il peut apparaitre des effets secondaires, indésirables et des interactions médicamenteuses plus ou moins graves, indecelables sur de courtes durées.  Dénomination -Appellation scientifique chimique: selon les règles de nomenclature fixées par l’Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée IUPAC Ex: (R,S)-4-[4-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-1-piperidyl]-1-(4-fluorophényl)- butane-1-one -Dénomination commerciale: marque, propriété du Laboratoire qui commercialise le médicament Ex: HALDOL R ou HALDOL * -Dénomination Commune Internationale DCI instaurée par l’OMS dans un souci d’homogéneisation: à segment clé indiquant la parenté pharmacologique du médicament. Ex:Halopéridol  Médicament Générique -Un médicament générique est l'équivalent du médicament original ou « Princeps » qui n'est plus protégé par des droits de propriété intellectuelle ou Brevet. Il en est le produit similaire. -Il en présente la même forme pharmaceutique (gélule, comprimé, solution …) et la même composition qualitative et quantitative. -Les excipients et la fabrication peuvent être différents.-Il est bioéquivalent au princeps, il a répondu à une étude de biodisponibilité (évaluation de la quantité relative de principe actif absorbé à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique et vitesse à laquelle se produit ce phénomène). -Il est soumis soumis aux mêmes normes de sécurité et d'efficacité que le médicament de référence. -Un médicament générique est toujours moins cher que le princeps du fait qu’il n’a pas à supporter les coûts de la Recherche&Développement comme le princeps. Le Prix et la Qualité ne sont en rien liés. Types de Génériques: -Copies-copies -Médicaments essentiellement similaires (nature des excipients) A ne pas confondre: -Médicaments assimilables (forme)  Médicaments Essentiels Définition OMS 1992: Les médicaments essentiels satisfont aux besoins de la majorité de la population en matière de soins de santé , doivent être disponibles à tout moment en quantité suffisante et sous la forme pharmaceutique appropriée. La prévalence locale des maladies , les moyens matériels de traitement, la formation et l’expérience du personnel disponible , les ressources financières et les facteurs génériques , démographiques et environnementaux déterminent le choix des Médicaments Essentiels par l’OMS qui en établit régulièrement une Liste.  Dispositifs Médicaux Définition (Code santé Publique) « On entend par dispositif médical tout instrument, appareil, équipement, matière, produit, à l’exception des produits d’origine humaine, ou autre article utilisé seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels intervenant dans son fonctionnement, destiné par le fabricant à être utilisé chez l’homme à des fins médicales et dont l’action principale voulue n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme mais dont la fonction peut être assistée par de tels moyens ».  Délivrance des Médicaments “Le médicament n’est pas un produit comme les autres “. Il obéit à des règles de délivrance et est classé dans des catégories réglementaires. Liste I: un cadre blanc entouré d’un filet rouge orangé figure sur la boite. Elle regroupe les substances dites Dangereuses qui: -possèdent une activité intrinsèque forte; ex: atropine -peuvent provoquer des effets indésirables importants; ex: glucocorticoides -dont l’administration nécessite une surveillance médicale suivie; ex: sulfamides hypoglycémiants -présentent des risques sérieux de potentialisation avec d’autres médications; ex: anticoagulants L’ordonnance est simple, non renouvellable, sauf mention contraire “A renouveller n fois” Liste II: cadre blanc entouré d’un filet vert sur la boite; la liste comprend les substances moins dangereuses (de toxicité moindre que la liste I); ex: procaine L’ordonnance est simple renouvelable sauf mention contraire “A ne pas renouveler” -Stupéfiants: cadre blanc entouré d’un double filet rouge; ils regroupent les substances capables d’engendrer des dépendances et des abus toxicomaniques: morphine, cocaine.. et certains psychotropescomme les hypnotiques Le pharmacien doit conserver une copie de l’ordonnance pendant 3 ans et remettre l’ordonnance originale au malade, à représenter en cas de délivrance fractionnée. -Les médicaments non inscrits dans une liste sont libres de délivrance et sans restriction, OTC, Over the Counter : -médicaments conseils -médicaments grand public  Chapitre II: Voies d’Administration du Médicament L’action physiologique d’une drogue dépend de la vitesse avec laquelle elle pénètre dans l’organisme, elle-même liée à la voie d’administration choisie. L’analogie entre Voie générale/Bonne distribution et Voie locale/Faible distribution n’est pas forcément vraie, deux grands types de voies se distinguent plutôt selon qu’il y a effraction ou non de la peau ou des muqueuses. I – Voie entérale, sans effraction cutanée et/ou muqueuse C’est une voie indirecte où le médicament est administré par application sur la peau, par inhalation pulmonaire, par voie orale, sublinguale ou rectale. A – A visée générale ou systémique 1 – Voie Orale Le passage du médicament dans la circulation générale (absorption ou résorption) sous forme solide (comprimés, gélules, pilules, granulés, sachets, pastilles …) ou liquide (sirop, ampoule buvable …) est dépendant du lieu, de la surface et de la vascularisation sanguine et lymphatique. Avantages: facile, peu couteuse, bien acceptée, sans risque d’infection, lavage gastrique toujours possible en cas d’intoxication récente. Inconvénients: inutilisable en urgence, pour les produits de mauvais gout, les irritants digestifs ou les produits ne passant pas la barrière digestive. Le phénomène de 1er passage hépatique peut éventuellement entrainer une dégradation partielle ou totale du produit avant son arrivée dans la circulation générale. Le produit peut êtrre également dégradé par les sucs digestifs. Autres contraintes: heure d’administration du produit par rapport au repas et motilité gastro-intestinale 2 – Voie perlinguale ou sublinguale Avantages: Résorption rapide par la muqueuse buccale. Phénomène de 1er passage hépatique réduit. Pas de destruction par le système gastro-intestinal. Ex: trinitrine, isoprénaline …. Inconvénients: Exclut les produits irritants et de mauvais gout Mal adaptée aux personnes âgées et aux enfants chez qui on préfèrera la voie rectale. 3 – Voie Rectale Elle concerne essentiellement les suppositoires et les lavements. Le phénomène de 1er passage hépatique est diminué mais non supprimé. Inconvénients: variabilité d’absorption de la muqueuse rectale, posologie imprécise, risques d’irritation ou d’ulcération de la muqueuse rectale, rejet du produit 4 – Voie pulmonaire V o i e d es aér osols , le s con cen tr ati on s t i s s u l ai r e s d es antiasthmatiques ou anesthésiques gazeux par exemple sont élevées. 5 – Voie percutannée La diffusion passive avec effet général peut se faire bien que lentement, à travers la couche cornée ou par les glandes sudoripares et l’appareil pilosébacé. L’action peut être locale sans passage systémique ou générale avec diffusion. Inconvénients: absorption irrégulière donc posolgie difficile à préciser, effets secondaires toujours possibles.  B – A visée locale Elles sont utilisées quand la dissémination systémique du produit est à éviter. 1 – Voie cutanée locale (percutanée générale) Les pommades, crèmes, gels, lotions ou patchs (dispositifs transdermiques) sont appliqués sur le revêtement cutané. Le risque allergique y est particulièrement développé. Rôle important des excipients en fonction de la diffusion souhaitée. Patchs: Avantages: Simplicité, Praticabilité, Libération prolongée du PA, concentrations stables, Pas d’EPPH, métabolisme cutané négligeable Inconvénients: Peau saine, fine, Résorption mal dosée, Coût, Irritation locale due au PA ou au dispositif 2 – Voie oculaire Elle concerne les pommades oplhtalmiques et les collyres (antiseptiques, antibiotiques, antiinflammatoires, cicatrisants). Le risque d’intoxication systémique est réel surtout chez l’enfant du fait de la très bonne résorption du médicament par la muqueuse oculaire. 3 – Voie auriculaire Sous forme de gouttes auriculaires, le médicament est prescrit notamment en cas d’infection (otites …). 4 – Voie nasale Un risque d’accoutumance a été relevé dans l’utilisation des gouttes nasales (décongestionnant nasaux). 5 – Voie vaginale Les ovules, comprimés ou mousses gynécologiques sont principalement utilisés en cas d’infection, d’atrophie vaginale ou dans le cadre d’une contraception (gelée spermicide…). Une dissémination systémique peut s’observer. 6 – Voie bronchopulmonaire Un effet local peut être recherché par cette voie (fludifiant, mucolytique, expectorant) 7 – Voie vésiculo-uréthale Utilisée notamment lors d’un lavage de la vessie II – Voies parentérales, avec effraction cutanée et/ou muqueuse A – Voies vasculaires La résorption est de 100% et la biodisponibilité totale. 1 – Voie Intraveineuse C’est la voie d’urgence. Par ponction transcutannée (plus rarement directement après dénudation), puis ponction ou cathéthérisme, souvent dans le pli du coude. Réalisée par le personnel soignant, le reflux sanguin dans le courant veineux est vérifié. La vitesse d’injection est déterminante et conditionne la la vitesse d’action et la toxicité. L’injection rapide dite “Flash” ou en bolus ne doit pas dépasser 1 min et s’applique aux situations d’urgence. Quand le composé a une demi-vie plutôt courte (ex Dopamine), on préfèrera une administration plus prolongée au goutte à goutte ou au perfuseur qui permet un apport continu. Les solutions utilisées se présentent sous forme d’ampoules, flacons ou poches portement clairement la possibilité d’injection IV. Elles sont parfaitement stériles, limpides et apyrogènes. Le solvant utilisé est presque toujours l’eau pour injection, parfois l’alcool éthylique ou le propylène glycol. Les solutions huileuses sont contre-indiquées afin de prévenir tout risque d’embolie. Inconvénients: -Cout (conditionnement, préparation, stérilisation du matériel, personnel qualifié) -Risque d’infection (hépatite, sida …), nécessité d’utiliser du matériel à usage unique -Risque d’irritation de l’endoveine -Risque d’erreur d’injection (intra-artérielle) 2– Voie Intra-artérielle IA Elle reste une voie d’exception, les risques d’hémorragie et gangrène sont trop importants. B – Voies extra-vasculaires 1 – Voie Intra-musculaire IM Administration des solutés ou suspensions stériles, limpides, isotoniques dans le quadrant supéro-externe de la fesse en général, avec vérification de l’absence de reflux sanguin. La résorption y dépend de la richesse de vascularisation du muscle, elle est analogue à celle de la voie orale. Avantages: plus facile que la voie veineuse, cout partiellement élevé Inconvénients: plus douloureuse, risque d’infection (abcès) ou de lésions (nerf sciatique). 2 – Voie sous-cutanée SC La résorption du produit dépend également de la vascularisation locale. Les avantages et inconvénients sont les mêmes que ceux de la voie IM si ce n’est que la SC est plus lente et parfois plus douleureuse du fait de la richesse de l’innervation sensible de la peau. 3 – Voie intra-cardiaque IC Elle reste la grande exception. Ex: injection d’un B+ en cas d’arrêt cardiaque. 4 – Voie intrachidienne IR Le très lente circulation du LCR est responsable de très lente diffusion du produit (générallement opaque) ainsi injecté lors d’une anesthésie loco-régionale ou dans le traitements de certaines méningites (action directe au iveau des meninges et du SNC possible). On en rapproche la péridurale où l’anesthésique local est injecté dans l’espace péridural pour diffuser et agir sur les racines nerveuses centrales au travers de la dure-mère. 5 – Autres voies D’autres voies d’administration peuvent être utilisées pour des traitements locaux (intradermiques, pleurale, péritonéale, intra- articulaire, rétrobulbaire….).  Chapitre III Pharmacodynamie La pharmacodynamie étudie les effets pharmacologiques et thérapeutiques du médicament et son mécanisme d’action, càd l’ensemble de phénomènes qui modifient les fonctions des cellules de façon localisée ou généralisée. Identifier les mécanismes d’action permet de: Comprendre une classe pharmacologique Comprendre une sous classe pharmacologique Déduire les indications, les contre indications, précautions d’emploi… Cibler le bon médicament au bon malade Choisir le médicament adéquat Choisir la dose de médicament à administrer Adapter le traitement en cas d'inefficacité thérapeutique, d'effet indésirable ou d'interaction médicamenteuse Par modification physico-chimique du milieu intérieur, simple liaison moléculaire, réaction chimique, intégration aux membranes ou interaction avec les récepteurs, cette action peut ainsi se faire sur: -un récepteur: le plus souvent -une enzyme: IEC, antifongiques -un système de transport ou un canal membranaire: ICC, diurétiques de l’anse, digitaliques cardiotoniques -la synthèse de macromolécules (ADN; ARN…): antibiotiques, anticancéreux -action physico-chimique: antiacides, pansements gastriques, certains diurétiques  Effet Pharmacologique/ Thérapeutique Conséquence biologique de la fixation préalable de la molécule médicamenteuse active sur sa cible au niveau de l’organisme M+C M-C Action/Effet pharmacologique  Effet Thérapeutique Amélioration de l’état de santé ou de bien être d’un sujet en rapport avec l’utilisation d’un médicament et, à priori, explicable par une de ses propriétés pharmacologiques M+C M-C Effet pharmacologique au niveau cellulaire, au niveau d’un organe comme la contraction d’une artère, au niveau de l’organisme comme l’augmentation de tension artérielle (pharmacodynamie) Effet thérapeutique (pharmacothérapie, pharmacologie clinique) Effets indésirables (pharmacovigilance) Mécanisme d’action le plus fréquent : Liaison aux Récepteurs  Récepteur : Définition Macromolécule, en général glycoprotéique, avec laquelle interagit de façon spécifique ou non spécifique une substance endogène (neurotransmetteur, hormone …) ou exogène (médicament …), induisant une série d’évènements biochimiques conduisant à une action puis à un effet. Nature: Macromolécules, Ion calcium… Sites enzymatiques… Localisation: Membrane cytoplasmique, Cytoplasme, Noyau… Répartition: Spécifique d’un organe, Diffuse dans plusieurs organes.  Notions quantitatives, cinétique d’ effet: action ionique: effet rapide de l’ordre de la milliseconde liaison à un récepteur: action dans les secondes qui suivent la liaison ligand-récepteur mise en œuvre ou inhibition d’une activité enzymatique: effet en quelques minutes, interaction avec le noyau entraînant une modification transcriptionnelle: effet en quelques heures  Différents types de Récepteurs *Récepteurs transmembranaires : A activité de canal ionique, passage d’ions : récepteur à l’acétycholine Couplés aux protéines G, induction de la production de seconds messagers : récepteurs adrénergiques Couplés à une enzyme : récepteur de l’insuline Récepteurs hormonaux: Ils assurent la reconnaissance et la transmission d’un message hormonal à un effecteur: Reconnaissance (spécificité) Transmission Effecteur, second messager (amplification) *Récepteurs couplés à des canaux ioniques: *Action sur les canaux: ouverture ou fermeture *Action sur les canaux voltage dépendants: Canaux sodiques: Fibre nerveuse: anesthésiques locaux Cœur: antiarythmiques Rein: diurétiques Canaux calciques: Muscles lisses: vasodilatateurs *Action sur les canaux dépendants d’un agent intracellulaire: sulfamides hypoglycémiants *Récepteurs enzymatiques: activateurs ou inhibiteurs Enzymes extracellulaires AcétyIchoIinestérase: éserine Enzyme de conversion de l’angiotensine: IEC Enzymes de la coagulation: héparine Enzymes intracellulaires Phosphodiestérases: méthylxanthine Phospholipase A2: corticoides Cyclo−oxygénases: AINS *Récepteurs couplés à des transporteurs : Transporteurs de molécules organiques Noradrénaline ou sérotonine: antidépresseurs Acides faibles: probénécide Transporteurs d’ions Cotransporteur Na+/K+/2Cl−:furosémide ATPase Na+/K+: digitaliques ATPase Na+/H+: oméprazole  Molécules de couplage ou seconds messagers: AMPcyclique Ion calcium Phospho-inositides  Liaison Ligand - Récepteur Type de liaison: Réversible,Irréversible Nature de la liaison Caractéristiques: Puissance relative ou Affinité, Activité intrinsèque ou Efficacité. Conséquences: Production d’une Action et Effet Pharmacologique  Récepteurs Liaisons Ligand - Récepteur (Binding) “Les substances médicamenteuses n’agissent pas si elles ne sont pas fixées” Erlich (1854-1915) Macromolécule de l’organisme (généralement une protéine, membranaire, cytosolique ou dans le noyau); il reconnait et lie un ligand (médicament, neurotransmetteur, hormone …) pour produire une action (activité intrinsèque) et un effet. k1 [D] + [ R] [DR] Action Effet k2 KD (mol./L) = k2 / k1 = [D] x[R] /[DR] k1: constante de vitesse d’association du complexe k2: constante de vitesse de dissociation du complexe K D : constante de dissociation du complexe, inversement proportionnelle à l’Affinité du ligand pour le récepteur Affinité d’un Agoniste: degré ou capacité d’un agoniste à se lier à son récepteur; elle peut être définie comme la concentration du médicament qui occupe la moitié des récepteurs sur une préparation de membranes. Elle correspond à la concentration effective de l’agoniste qui produit 50% de l’effet maximal. La constante de dissociation KD du complexe ligand/ récepteur, ou ici drogue récepteur, est inversement proportionnelle à l’affinité du ligand marqué pour son récepteur. La liaison Drogue- Récepteur peut être de nature: 1. Liaison de type de Van der Waals (1 kcal/mole): entre atomes similaires, en particulier les Carbone, importantes dans les effets des médicaments 2. Liaison Hydrogène (2 à 5 kcal/mole): les protons peuvent accepter une paire d’éelctrons de chacun des deux atomes tels l’oxygène ou l’azote et formùer un pont entre eux. 3. Liaison ionique (5 kcal/mole) : attraction électrostatique entre deux ions de charges opposées 4. Liaison covalente (40 à 140 kcal/mole): La même paire d’électrons est partagée entre deucx atomes adjacents; la liaison est très forte, difficile à rompre, l’effet pharmacologique est prolongé. Cette fixation Ligand − Récepteur est caractérisée par sa : Stabilité Elle est déterminée par la réversibilité de la fixation Saturabilité Un plateau d’efficacité est enregistré. Les récepteurs sont en nombre fini alors que les sites de fixation non spécifiques sont en nombre virtuellement infini. En augmentant la concentration, on arrive donc à une saturation de la liaison spécifique.  Sélectivité Sur un organe ou tissu cible, la sélectivité d’un médicament pour un récepteur s’exprime lorsque l’affinité pour ce récepteur est 100 fois supérieure à l’affinité pour les autres récepteurs.  Spécificité Liaison spécifique : – Liaison au récepteur de forte affinité – Induit un effet biologique – Liaison saturable Liaison non spécifique : – Liaison sur d’autres sites que le site actif du récepteur de faible affinité (ex : albumine) – Pas d’effet biologique – Liaison non saturable Quantification de l’interaction Médicament-Récepteur: Elle est évaluée par les courbes Dose-Effet: -La DE50 (dose efficace 50) ou ED50, dose nécessaire pour produire un effet chez 50% des animaux testés. -La DL50 (dose létale 50) ou LD50, dose nécessaire pour provoquer la mort chez 50% des animaux. L’index thérapeutique expérimental est défini par le rapport DL50/ DE50. -La CE50 (concentration efficace 50) ou EC50,dose ou concentration nécessaire pour observer50% de l’effet maximum de la drogue elle-même. Elle mesure la puissance d’un agoniste. -La CI50 (concentration d’inhibition 50) ou IC50, concentration nécessaire de la drogue pour inhiber 50% de l’effet évoqué. Elle mesure le degré d’inhibition de la liaison spécifique.  Notion d’Agoniste et Antagoniste Les substances biologiques et les médicaments peuvent être classées en 4 catégories: ü Agoniste complet: Substance capable de se lier à un récepteur et d’entraîner une action biologique ou pharmacologique. ü Antagoniste: Substance capable de se lier à un récepteur sans entraîner d’action biologique ou pharmacologique (exception) ü Agoniste partiel – Antagoniste partiel: ils sont caractérisés par une forte affinité et une faible efficacité. ü Substance inerte Activité intrinsèque: capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur.  Affinité Activité Biologique Agoniste complet ++ ++ Agoniste partiel ++ +/− Antagoniste ++ − Substance inerte − −  Désensibilisation des récepteurs ou tolérance, tachyphylaxie ou désensibilisation médicamenteuse Il y a perte ou destruction des récepteurs dans la cellule. Le tissu ne répond plus ou peu au médicament, par exemple en cas d’administration prolongée d’antidépresseurs par inhibtion de recapture de sérotonine ou d’adrénaline. Le NT inonde les récepteurs centraux et après plusieurs semaines de traitement, le nombre de récepteurs bêta adrénergiques par exemple peut diminuer de 50%.  Index Thérapeutique Il permet de comparer les médicaments entre eux quant à leurs effets thérapeutiques et toxiques: IT = Dose Toxique 50 / Dose Effective 50 Plus l’IT est élevé, plus le médicament peut être prescrit avec sécurité et inversement. Notion d’IT étroit/IT large  Marge de Sécurité Elle est représentée par le ratio entre la dose requise pour une toxicité sérieuse chez un très faible pourcentage d’individus, soit 1% (DT1) et la dose requise pour améliorer un état chez une très grande proportion d’individus, soit 99% (DE99) : Marge de Sécurité = Dose Toxique 1% /Dose Effective 99% Plus la marge de sécurité est grande, moins importants sont les risques de toxicité  Chapitre IV Interactions Médicamenteuses Interaction médicamenteuse : Le terme «interaction» est réservé pour décrire des événements se déroulant à l’intérieur de l’organisme soit in vivo. Les interactions médicamenteuses sont des modifications de la pharmacodynamie et/ou de la pharmacocinétique d’un médicament résultant de la prise concommitante d’un traitement médicamenteux (ou non médicamenteux), d’un aliment ou de consommation d’alcool ou de tabac. L’effet du médicament en est augmenté ou diminué. La modification des effets attendus de ce médicament est cliniquement significative in vivo. Incompatibilité entre deux substances (in vitro) : Réaction physico−chimique entre deux médicaments, ou un médicament et une substance se se produisant dans une seringue ou une poche de perfusion: précipité, coloration, inactivation….. L’incidence des IM est importante chez les personnes âgées à systèmes d ’élimination moins performants, sachant que sur 1000 patients hospitalisés en gériatrie: −5,1 médicaments prescrits en moyenne −60% sont exposés à une ou plusieurs interactions −5% ont souffert d’effets indésirables cliniquement significatifs Cause fréquente d ’hospitalisation  Mécanisme des interactions médicamenteuses A.Interactions pharmacodynamiques Elles résultent de l’action d’un médicament qui va modifier la réponse d’un autre médicament, sans modification concomitante des concentrations plasmatiques des produits en cause. B.Interactions pharmacocinétiques Elles se traduisent soit par une diminution, soit par une augmentation des concentrations du médicament mesurées au niveau sanguin. Les interactions médicamenteuses sont des modifications de la pharmacodynamie et/ou de la pharmacocinétique d’un médicament résultant de la prise concommitante d’un traitement médicamenteux (ou non médicamenteux), d’un aliment ou de consommation d’alcool ou de tabac. Cette interaction médicamenteuse se définit par une modification cliniquement significative, observée in vivo, des effets attendus de ce médicament lors de la co− administration d’un autre médicament, d’aliments, d’alcool ou de tabac.  Pour évaluer le risque d’interactions médicamenteuses, il faut connaître: − Le volume de distribution d’un médicament: l’IM augmente si Vd augmente − L’index thérapeutique étroit: si le pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques d’un médicament augmente, les IM augmentent −Le Pka d’un médicament: si < 7, l’acidité favorise la fixation des protéines, augmentation des IM Interactions utiles: amélioration du taux Bénéfice/Risque -Associations d’antiHTA: IEC + diurétiques -Hypo et Hyperkaliémiants -Levodopa et Inhibiteurs enzymatiques -Pénicilline et probénicide (prolongation du t1/2 vie pénicilline) Incompatibilités médicamenteuses Exemple type: incompatibilités physico-chimiques entre produits injectables, d’où précipitation, coloration ou réactions chimiques. Les substances sont dénaturées. Ex: bêtalactamine ceftriaxone avec les sels de calcium ou de magnesium Interaction / Incompatibilité  Interactions Pharmacodynamiques Un Agoniste active le Récepteur en se liant sur son site de liaison, modifiant sa conformation, déclenchant une activité intrinsèque et un effet pharmacologique. (quand un agoniste partiel, d’affinité égale, induira une activité intrinsèque plus faible donc un effet moindre) Un Antagoniste se lie au recepteur avec souvent une affinité supérieure à celle de l’agoniste mais une activité intrinsèque nulle (excepté beta-bloquants par ex). Il inactivera le récepteur sans produire d’effet. L’antagonisme peut être: -Compétitif C: il y a compétition entre l’agoniste et l’antagoniste sur le même récepteur (rôle de l’affinité et de la concentration, site de liaison du recepteur). Il est levé par augmentation de [Agoniste]. Il peut être réversible ou irréversible; il déplace la courbe Dose/Effet vers la droite. -Non compétitif NC, de type allostérique, agissant sur un site de liaison distinct de celui de l’agoniste ou sur un recepteur différent ou encore par modification de la synthèse ou la dégradation de l’agoniste. Non levé par l’augmentation de [Agoniste]; il ne déplace pas la courbe vers la droite, il diminue l’effet maximum (élimination ou déformation des Rc par les antagonistes NC, irréversible ou pas respectivement). -Antagonisme fonctionnel: deux agonistes se fixent sur des récepteurs distincts et exercent des effets opposés. -Antagonisme chimique: interaction chimique del ’agoniste avec l ’antagoniste indépendamment de toute interaction avec le récepteur  Agoniste Réponse constrictive de la trachée de cobaye à l’histamine Relation dose/réponse quantitative  Activité intrinsèque d'un ligand agoniste réponse Agoniste (log M)  Efficacité : Activité intrinsèque d’ un ligand agoniste *Réponse à 100% : effet « complet » Activité intrinsèque = 1 *Réponse partielle, entre 0 et 100% réponse Activité intrinsèque entre 0 et 1 Agoniste (log M) Réponse constrictive de la trachée de cobaye à l’ histamine Relation dose/réponse quantitative Puissance et Efficacité Comparaison de puissance et d’ efficacité de plusieurs ligands agonistes Ainsi, lorsque deux médicaments M1, à effet E1, et M2, à effet E2, sont simultanément présents dans l'organisme, l’effet de l’un peut être modifié par l'effet de l’autre. Il y a : -Synergie additive totale: E1E2 = E1 + E2 Ex: thiazidiques et Spironolactone -Synergie additive partielle: lorsque les effets s'ajoutent partiellement E1E2 < E1 + E2 Ex: anesthesiques locaux -Action additive renforcatrice : E1 E2 > E1 + E2 Ex: association ERIP−K4 (antituberculeux) -Additive potentialisatrice: E1E2 > E1 avec effet E2 = 0 Ex: association péni G + aminoside (pour certaines indications) Intérêt: diminution des doses administrées et donc des effets secondaires et/ou indésirables Antagonismes: Antagonisme total : A+B= 0 (B est antagoniste) Les 2 substances se compensent : neutralisation des effets Ex : Morphine + Naloxone (antidote) Antagonisme partiel : A+B < A ou A+B < B Effet global inférieur à celui de l’un ou de l’autre médicament quand ils sont pris isolément Ex : L−Dopa (DA+) + Métoclopramide (DA−) = Aggravation des signes parkinsoniens  Actions simultanées sur des mêmes récepteurs ou des voies de signalisation intracellulaires communes : Ex1: Neuroleptiques (sauf la clozapine) ET Agonistes dopaminergiques: antagonisme pharmacologique au niveau des recepteurs dopaminergiques Ex2: Inhibiteurs calciques (diltiazem, vérapamil, nifedipine) à indications thérapeutiques différentes mais une même cible pharmacologique soit le canal calcique voltage dépendant  Effets sur une même fonction physiologique ou des fonctions compensatrices : - antivitamines K et antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque hémorragique - analgésiques morphiniques et dépresseurs du système nerveux central (barbituriques, antidépresseurs sédatifs, neuroleptiques, benzodiazépines…): effet dépresseur central majoré  Modifications de l’équilibre ionique : -médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs …) + digoxine : toxicité de la digoxine majorée par l’hypokaliémie -médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs …) + tous les médicaments donnant des torsades de pointes, l’hypokaliémie favorisant la survenue de torsades de pointe.  Rapport Bénéfice/Risque Bénéfice de l’effet thérapeutique et Risque de l’effet indésirable L’association de deux médicaments ayant la même indication thérapeutique mais des EIM différents dose dépendants permet, en réduisant la posologie de conserver la même efficacité thérapeutique tout en diminuant le risque d’effets indésirables. Co−Renitec 20 mg : enalapril 20 mg + hydrochlorothiazide 12,5 mg  Diminution des EIM Augmentation de la sécurité Réduction du cout (le traitement à la ciclosporine par ex est très onéreux; en associant un inhibiteur du métabolisme hépatique de la ciclosporine comme par exemple le diltiazem, on peut diminuer la dose quotidienne).  Interactions pharmacocinétiques Elles se traduisent soit par une diminution, soit par une augmentation des concentrations du médicament mesurées au niveau sanguin. Ces interactions peuvent survenir au niveau des : Résorption Fixation aux protéines plasmatiques Métabolisme Elimination  Au niveau de la résorption digestive des médicaments Modification du pH Alcalinisation par du Réduction de l'absorption gastrique bicarbonate de sodium gastrique des médicaments acides type aspirine Augmentation de la Métoclopramide Diminution de la vitesse de vidange résorption de certains gastrique médicaments Formation de Sels de calcium, Réduire par chélation la complexes d'aluminium ou de résorption des non résorbables magnésium tétracyclines Vacuité de l'estomac Sauf exceptions rares Favorable à la bonne (griséofulvine, résorption des itraconazole, médicaments kétoconazole),  Au niveau de la résorption digestive des médicaments Adsorption d’un Charbon actif et Réduction de l'absorption médicament actif par pansements gastriques gastrique des autres un autre médicaments Retard d’évacuation Morphiniques et Accroissement de leur gastrique anticholinergiques dégradation gastrique Accélération excessive Laxatifs Réduction de la résorption du transit intestinal des médicaments à délitement entérique ralenti Destruction de la flore TTT prolongé par les Diminution de l’efficacité intestinale antibiotiques à large des contraceptifs oraux spectre Au niveau de fixation aux protéines plasmatiques Médicaments ayant une forte affinité pour la liaison à l'Albumine Compétition au niveau des sites de fixation communs Augmentation de la Forme libre du médicament +++ Répercussions cliniques : il y aura surdosage si : Médicaments à marge thérapeutique étroite Ex : théophylline,Digitaliques,Lithium… Médicament à faible volume de distribution : Ex: anticoagulants Anti vitamines K + AINS hémorragie Au niveau du métabolisme hépatique Cytochromes P 450: Enzymes microsomales hépatiques hydrolysant les médicaments 4 Familles et 6 Sous familles : CYP 2 D6……. INDUCTEURS + CYP 450 − INHIBITEURS Catabolisme des médicaments  INDUCTION ENZYMATIQUE Ou stimulation du catabolisme d’un médicament par un autre Médicament A + Médicament B (inducteur enzymatique) Conséquences : ✓Diminution effet thérapeutique de A en intensité et durée Ex : Pilule contraceptive +Rifampicine = Grossesse ✓Augmentation de formation de métabolites de A −Métabolites toxiques ++++ Ex:Isoniazide+ Rifampicine = N acétyl INH Hépatotoxicité (métabolite toxique) − Métabolites actifs ++++ Exagération effet thérapeutique Ex: Codeine (morphine)  INDUCTION ENZYMATIQUE L’effet maximal de l’induction est obtenu après quelques jours, il est réversible MEDICAMENTS INDUCTEURS ENZYMATIQUES Rifampicine Antiépileptiques AUTRESSUBSTANCES INDUCTRICES Alcoolisme chronique Tabac Insecticides Aliments (chou …) PAM  INHIBITION ENZYMATIQUE Ou inhibition du métabolisme d’un médicament par un autre Médicament A +Médicament B (inhiteur enzymatique) Conséquences : Métabolisme de A retardé Exaltation et Prolongation de l’effet thérapeutique de A Apparition d’effets toxiques à des doses normales Médicaments inhibiteurs: Cimétidine Macrolides Allopurinol Quinidine Ketokonazole IMAO  INHIBITION ENZYMATIQUE L’inhibition enzymatique s’installe en 24−48 h de manière réversible. Ex: Erythromycine + Ergotamine Ergotisme (nécrose) Josacine + Cisapride Torsades de pointe  Au niveau de l’élimination urinaire Au niveau du tubule rénal, des interactions peuvent apparaître au niveau des transports actifs Ex: En cas de traitement par la pénicilline, le probénécide interfère essentiellement avec le mode d'excrétion de l'antibiotique soit l'excrétion tubulaire. Il entre en compétition avec les acides organiques pour être excrété et ralentit de ce fait l'élimination rénale de pénicilline.  Au niveau de l’excrétion hépatique *Diminution de cette excrétion par: −les ralentisseurs du débit sanguin hépatique (bétabloquants, cimétidine) −les médicaments entrant en compétition avec les phénomènes actifs d’excrétion biliaire. Ex : probénécide ralentit l’excrétion biliaire de la rifampicine et l’isoniazide *Augmentation de cette excrétion par les accélérateurs du débit sanguin hépatique comme le glucagon et l’isoprénaline Interactions médicamenteuses -Bénéfiques -Non bénéfiques: -Contre-indication absolue -Contre-indication relative ou Association déconseillée -Précautions d’emploi -A prendre en compte  Association contre-indiquée Risque majeur que l’on fait courir au patient : ne pas prescrire l’association Médicamenteuse incriminée. Il est impératif de prescrire un autre médicament de la même classe (ou d’une autre classe) n’exposant pas à ce risque  Association déconseillée Elle doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéficeƒrisque Elle impose une surveillance étroite du patient  Association avec précautions d’emploi C'est le cas le plus fréquent, l'association est possible Les recommandations sont simples (adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique, etc…)  Facteurs influençant les IM: Moyens de prévention −Posologie: l’interaction entre deux substances n’atteint une importance qu’au−delà une certaine dose −Voie d’administration: certaines interactions n’ont lieu que dans le tube digestif, si l’un des deux médicaments est administré par voie parentérale, les risques sont très faibles −Chronologie de l’administration: l’espacement de l’ingestion de deux médicaments empêche leur interaction −Nature des médicaments associés: les risques sont d’autant plus grands que les deux médicaments possèdent la même potentialité toxique