Cours : Procédés Pharmaceutiques PDF

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique Université Mohamed El Bachir El Ibrahimi Faculté de Technologie Département de Génie de l’Env...

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique Université Mohamed El Bachir El Ibrahimi Faculté de Technologie Département de Génie de l’Environnement Cours : Procédés Pharmaceutiques Niveau : 3eme Année Licence Génie des Procédés Responsable de matière : Mme Abdoune Chapitre I Le médicament Chapitre I : Le médicament I.1 Introduction L’industrie pharmaceutique a connu durant ces deux dernières d´décennies des évolutions qui ont radicalement transformé sa façon d’appréhender la recherche de nouveaux médicaments au laboratoire. Quelques soit la nature du médicament ; sa forme pharmaceutiques (galénique) ; son utilisation et sa fabrication doit répondre aux normes de qualité nationales et internationales très strictes dans le but est de garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments produit. I.2. Définition de médicament On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales. Toute substance ou composition pouvant être administrée à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologique, en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. I.3. Dénomination des médicaments : Pour les médicaments de spécialité réalisée en industrie, ils sont caractérisés par une dénomination particulière :  Un nom chimique correspond au nom de la substance qui constitue le médicament qui attribué selon les règles de l’IUPAC.  Dénomination commune internationale ou DCI : rappel souvent l’apparenté entre les substances, et, surtout, comporte un suffixe commun pour les produits apparentés. Elle est officialisée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).  Le non de spécialité est original, choisi par le laboratoire qui le fabrique, il porte un Astérix ou un R encerclé (nom commercial). Exemple : Noms commerciaux : Dafalgan®, Efferalgan®, Panadol®, Parol® DCI : paracétamol Nom chimique condensé : acétaminophène Nom chimique détaillé : N-(4-hydroxyphenyl) acétamide 1 Chapitre I Le médicament I.4 Etapes de recherche et développement d’un médicament Le processus de recherche et développement comprend trois grandes phases : la recherche amont, le développement préclinique et le développement clinique (Tableau 1). Tableau 1. Contenu et durée des différentes phases de recherche et d´développement. I.4.1 La recherche amont Cette phase préliminaire est indispensable. Elle est à la base de toute recherche de nouvelles voies, capables d’aboutir à de nouveaux principes actifs. I.4.2 Etudes précliniques Le développement préclinique consiste en :  Une série de tests in vitro et sur l’animal, pour connaître les grandes lignes pharmacologiques et toxicologiques des principes actifs.  Une manipulation chimique de la molécule, pour réduire les effets indésirables et accroître ceux souhaités.  Une préformulation et mise en place des formes galéniques.  Une pharmacocinétique animale, pour connaître le parcours effectué par le médicament dans l’organisme. I.4.3 Etudes cliniques C’est l’ensemble des étapes d’étude du médicament chez l’homme. Elle comporte quatre phases: trois avant la commercialisation (I-II-III) et une après la commercialisation (IV). Phase I : Ce sont des études de tolérance et de pharmacocinétique généralement conduites chez des volontaires sains. Ces études sont destinées à déterminer la dose maximale tolérée chez l’homme et à calculer la marge de sécurité par rapport à la dose thérapeutique potentielle déduite des études précliniques dans les modèles expérimentaux chez l’animal. Phase II : Les études sont réalisées chez quelques centaines de patients souffrant de la maladie cible. La recherche de la dose thérapeutique optimale et sa comparaison avec la dose maximale tolérée est l’objectif principal de cette phase (étude de l’intérêt thérapeutique). 2 Chapitre I Le médicament Phase III : Les études sont réalisées sur plusieurs milliers de patients. Elle a l’intérêt à démontrer l’activité et la tolérance par des essais cliniques à plus grande échelle. Cette phase aboutit au dépôt du dossier d’enregistrement pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Phase IV : Ce sont des études menées après la commercialisation du médicament. Elles sont réalisées, essentiellement, dans le cadre de la pharmacovigilance. IL s’agit de la recherche des effets indésirables éventuels aboutissant au retrait de certains produits ou à la limitation des indications et la recherche de nouvelles propriétés (nouvelles indications). I.5 Différentes classifications des médicaments Il y a différent mode de classement des médicaments. Ils peuvent être classés, selon les modalités de leur préparation, on distingue : I.5.1 Spécialité pharmaceutique Cette dénomination correspond à tout médicament préparé à l’avance dans une entreprise pharmaceutique, mis sur le marché (ou distribué sous forme d’échantillon médical) sous une dénomination spéciale et un conditionnement particulier. La spécialité pharmaceutique possède en effet un nom commercial (exemple : Parol®, Asepegic®, Neuroféne®….) qui lui est donné par la firme le produisant, et ce en accord avec le Ministère de la Santé. La même molécule active peut être utilisée par différentes industries pharmaceutiques, ce qui par conséquent donnera lieu à différents noms commerciaux. I.5.2 Préparation magistrale Il s’agit de médicaments destines a un seul malade, préparé à l’officine par le pharmacien dont la composition est indiquée par le médecin et qui sont préparés extemporanément (pas de préparation à l’avance) par le pharmacien. I.5.3 Préparation officinale Cette dénomination correspond à tout médicament préparé à l’officine, parfois à l’avance, selon les normes de la pharmacopée et utilisant des principes actifs admis. Ce type de préparation n’est pas soumis à une prescription médicale et elle est destinée à plusieurs personnes. I.5.4 préparations hospitalière : Elle correspond à des médicaments préparés sur prescription médicale hospitalière, à l’avance ou extemporanément, dans le cas où il n’existe pas de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée. 3 Chapitre I Le médicament Ces médicaments sont préparés dans la pharmacie de l’établissement de santé et sont uniquement destinés à être délivrés dans cet établissement a un ou plusieurs malades, qu’ils soient hospitalisés ou non, exemple: les anticancéreux. I.6 composition des médicaments Un médicament est composé d’un ou de plusieurs principes actifs et d’un ou plusieurs excipients. I.6.1 le principe actif Le principe actif est une substance chimique ou naturelle responsable des propriétés curatives ou préventives du médicament. Un médicament contient un ou plusieurs principes actifs incorporés dans un excipient. I.6.2 Les excipients a) Définition Les excipients sont également des substances chimiques ou naturelles mais n'ont aucun bénéfice curatif ou préventif. Apportant une consistance, un goût ou encore une couleur au médicament. Ils facilitent en général l’administration et la conservation du PA. b) Rôle des excipients Les excipients permettent de : - Présenter le médicament sous une forme adaptée pour la voie d’administration souhaitée : (comprimé, solution buvable, gélules, suppositoire…), - Modifier le goût et l’odeur du médicament, - Moduler la vitesse de libération du principe actif vers l’organisme, - Améliorer la conservation du médicament, - Faciliter la fabrication… I.7 Le conditionnement des médicaments I.7.1 Définition : Le conditionnement est un ensemble des articles entourant la forme pharmaceutique depuis sa fabrication jusqu’à son utilisation : la boite, dispositif doseur, la notice, flacon, plaquette ….. pour une utilisation en toute sécurité. 4 Chapitre I Le médicament I.7.2 Types de conditionnement a. Conditionnement primaire : emballage en contact direct avec le médicament qu’il contient Exemples: Blistères, ampoules, sachets, flacons… Ce type de conditionnement doit figurer impérativement la DCI, dosage et la date de péremption. b. Conditionnement secondaire : le médicament ; dans son conditionnement primaire est introduit ; dans le conditionnement externe qui est le plus souvent la boite en carton contenir des fois des accessoires tels des cuillères, des comptes goutes… ; plus la notice. La boîte d'un médicament est le premier support d'information de :  les substances contenues, nommées par leur dénomination commune internationale (DCI) (PA et excipients)  leur dosage,  la voie d'administration,  les modalités de conservation, etc.. Figues I.1 : Les éléments principales figurant dans un conditionnement primaire c. Le conditionnement tertiaire est généralement en carton ou en matière plastique, il contient plusieurs unités de médicament. I.7.2 Rôles de conditionnement :  Rôle de protection: Protéger le médicament jusqu’au moment de l’utilisation contre les facteurs agressifs qui peuvent diminuer sa qualité : l’humidité, la lumière, l’air, les écarts de température et les contaminations biologiques.  Rôle fonctionnel: Faciliter l’emploi et augmente la sécurité de l’utilisation : Seringue graduée en unité de masse corporelle, Stylos injecteurs d’insuline…  Rôle d’identification et d’information: Etiquetage : Notice 5 Chapitre I Le médicament I.7.2 Critères de qualité des matériaux d’emballage: - Résistance physique suffisante. - Imperméabilité aux constituants du médicament. - Imperméabilité aux agents extérieurs. - Inertie chimique vis-à-vis du contenu. I.8 Toxicité des médicaments La toxicité des médicaments c’est l’ensemble des manifestations toxiques, indésirables, consécutives à l’administration d’un médicament. On distingue différentes toxicité :  Toxicité aiguë : rapide, voir immédiate, après une prise unique ou à court terme après plusieurs prises rapprochées.  Toxicité chronique : à retardement après administration répétée et prolongée d’un médicament  Risque tératogène : risque de malformations chez le foetus après administration de certains médicaments dits tératogènes chez la femme enceinte. Période la plus critique : 3 premiers mois de grossesse.  Risque mutagène : modification de caractères génétiques sous l’influence de médicaments.  Risque cancérigène : possibilité de favoriser ou d’accélérer le développement d’un cancer. I.9 Pharmacocinétique et pharmacodynamie I.9.1 Pharmacocinétique La pharmacocinétique est l’étude qualitative et quantitative du devenir du médicament dans l’organisme. Classiquement, la pharmacocinétique d’un médicament est divisée en quatre étapes : Résorption, distribution, biotransformation (ou métabolisme) et l’élimination. I.9.1.1 Résorption C’est le passage du PA de son site d’administration dans la circulation sanguine. Cette étape suppose que le médicament franchisse certaines « barrières » cellulaires (membranes cellulaires) afin d’accéder à la circulation sanguine. L’étape de résorption n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse. 6 Chapitre I Le médicament  Différents types de résorption a. Résorption par diffusion passive en phase lipidique La plupart des médicaments franchissent la membrane cellulaire par diffusion passive à travers la partie lipidique de cette membrane (double couche lipidique dans laquelle sont insérées des protéines. Deux caractéristiques physico-chimiques du médicament conditionnent fortement son aptitude à traverser les membranes biologiques : La liposoluble du médicament et le degré d’ionisation (caractère acide ou basique) : une faible ionisation permet une meilleure résorption. En pratique, l’intestin est le lieu privilégié de résorption en raison de la grande surface d’échange qu’il présente. b. Résorption par diffusion passive en phase aqueuse Possible pour les molécules hydrosolubles ionisées de faible poids moléculaire à travers les pores aqueux des membranes biologiques. c. Résorption par diffusion facilitée Processus passif de résorption, ne nécessitant pas de dépense d’énergie mais la présence d’un « transporteur membranaire ». Mécanisme saturable et susceptible de phénomène de compétition. d. Résorption par transport actif Mécanisme permettant la résorption de certains médicaments contre un gradient de concentration (c’est-à- dire passage vers le milieu le plus concentré), et nécessitant un transporteur et de l’énergie Mécanisme saturable Exemple : lévodopa (antiparkinsonien) dont la résorption est diminuée par compétition avec certains acides aminés de l’alimentation. I.9.1.2 Distribution Étape correspondant à la diffusion du médicament dans l’organisme au niveau plasmatique et tissulaire. Les médicaments sont transportés dans le sang, soit dissous dans le plasma, soit fixés sur les protéines. Cette fixation intervient dans les possibilités de diffusion du médicament hors du plasma.  Fixation protéique Le médicament une fois résorbé parvient dans le plasma où il se trouve sous deux formes - Forme liée aux protéines plasmatiques (albumine) : fraction inactive, non diffusible et constituant une réserve de principe actif qui est progressivement libéré. - Forme libre : active, diffusible, pouvant exercer son action pharmacologique. 7 Chapitre I Le médicament La fixation protéique des médicaments sur les protéines plasmatiques est un phénomène réversible, variable en intensité en fonction de la nature du PA (jusqu'à 99% de fixation de la dose administrée). Dès qu’une fraction de médicament sous forme libre quitte la circulation générale (diffusion tissulaire ou élimination), une fraction équivalente se libère du complexe protéine-médicament. La fixation protéique est un phénomène saturable, c’est-à-dire que la capacité de fixation protéique n’est pas inépuisable  Diffusion tissulaire La fraction libre du médicament diffuse vers les tissus et passe ainsi du « compartiment » plasmatique (ou central) vers le « compartiment » tissulaire (ou périphérique) après avoir traversé des membranes tissulaires, par les mêmes mécanismes d’action que ceux décrits pour la phase de résorption Cette diffusion dépend de l’importance de la vascularisation du tissu considéré; certains tissus sont richement vascularisés (coeur, cerveau, foie, reins…) alors que d’autres le sont beaucoup moins (os, dents, …) et seront difficilement atteint par les médicaments I.9.1.3 Biotransformation (métabolisme) L’organisme dispose de très nombreux enzymes aptes à transformer les médicaments liposolubles en composés hydrosolubles facile à éliminer. Ces enzymes sont localisés dans le tube digestif, dans les poumons, les reins, la peau, le sang, le foie et c’est dans le foie que se déroule la grande majorité des biotransformations. Les médicaments biotransformés par l’organisme sont appelés métabolites. Ces métabolites correspondent à des transformations chimiques (oxydation, réduction, hydrolyse…) des principes actifs ou à des réactions de conjugaison (glucuroconjugaison), aboutissant à des composés plus polaire et plus hydrosolubles. Les métabolites ne présentent généralement plus de propriétés pharmacologiques ; on parle de métabolites inactifs. Pour certains médicaments appelés bioprécurseurs, le métabolisme aboutit à un métabolite actif dont l’activité est similaire (exemple : oxazépam, métabolite du diazépam) voire supérieur (canrénone, métabolite de la spironolactone) à celle du produit administré. Dans certains cas, le métabolisme peut entraîner la formation de métabolites toxiques (acétylisoniazide, métabolite hépatotoxique de l’isoniazide [antituberculeux]). 8 Chapitre I Le médicament I.9.1.4 Élimination L’élimination (ou excrétion) des médicaments et de leur métabolites est assurée par diverses voies dont la plus importante est la voie urinaire, les autres voies étant la voie biliaire et la voie pulmonaire…. a. Élimination rénale L’élimination des médicaments par le rein est le résultat de phénomènes complexes au niveau du néphron, unité fonctionnelle du rein. - Filtration glomérulaire : Le glomérule se comporte comme un filtre laissant passer tous les composés d’un poids moléculaire < 60 000, ce qui est le cas de tous les médicaments, à l’exception des médicaments liés aux protéines plasmatiques. - Sécrétion tubulaire active : C’est le passage des substances du sang des capillaires péri-tubulaires vers la lumière tubulaire au niveau de tubule contourné proximal (TCP) par mécanisme actif. Les substances concernées sont les fractions ionisées et hydrosolubles des médicaments. - Résorption tubulaire : C’est le passage des substances de la lumière tubulaire vers le sang par mécanisme passif et actif pour certaines molécules. Le mécanisme est actif : au niveau du TCP pour les substances endogènes (Na+, K+…) et les médicaments de structure proche de celle des substances endogènes (ex : α-methyl-DOPA). Le mécanisme est passif : au niveau du TCD (tubule contourné distal) et du TC (tube collecteur). Concerne les molécules liposolubles et non ionisées. Figure I.2: Structure du Néphron 9 Chapitre I Le médicament b. Élimination biliaire Après passage hépatique, la fraction du médicament non métabolisé peut retourner dans la circulation générale ou passer dans la bile qui va l’excrétée dans la lumière intestinale. A ce niveau le médicament soit éliminer dans les selles soit réabsorber dans les intestins et revenir dans le foie. Ce phénomène de recyclage de médicament est appelé cycle entéro-hépatique. Ce recyclage permet une prolongation de la durée de vie de médicament. La voie d’élimination biliaire est généralement une voie accessoire mais qui peut devenir prépondérante si la voie principale d’élimination (rénale) est défaillante. Il y a d’autres voies d'élimination des médicaments telle que l’élimination par les glandes mammaires et élimination respiratoire…. I.9.2 Pharmacodynamie C’est l’étude des effets et actions du médicament sur l’organisme. I.9.2.1 Les modes d’action des médicaments  Substitutif : Le médicament dans ce cas à un rôle de remplacement car il y a un défaut de synthèse, défaut d’apport ou défaut physiologique.  Médicaments agonistes : Ils agissent en se fixant sur le même récepteur qu’un ligand endogène pour reproduire ses effets. Un ligand endogène est un composé produit naturellement par l'organisme comme les hormones, les neurotransmetteurs….  Médicaments antagonistes : Ils agissent en bloquant la fixation d’un ligand endogène sur les récepteurs pour inhiber ses effets. Antagonistes compétitifs = ligand et médicament sur le même récepteur Antagonistes non compétitifs = sites différents  Médicament modulateur allostérique : Le médicament facilite ou bien limite l’action d’un ligand endogène (ligand naturel) sur les récepteurs (le médicament joue le rôle d’un modulateur).  Médicaments à cible enzymatique : Les médicaments agissent en interférant avec une réaction enzymatique. I.9.2.2 Cibles pharmacologiques des médicaments Il existe différents catégories des cibles pharmacologiques  Les récepteurs : Ils représentent la cible principale des médicaments. Ce sont des protéines de la membrane cellulaire ou du cytoplasme ou du noyau cellulaire. Le 10 Chapitre I Le médicament récepteur lie spécifiquement à un médicament ou un ligand endogène induisant un effet pharmacologique.  Les enzymes : Ce sont des protéines catalysant les réactions biochimiques de l’organisme.  Les systèmes de transports : Comme les canaux ioniques et les pompes membranaires.  Agents pathogènes : Comme les bactéries, les virus, les champignons et les parasite. 11 Chapitre II Les opérations de synthèse du PA Chapitre II : Les opérations de synthèse du PA II.1. Les sources du principe Actif : Les Principes Actifs (PA) sont d’origines diverses ; leur classification peut se faire selon leurs sources: - PA d’origine végétale - PA d’origine animale - PA d’origine minérale - PA d’origine microbiologique et biotechnologique - PA d’origine synthétique II. 2. Les méthodes d’obtention des substances naturelles II.2.1. Exploitation du PA d’Origine végétale Les principes actifs d’origine végétale sont de véritables agents thérapeutiques, dont certains agissent comme stimulateurs des diverses fonctions organiques humaines. Ils peuvent se trouver dans les racines, les fleurs, les feuilles, l’écorce, les fruits etc… Les principes actifs des plantes peuvent être groupés en familles parmi lesquelles on trouve : Alcaloïdes, tanins, glucosides, flavonoïdes, minéraux, vitamines…. II.2.1.1. Extraction et purification du PA d’Origine végétale Les PA d'origine végétale (plantes entières ou parties de plantes) composent ce qu'on appelle la phytothérapie. L’extraction est utilisée pour extraire sélectivement un ou plusieurs composés d’un mélange initial, sur la base de propriétés chimiques ou physiques. II.2.1.1.1. Principales modes d’utilisation des végétaux en thérapeutique a. Plante entier ou partie de plante (drogue végétale) : La matière première brute ayant subi le minimum de manipulation et de transformation avant l’utilisation. b. Préparation extractives à base de plantes : Produit obtenues en traitants les plantes de façon à réunir les constituants actifs sous un volume réduit de liquide (solvant), pour cela il faut utiliser des procédés de dissolution extractives. Les produits obtenus par les préparions extractives sont :  Les tisanes : Ils sont obtenus par macération, infusion, décoction… des plantes ou parties de plantes. 12 Chapitre II Les opérations de synthèse du PA  Les teintures végétales : Ce sont des liquides obtenus en traitant les plantes séchées par l’alcool. Ethanol est plus souvent recommander. Exemple : teintures d’eucalyptus  Les extraits : Ce sont des préparations liquides, semi-solides ou solides résultant généralement de l’évaporation ou de la concentration d’une solution extractive. Selon le degré de concentration, on obtient : - Extraits fluides à consistance liquide (à base d’éthanol ou eau) - Extraits mous ou extraits semi-solides à consistance pâteuse (10 à 20 % d’eau) - Extraits secs pulvérulents, renferment environ 8 % d’humidité résiduelle.  Les nébulisât : Ce sont des extraits secs pulvérulents obtenus par un procédé particulier appelé nébulisation ou atomisation Le procédés consiste à disperser la solution extractive sous la forme de fine gouttelette ou de brouillard dans une enceinte traversée par un courant gazeux très chaud (150 à 200 C) les fines gouttelettes sont séchée instantanément pour donner une poudres.  Les huiles essentielles (HE) : Elles sont des liquides de composition complexe, volatils, aromatiques contenus dans les plantes à essence. Ces deniers sont libérés de la plante sous l’action de la vapeur et de la chaleur (Distillation) Exemples : HE d’eucalyptus (antiseptique), HE de menthe poivrée (aromatisant et digestive). c. Substances chimiques purs isolées des plantes : La persistance d’impuretés ou de substances inutiles dans les préparations extractives amine à l’évolution vers l’obtention de PA purs à partir de ces préparions d’où la mise en œuvre des techniques de séparation et de purification. Les avantages de PA purifiés sont : - Elimination des impuretés et autre substances inutiles - PA définis chimiquement - Meilleur contrôle de l’activité - Activité constantes et souvent plus intense. A. Méthodes Classiques :  La décoction: Consiste à chauffer la racine ou l’écorce d’une plante avec de l’eau; jusqu’à ce que cette dernière soit bouillante et les constituants se dissolvent.  L’infusion: Consiste à verser de l’eau bouillante sur des plantes (les feuilles ou les fleurs) finement broyées puis les laisser tremper pour dissoudre leurs principes actifs.  La macération: Consiste à laisser séjourner à froid un solide dans un liquide pour en extraire les constituants solubles dans ce liquide. 13 Chapitre II Les opérations de synthèse du PA  Extraction par hydro-distillation : La plante se trouve dans un réacteur où elle est en contact direct avec l’eau bouillante. Le chauffage permet l’éclatement et la libération des molécules volatiles contenues dans la matière végétale. Figure II.1 : Procédés de l’hydrodistillation  L’extraction par solvant : C’est un procédé qui permet d’extraire des composés qui ne peuvent pas être extraites avec de l’eau. L’extraction peut se réaliser à froid ou à chaud pour ce dernier on utilise l’extracteur de Soxhlet. L’extracteur de Soxhlet est un appareil utilisé en chimie analytique qui permet de faire à chaud l’extraction par solvant d’un solide avec une grande efficacité. Figure II.2: Schéma d’un appareil de Soxhlet. Le choix du solvant obéit à des critères : - Facilement séparés - Inertes chimiquement vis-à-vis de la solution à extraire. - Peu toxiques que possible. 14 Chapitre II Les opérations de synthèse du PA B. Méthodes Modernes :  Extraction assistée par micro-ondes : La plante est chauffée par un rayonnement micro-ondes dans une enceinte dont la pression est réduite de façon séquentielle : les molécules volatiles sont entrainées avec la vapeur d’eau propre à la plante traitée. Ce chauffage, en vaporisant l’eau contenue dans les glandes oléifères, crée à l’intérieur de ces dernières une pression qui brise les parois végétales et libère ainsi le contenu en huile. Figure II.3 : Schéma d’extraction assistée par micro-ondes  L'extraction par un fluide supercritique : un procédé d'extraction d'un soluté d'une substance en utilisant un fluide supercritique comme solvant d'extraction. Le dioxyde de carbone (CO2) supercritique est le fluide le plus utilisé. Figure II.4 : Schéma d’extraction assistée par un fluide supercritique II.2.1.1.3. Les techniques de purification : La purification est une technique de décontamination repose sur la séparation des substances indésirables(Impuretés). Il existe plusieurs moyens de purification comme la filtration, la centrifugation, la chromatographie et la précipitation : 15 Chapitre II Les opérations de synthèse du PA  La filtration : Filtration gravimétrique ou sous vide, sous pression ou ultrafiltration. Un procédé de séparation permettant de séparer les constituants d’un mélange qui possède une phase liquide et une phase solide au travers d’un milieu poreux (filtre) dont les diamètres sont choisis en fonction des particules solides. Elle peut se faire dans le but de : - Séparation de particules de l’ordre de micromètre : Microfiltration. - Eliminer des microorganismes : filtration stérilisante - Les applications de la filtration courante résultent de la séparation d’un solide dispersé.  Centrifugation : Une technique qui permet la séparation des composés d’un mélange en fonction de leur densité sous l’action d’une force centrifuge. Elle permet de récupérer un précipité (culot) et un surnageant. Le mélange à séparer peut être constitué de deux phases liquides ou de particules solides en suspension dans un liquide. L’ultracentrifugation utilise des vitesses de rotation encore plus grandes et permet la sédimentation de particules ultramicroscopiques.  Précipitation : Il consiste à former une phase hétérogène au sein d’une autre phase ou bien la création d'un solide à partir d'une solution. Le solide formé est appelé "précipité".  Techniques chromatographiques : La chromatographie est une méthode séparative qui permet l’identification et le dosage des différents composés d’un mélange. Le principe est basé sur les différences d’affinité des composés du mélange avec la phase stationnaire et la phase mobile. Il existe différents types de chromatographie suivant la méthode de séparation utilisée: - La chromatographie en couche mince (CCM). - La chromatographie en phase gazeuse (CPG). - La chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC). II.2.2. Exploitation du PA d’origine animale C’est une thérapie ancienne, appelée opothérapie, c’est le traitement par les tissus ou les organes animaux. L’utilisation des ressources animales pour avoir le PA à évaluer en 3 étapes : a. Utilisation des organes, tissus ou glandes desséchés : Ce sont des produits ayant subi le minimum de transformation, administrés sous forme de poudre ou de liquide. Ex : Poudre de pancréas, Sang et Plasma… b. Extrait de tissu ou de glandes : Il repose sur l’utilisation des extraits de foie, de bile, de la thyroïde … 16 Chapitre II Les opérations de synthèse du PA c. Constituants purifiés : Obtenus par des étapes d’extraction souvent longues et difficiles. Ex : Hormones (insuline), Enzymes (trypsine). Cependant, nombreux problèmes sont liés à l’utilisation des tissus animaux: - Mauvaise conservation des organes, activité inconstante… - Caractères organoleptiques désagréables (mauvaise odeur…) - Intolérance comme les allergies... II.2.3. Exploitation du PA d’Origine Microbiologique Les PA sont obtenus à partir de micro-organismes divers (bactérie, virus, …) soit par : - Utilisation de micro-organismes proprement dits. Ex : Les vaccins. - Utilisation des produits élaborés par les micro-organismes. Ex : la pénicilline et la Streptomycine. II.2.4. Exploitation du PA d’Origine minérale Emploi très ancien et actuellement limité. Quelque exemple de PA : - Bicarbonate de sodium : correcteur de pH pour l'acidité gastrique - Silicate d’aluminium et de magnésium : pansement gastro-intestinal - Sulfates de sodium et de magnésium : purgatifs - Oxyde de zinc et sulfate de cuivre : antiseptiques - Chlorure de zinc : anti-inflammatoire dans le traitement de l'acné. II.3. Les méthodes synthétiques (PA d’Origine Synthétique) La plupart des médicaments actuellement commercialisés sont d’origine synthétique, obtenus par : a- Synthèse Naturelle: Les substances actives d’origine biologique ou naturelle sont reproduites par synthèse pour des raisons économique ou bien de sécurité. b- L’hémi-synthèse : la structure de la molécule active naturel est modifiée chimiquement pour améliorer ou augmenter son activité soit diminuer leurs effets secondaires. c- La synthèse chimique : Les principes actifs sont créés de maniéré totalement synthétique (une série de réactions), utilise des entités chimiques vue qu’ils n’existent pas dans la nature. II.4. Les méthodes Biotechnologiques (PA d’Origine Biotechnologique) Le principe de production se base sur la modification génétique de cellules vivantes (micro- organismes), séparées et sélectionnées de leur milieu puis mises en culture ou fermentation. 17 Chapitre II Les opérations de synthèse du PA Les molécules produites présentent tous les caractéristiques de leur modèle humain dont les ordres sont donnés à la cellule productrice sous forme d’ADN reconstitué (technique d’ADN recombinant). Exemples : Hormones (l’insuline) et Les anticorps monoclonaux contre le cancer. Les étapes principales de la fabrication de PA biotechnologiques : - Extraire un fragment d’ADN d’un micro-organisme - Extraire délicatement de la cellule humaine un gène intéressant. - Insérer le gène intéressant dans le fragment d’ADN extrait et recoller le fragment. - Réinsérer le fragment d’ADN contenant le gène dans le micro-organisme. - Mettre l’ensemble (micro-organismes et ADN modifiée) dans des conditions adéquates de croissance (fermenteur) afin que les micro-organismes produisent la protéine d’intérêt. - Extraction et purification. Figure II.5 : Illustration de la préparation d’une protéine par la méthode Biotechnologique 18 Chapitre III Pré-formulation Chapitre III: Pré-formulation III.1 Les voies d’administration d’un médicament Il existe plusieurs voies d’administration des médicaments qui, toutes, ont des avantages et des inconvénients. Lorsqu’on recherche un effet général, le médicament est administré par voie buccale ou parentérale. Si l’on veut obtenir un effet local, on utilise des préparations spéciales comme les collyres, les pommades… L’absorption est le processus par lequel toute substance amenée de l’extérieur pénètre dans le sang ou la lymphe : Elle est directe quand le médicament pénètre directement dans l’organisme (voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, etc.) ; Elle est indirecte quand le médicament doit traverser une barrière avant de passer dans la circulation générale (voie orale, application sur la peau). III.1 1. Voie orale ou voie buccale (per os) La voie la plus utilisée (70 à 80 % des médicaments). Après administration orale, le médicament traverse la barrière intestinale puis le foie avant d’atteindre la circulation générale et de là les organes pour son action thérapeutique. Avantages L’administration de médicaments par cette voie est aisée. Elle est bien acceptée par le patient. Des doses élevées peuvent être prises en une seule fois. Inconvénients Les médicaments empruntent la veine porte et passent par le foie où ils peuvent être dégradés par diverses enzymes ou être excrétés par voie biliaire Il y a irritation du tube digestif par certains médicaments (anti-inflammatoires, corticostéroïdes…). La voie orale devra donc être évitée en cas d’ulcère gastroduodénal ou de gastrite. Elle ne peut pas être utilisée pour les médicaments détruits par le tube digestif (hormones peptidiques comme l’insuline). L’action n’apparaît qu’après un temps de latence correspondant au temps d’absorption (l’absorption est plus rapide à jeun). Parfois l’absorption est incomplète, voire nulle (certains sulfamides, les sels métalliques). 19 Chapitre III Pré-formulation L’odeur et le goût des médicaments sont parfois désagréables (d’où l’emploi d’aromatisants). La voie orale est difficile d’utilisation en cas de nausées et de vomissements. Elle ne peut pas être utilisée chez un patient inconscient… III.1. 2. Voie parentérale ou voie injectable C’est la voie la plus directe, car elle met directement en contact le médicament avec le sang ou les liquides interstitiels et évite le tractus digestif. Les médicaments administrés par voie parentérale sont les préparations injectables liquides (solutions, émulsions, suspensions) ou solides. Avantages Effet rapide, surtout après administration intraveineuse. Passage immédiat dans l’organisme. Pas de destruction par les enzymes du tube digestif qu’elle permet d’éviter. Injection possible au lieu désiré (par exemple injection intracardiaque). Voie utile pour un malade inconscient ou incapable d’avaler. Inconvénients L’injection est parfois douloureuse, Elle peut entraîner un risque d’infection, Il y a des difficultés en cas d’injections répétées, car le nombre de points d’injection est limité. Les suspensions injectables ne peuvent être administrées que par voie intramusculaire. Il ne faut pas injecter des produits irritants qui pourraient léser la veine. La durée d’action médicamenteuse est généralement courte, surtout après administration intraveineuse. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être stériles et apyrogènes… Le tableau suivant résume les différents modes de pénétration par voie parentérale a) Voie intraveineuse (IV) 20 Chapitre III Pré-formulation C’est la voie d’urgence car il y a pénétration directe dans le sang, ce qui permet l’obtention d’effets presque immédiats (environ 15 secondes). L’injection se fait à la seringue ou par perfusion, lorsque les volumes sont importants. La posologie est précise et contrôlable car l’injection peut être arrêtée à tout instant si le malade réagit mal. On ne peut administrer par cette voie que des solutions aqueuses ou des émulsions. L’injection intraveineuse est indiquée lorsqu’un médicament n’est pas toléré par voie sous- cutanée ou intramusculaire, lorsqu’il n’est pas absorbé par voie digestive, et enfin dans les traitements d’urgence (lorsqu’il faut agir vite). Le lieu d’injection le plus habituel est la veine du pli du coude, du dos de la main ou du poignet. b) Voie intramusculaire (IM) L’injection intramusculaire (dans le quadrant supéro-externe de la fesse) permet d’injecter des préparations douloureuses par voie sous-cutanée, en particulier les solutions et les suspensions huileuses. On utilise une aiguille à biseau long. La vitesse de résorption des médicaments administrés en intramusculaire et en sous-cutané est très voisine. c) Voie sous-cutanée (SC) Par cette voie, on administre surtout des médicaments en solution aqueuse isotonique en administration sous la peau, dans le tissu conjonctif (ventre, épaule, cuisse), avec une aiguille à biseau court. Cette voie est utilisée pour obtenir une action lente du médicament. On administre par voie sous-cutanée, en particulier, l’insuline, l’adrénaline, l’héparine de bas poids moléculaire et les vaccins. d) Voies intrarachidienne et épidurale  La voie intrarachidienne est utilisée chaque fois qu’il est nécessaire d’obtenir une action locale (méningites). Elle est aussi employée lors d’anesthésie rachidienne.  La voie péridurale (administration dans l'espace péridural) permet de réaliser l’anesthésie de la région du petit bassin et des membres inférieurs. III.1.3. Voies transmuqueuses a) Voie perlinguale Elle correspond à la muqueuse linguale et aux muqueuses du plancher, de la bouche, et de la face interne des joues. On administre par cette voie des petits comprimés que l’on place sous la langue, des solutions aqueuses ou alcooliques, des granules (homéopathie). 21 Chapitre III Pré-formulation C’est une voie d’administration facile, pratique et rapide permettant une pénétration directe du médicament dans la circulation générale, sans passer par le foie, ce qui évite l’effet de premier passage hépatique. Seuls les médicaments ayant des effets pharmacologiques puissants peuvent être utilisés par cette voie (adrénaline, estrogènes, androgènes…). Par exemple, c’est une voie d’urgence dans le traitement de la crise d’angor (par la trinitrine en sublingual). b) Voie rectale Comme la muqueuse rectale est très vascularisée, elle permet d’obtenir une action générale ou locale selon le type de médicament. Sont administrés par cette voie les suppositoires, les lavements et les pommades rectales. Les suppositoires sont utilisés pour obtenir un effet local (hémorroïdes, rectites, constipation) ou une action générale. Avantages Le médicament ne subit ni l’action des enzymes digestives, ni celle de l’acide chlorhydrique gastrique. Cette voie est commode chez l’enfant et le nourrisson, chez le malade nauséeux, inconscient ou incapable d’avaler. Inconvénients Elle peut provoquer une irritation ou même une ulcération de la muqueuse rectale. Elle peut être jugée désagréable par le patient. Elle ne permet pas d’éviter la barrière hépatique car la résorption s’effectue par les veines hémorroïdales supérieures qui aboutissent à la veine porte et donc au foie (effet de premier passage hépatique). c)Voie vaginale Les médicaments employés par cette voie sont destinés à une action locale car la muqueuse vaginale est faiblement perméable. On utilise les ovules, les comprimés vaginaux, les crèmes et les capsules vaginales pour des traitements antibactériens, antiseptiques, antiparasitaires et antifongiques, ainsi que dans des indications hormonales. d) Voie nasale On l’utilise pour traiter localement les affections de la sphère nasale (poudres, pommades, solutions). 22 Chapitre III Pré-formulation e) Voie oculaire La fragilité et la sensibilité de la muqueuse oculaire exigent l’utilisation de médicaments parfaitement contrôlés et stériles (collyres et pommades ophtalmiques). III.1.4. Voie pulmonaire L’arbre pulmonaire, qui a une surface de 100 m2 chez l’homme adulte et une vascularisation importante, permet une absorption rapide des médicaments. Cette voie est utilisée pour faire absorber les gaz (oxygène, chloroforme, éther, etc.). On peut administrer un grand nombre de médicaments (sulfamides, antibiotiques, antiasthmatiques, etc.) grâce aux aérosols, qui sont des brouillards de fines particules médicamenteuses. III.1.5. Voies cutanée et percutanée Il s’agit de l’application directe d’un médicament sur la peau par différents moyens. L’action est locale si les composants ne peuvent pas pénétrer à travers la peau. Elle est générale si les composants peuvent traverser la barrière cutanée. Seule la peau saine est une barrière efficace entre les milieux intérieurs et extérieurs. Dans le cas contraire (lésions, brûlures, eczéma), tout médicament appliqué sur la peau sera résorbé de façon importante. Les formes d’administration par voie percutanée sont les pommades, les gels, les patchs... L’inconvénient principal de la voie cutanée est une réaction d’hypersensibilité lors de l’utilisation de patchs, due à l’adhésif. III.2. Les formes galéniques Le médicament peut prendre différentes formes ; ces dernières sont nommées : formes galénique. III.2.1. Les formes galéniques les plus courantes a. Les gélules La gélule est formée de deux capsules cylindro-sphérique emboîtées, creuses, et constituées de gélatine. Le principe actif et les excipients, sous forme de poudre, sont renfermés à l’intérieur. 23 Chapitre III Pré-formulation Certaines gélules contiennent des microgranules, qui libèrent progressivement la substance active en 12 ou 24 heures. Les microgranules permettant une diffusion continue de la substance. Il existe plusieurs calibres de gélules qui varient de la taille 0 (très gros) à la taille 3 (très petit). Dans l’estomac, la gélule se dissout et libère le principe actif. b. Les capsules Les capsules sont de consistance molle, et sont le plus souvent destinées à contenir un liquide (tel que les vitamines) enfermé de manière hermétique. c. Les comprimés Sont des masses dures, discoïdes ou ovoïdes obtenues par compression d’un mélange de poudres constituées de(s) principe(s) actif(s) et d’excipients. Ces dernières peuvent être enrobées d’une fine pellicule (comprimé pelliculé ou enrobé). NB : Le comprimé sécable peut être coupé en deux ou en quatre. Les comprimés enrobés ou à libération prolongée ne peuvent jamais être coupés ou croqués.  Avantages et inconvénients des comprimés d. Les solutions Les solutions sont à utiliser pures ou diluées dans un peu d’eau selon les cas. La quantité à prendre doit être mesurée avec la cuillère doseuse, la seringue doseuse ou la mesurette fournies, calibrées en fonction de la nature du liquide. Il faut toujours utiliser le dispositif de mesure présent dans le conditionnement.  Sirop 24 Chapitre III Pré-formulation C’est un liquide visqueux à base de sirop simple. Le sirop simple est constitué de 1,8 kg de saccharose dissout dans 1 litre d’eau.  La suspension buvable C’est le résultat de la dispersion d’un solide dans une phase liquide.  Émulsion buvable C’est le résultat de la dispersion d’une phase liquide dans une autre non-miscible.  Les gouttes  Collyre ou gouttes oculaires : Médicament liquide destiné à être administré sous forme de gouttes dans l’oeil.  Goutte nasale : Médicament sous forme de goutte, de spray liquide, de spray poudre à administrer par voie nasale. L’action est soit locale (ex : décongestionnant, désinfectant), soit systémique (hormones….)  Goutte otique : Médicament liquide à administrer dans les oreilles. e. Le suppositoire : C’est un médicament à usage rectal de consistance solide, de forme ovoïde ou conique (1 à 3 g). Il est constitué soit d’un mélange de glycérine et gélatine, soit d’une masse grasse. Le principe actif est dissout ou dispersé dans la masse à suppositoire en fusion, qui est ensuite coulée dans un moule. Le principe actif est résorbé et distribué dans tout l’organisme. f. Les ovules C’est un médicament à usage vaginal de consistance molle (glycérine) ou solide (masse grasse), de forme olivère. Le principe actif a une action essentiellement locale (antibiotique, antifongique…). g. Crème : Médicament à usage externe d’une consistance ordinairement molle, ayant comme base des corps gras (huile) émulsionnés dans une phase aqueuse (huile dans eau), ou inversement (eau dans huile). Les principes actifs sont dissous ou dispersés dans ces phases. 25 Chapitre III Pré-formulation h. Gel : Médicament à usage externe d’une consistance ordinairement molle, ayant comme base une phase aqueuse. C’est une préparation non grasse. Le gel peut-être translucide. Le principe actif est dispersé ou solubilisé dans cette phase. i. Lotion : Médicament liquide à usage externe destinée à être appliquée sur la peau ou les cheveux. j. Shampoing : Médicament liquide à usage externe destiné à être appliqué sur les cheveux, avant d’être éliminé par rinçage. (ex : traitement de pédiculose, de la calvitie….). III.2.2. Classification des formes pharmaceutiques ou galéniques selon leur consistance  Les formes galéniques solides Poudre, granulé, sachet de poudre, cachet, capsule dure (gélule), capsule molle, comprimé (nu, enrobé, effervescent, dispersible, multicouche, à matrice, osmotique), lyophilisat oral = lyoc®, pâte officinale, pastille, tablette, pilule, sphéroïdes, suppositoire, implants, formes adhésives cutanées et dispositif transdermique…  Les formes galéniques semi-solides Mousse, pommade, crème, gel, pâte…  Les formes galéniques liquides Sirop, suspension, émulsion, collutoire, gargarisme, lotion… III.2.3. Classification des formes galéniques selon la voie d’administration Formes pour la voie orale Poudre, granulé, sachet de poudre, sachet de granulé, cachet (forme obsolète), capsule dure, capsule molle, comprimé : nu, enrobé, effervescent, dispersible, multicouche, à matrice, osmotique, adhésif, lyophilisat oral = lyoc®, pilule, sphéroïdes, solution, sirop, élixir, potion, émulsion, collutoire, gargarisme, tisanes, ampoules de solution buvable sachet de suspension ou gel… Formes pour la voie cutanée action locale, action systémique Lotion, solution, mousse, aérosol, poudre (antiseptique, talc), sinapismes (cataplasme), pommades (excipient monophasique), crème (excipient bi-phasique), gel (liquide avec agent gélifiant), pâte (excipient en suspension avec de la poudre à plus de 40%)… Formes ophtalmiques (voie oculaire) action locale Collyre, pommade ophtalmique, solution de lavage oculaire, préparations pour lentilles de contact… Formes pour la voie rectale action locale, action systémique 26 Chapitre III Pré-formulation Suppositoire, solution, dispersion rectale, pommade rectale et mousse rectale. Formes injectables (voie parentérale) action locale, action systémique Voie de traitement d’urgence, réanimation Préparations injectables (petit volume, seringue + aiguille), préparations injectables pour perfusion (grand volume, flacon ou poche + cathéter + aiguille), poudres pour préparations injectables (présentées avec solvant pour mise en solution ou suspension extemporanément)… Formes pour la voie nasale action locale, action systémique Gouttes, aérosols… Formes pour la voie vaginale action locale, action systémique Ovules, comprimés vaginaux, pommades, mousses et solutions… Formes pour la voie auriculaire action locale Gouttes auriculaires, pommades auriculaires…. III.3 La classification biopharmaceutique (solubilité, perméabilité) Le Système de classification Biopharmacie (BCS) est un cadre scientifique pour classer les Substance Active en fonction de leur solubilité aqueuse dans des conditions physiologiques et perméabilité intestinale. Ainsi, les médicaments sont divisés en quatre classes (figure I.1) : - BCS classe I : solubilité élevée, perméabilité élevée : ces composés sont très bien absorbés. - BCS classe II : faible solubilité, perméabilité élevée : ces composés présentent en général une absorption dépendant du taux de dissolution. - BCS classe III : solubilité élevée, faible perméabilité : ces composés présentent en général une absorption dépendant du taux de perméabilité. Pour ces composés on essaie de modifier légèrement la structure chimique. - BCS classe IV : faible solubilité et faible perméabilité. 27 Chapitre III Pré-formulation Figure I. 1. Classification des médicaments selon le système de classification biopharmaceutique (BCS). III.4 Les propriétés physico-chimiques impliquées dans l’absorption des médicaments La diffusion passive est le mécanisme de passage transmembranaire le plus fréquent. Elle est influencée surtout par les propriétés physico-chimiques des médicaments. III.4.1. Le caractère de solubilité a. La liposolubilité Le coefficient de partage nous renseigne sur la liposolubilité qui est portée par la fraction non ionisée (NI) de la molécule. b. L’hydrosolubilité L’hydrosolubilité est un facteur limitant la dissolution des médicaments en milieu digestif. III.4.2. La taille de la molécule La vitesse de transfert d’un médicament est inversement proportionnelle à sa masse molaire. III.4.3. L’état d’ionisation Les molécules médicamenteuses sont des acides faibles ou des bases faibles caractérisées par leur pKa. L’ionisation des médicaments dépend de leur pKa mais aussi du pH du milieu dans lequel ils se trouvent. 28 Chapitre VI Environnement de fabrication Chapitre VI: Environnement de fabrication VI.1 Entreprise pharmaceutique VI.1.1 flux de la matière première dans une entreprise pharmaceutique Apres la fabrication de principe actif (PA) l’étape suivante est la production de présentation médicamenteuse ou produit fini (PF). La présentation médicamenteuse est la forme galénique avec ses composants : - Forme galénique : comprimé, pommade, gélules,…. - Composants : PA, excipients, accessoires de conditionnements (ACs), étiquetage et la notice Fig IV.1 : Schéma d’une usine pharmaceutique A. Réception de la matière première et la mise en quarantaine Les fournitures reçues dans les entreprises pharmaceutiques sont essentiellement la matière première des médicaments : PAs, excipients et articles de conditionnements. - Apres vérification de la conformité de la commande chaque MP est enregistrée - Les produits sont ensuite mis en quarantaine (ou les fournitures sont stockées et attendent l’acception du contrôle pour passer dans le magasin) - Des prélèvements d’échantillon sont effectués par un membre de laboratoire de contrôle de qualité (LCQ). Des différents tests sont effectués sur la MP pour vérifier leur conformité et voici un exemple de contrôle effectué sur le PA. B. Procédés de fabrication Si les différents tests effectuer sur la MP est conforme. Ces dernières vont sorti du magasin et entrer dans la chaine de production ou la MP va subir les différentes opérations comme la 29 Chapitre VI Environnement de fabrication pulvérisation, mélange, dispersion, dessiccation, filtration,…. Même au cours de fabrication, il y a des contrôles qui sont effectués. L’équipement de fabrication du PF : - Est conçu en adéquation avec son utilisation, son nettoyage et sa maintenance. - A une surface chimiquement inerte vis à vis des Pas, MPs ou les produits de lavage (PLs). - Est utilisé qu’une fois qualifiée (nettoyé après la fin de fabrication de lot). C. Atelier de conditionnement Le conditionnement est l’une des dernières étapes de procédés de fabrication du produit médicamenteux. Il peut être divisé en 2 catégories : primaire et secondaire. Le but principal du conditionnement est de protéger la forme galénique finale contre les contaminations, l’humidité et la lumière. D. Mise en quarantaine de PF L’ensemble des lots de médicaments est bloqué dans un magasin. Des prélèvements d’échantillons sont effectués par le laboratoire de contrôle de qualité. Le PF est mise en quarantaine pour réaliser les différents contrôles de conformité. Controrl des spécifications de PF, normr de qualité essentielle requises par les organismes de Ce tableau montres les différents reglementat comme condition de libération de PF. tests réalisés sur le PF. Les testes suivants s’appliquent à tous les lots du PF : - Description : qualitatif - Teste d’identifiacation : 2 testes qualitatifs, au minimum, HPLC, CCM,…. - Dosage : qualitatif (HPLC) - Impurtés : qualitatif et quantitatif (HPLC/ UV 30 Chapitre VI Environnement de fabrication E. Libération et expédition Apres approbation par le laboratoire, la libération du lot pour l’expédition est effectuée selon une procédure précise. Les lots ressués sont détruits selon des procédures précises. En cas de réclamation, après l’expédition, le numéro de lot permet de rechercher des explications à l’anomalie signalée selon des procédures définies. VI.1.2 Documentations et réglementaires VI.1.2.1 Les Bonnes pratiques de fabrication (BPF) Ce sont un ensemble de procédés et de directives permettant de garantir une haute qualité de produit pharmaceutique. Ils s’attachent à limiter deux catégories de risques : - Les risques de contaminations (internes ou externes). - Les risques de confusion (au niveau des étiquetages, identification des composés…) Pour cela la BPF intervient tout au long des étapes de procèdes de fabrication ainsi que les structures attachés (laboratoire..) dont nous citons : Matériel et Equipements. - Assurer leur nettoyage ; entretien et maintenance de manière régulière et efficace pour atteindre des plus hauts de rendements de production. - Prendre toute les mesures de prévention technique. Méthodes et techniques utilisées. La technique de fabrication doit être respecté par : - Ces modes opératoires (Dosage des PA et excipients) - Paramètres et conditions opératoires (T, P, débit….) Matières premières et produits finis. - Control de qualité des PAs et produits fini - Vérification régulière et systématique de qualité au cours de différentes points et étapes de fabrication. - Adapter des comportements contre toute contamination par la propreté et l’hygiène. Personnels (Cadres et main d’oeuvres). - formé et compétent au poste de travail. - Assurer par une haute protection contre les contaminations (accidents) en portant des tenues spéciales (Combinaisons lavables ou jetables, des gants spéciaux, chaussures…). - Sous un suivi et surveillance médicale par des examens classiques et des dépistages. 31 Chapitre VI Environnement de fabrication Locaux et les infrastructures des différents rôles. - Mettre en places des locaux de stockages et un transport adapté. - Mettre un système d’enregistrement aux dossiers de lots. VI.1.2.2 Dossier de lot Ensemble de recueils de données : - Décrit toutes les opérations de fabrication, de conditionnement et de contrôle. - Assures que ces opérations ont été réalisées en conformité avec les instructions écrites. - Assure que les résultats des opérations et des contrôles sont conforme aux normes des spécifications. Le dossier de lot est constitué par : - Dossier de fabrication, de conditionnement et de contrôle - L’ensemble des bulletins de contrôle des MPs et PFs. - Tous les enregistrements : tickets de pesée, … VI.1.2.3 Autorisation de mise sur le marché (AMM) Pour commercialiser un produit pharmaceutique, l’industrie pharmaceutique doit être en possession d’une AMM. Le dossier de demande d’AMM comprend : - Une partie pharmaceutique : galénique et analytique - Une partie toxicologique : seuil de toxicité, effets indésirables… - Une partie pharmacologique : pharmacocinétique, biodisponibilité… - Une partie clinique : essais sur l’homme par un lot prototype VI.2 Fabrication d’eau pharmaceutique L’eau est l’utilité la plus utilisée dans l’industrie pharmaceutique ou plus simplement lors de la préparation de la grande majorité des médicaments. Les différentes qualités d’eau se remarquent par leur pureté chimique et microbiologique. VI.2.1 Les types de l’eau à usage pharmaceutique Il y a plusieurs « eaux à usage pharmaceutique » identifiées et décrites par une monographie dans les pharmacopées mais seules trois d'entre elles sont utilisées de manière industrielle selon leur destination.  L’eau purifiée (EP) : Eau destinée à la préparation de médicaments autres que ceux qui doivent être stériles et exempts de pyrogènes. 32 Chapitre VI Environnement de fabrication  L’eau hautement purifiée (EHP) : Eau destinée à être utilisée dans la préparation de médicaments lorsqu’une eau d’une qualité biologique élevée est nécessaire.  L’eau pour préparations injectables (EPPI) Cette eau est préparée généralement par distillation, elle est utilisée pour les médicaments injectables : Excipients pour reconstituer les médicaments Rinçage final de tout le matériel ayant servi à la production des injectables. Eau stérilisée P.P.I: c’est E.P.P.I. en vrac : - Répartition dans des récipients appropriés. - Stérilisation par la chaleur. - Eau exempte de tout additif. Comparaison des différentes eaux à usage pharmaceutique VI.2.2 Méthodes de traitement de l’eau  Adoucissement L’eau traitée par un adoucisseur : résine échangeuse de cations divalents (calcium et magnésium). Objectif: limiter l’entartrage des canalisations et des équipements (dépôt de CaCO3 ,MgCO3 ). 33 Chapitre VI Environnement de fabrication  Déminéralisation par permutation Traitement physicochimique d’une filière de production d’eau purifiée, d’eau pour dilution des solutions. Cette eau est traitée par des résines échangeuses d’anions et de cations : les ions de l’eau traitée sont échangés avec des ions H+ et OH-.  Osmose inverse L'osmose inverse (OI) traitement physicochimique utilise un système de membranes qui agissent comme un filtre très fin qui élimine l'essentiel des contaminants (particules, colloïdes, ions, contaminants organiques y compris endotoxines bactériennes et microorganismes). Osmose: transfert de l’eau de la solution la moins concentrée vers la solution la plus concentrée. 34 Chapitre VI Environnement de fabrication En appliquant une pression forte sur le compartiment contenant la solution la plus concentrés => inversion du phénomène. (Osmose inverse)=> Passage de l’eau du milieu concentré vers le milieu dilué.  Electrodéionisation (EDI) L’électrodésionisation est une technologie de traitement de l'eau qui utilise le courant continu, les membranes échangeuses d'ions, et la résine échangeuse d'ions pour éliminer les espèces ioniques de l'eau.  Distillation La distillation constitue souvent le traitement physicochimique ultime d’une filière de production d’eau purifiée ou d’eau pour préparation injectable. L’eau distillée est produite par chauffage, évaporation, puis condensation sur une paroi froide, de la fraction volatile de l’eau introduite dans l’appareil. L’eau introduite dans l’appareil. En milieu industrielle plusieurs techniques de distillation sont utilisées: - Distillateur à simple effet (voir la figure) - Distillateur à effet multiple - Distillateur par thermo compression  Filtration La filtration est la méthode classique de séparation des particules physiques (et donc des microorganismes) par passage sur un support dont le seuil de rétention est: microfiltration, ou ultrafiltration ou nanofiltration. Comparaison entre les différentes méthodes de purification 0: pas d’élimination + : élimination faible ++ élimination importante +++: élimination totale ou presque totale 35 Chapitre VI Environnement de fabrication Fig : Production et distribution des eaux à usage pharmaceutique (Commun à toutes les pharmacopées) VI.3 Traitement d’air Le système de circulation et traitement d’air, souvent connu comme HVAC, de l’anglais « Heating Ventilalation Air Conditionning » joue un rôle très important dans une unité pharmaceutique. 36 Chapitre VI Environnement de fabrication Fig : Schéma avec les principaux composants d’un système HVAC. Il a pour objectif la ventilation (aération) et la climatisation (maintenance de l’humidité et de la température de l’atmosphère dans les plages préétablies). En plus, la filtration de l’air permet de limiter le nombre de particules en suspension et la régulation des flux d’air permet d’établir des gradients de pression entre les locaux. La température, l’humidité, la ventilation… doivent être appropriées afin de ne pas affecter, directement ou indirectement, ni les médicaments durant leur fabrication et leur stockage, ni le bon fonctionnement du matériel. Un système HVAC peut être composés par les éléments suivantes (dont la présence et caractéristiques varient en fonction des besoins de chaque cas) : VI.3.1 Centrale de traitement d'air (CTA) La centrale permet de réaliser : - L'extraction l'air vicié - Le filtrage, la mise à température, l'humidification et l'apport de l'air neuf. Fig : Schéma Centrale de traitement d'air (CTA) La circulation d'air (Extraction de l'air vicié et apport d'air neuf) est assurée par un ventilateur et un système de gaine. L'air vicié peut assurer la mise en température de l'air neuf : Dans le caisson de mélange ou lors du transport :  Les échangeurs thermiques ou batterie : Ils permettent obtenir grâce à un thermostat la température prescrite de l'air ambiant : - Batterie froide : est alimentée en eau refroidie ou en fluide frigorigène ; elles ont une double action de mise en température de l'air à traiter et de déshumidification par formation d'eau condensée. Pour éviter les risques de contamination les circuits d'élimination des condensas doivent être maîtrisés. - Batterie chaude : est alimentée en eau chaude, vapeur ou énergie électrique elle assure le préchauffage de l'air en cas de besoin. 37 Chapitre VI Environnement de fabrication  L'humidificateur : L'eau arrivant à l'humidificateur ne doit pas générer de germes. Il existe deux types de technologies: - Humidificateur type bouilleur qui injecte de la vapeur. L'eau est ainsi stérilisée (conseillé). - Humidificateur à pulvérisation qui pulvérise directement l'eau. (Déconseillé fort risque de contamination notamment par les légionelles.) Si cette technologie est déjà en place, il est conseillé d'effectuer des contrôles réguliers de la qualité de l'eau. VI.3.2 Déshumidificateurs Dans le cas où il faut maintenir une basse hygrométrie (HR en dessous de 45% à 22 °C) dans les locaux en vue de protéger les produits hygroscopiques, on installe des appareils de dessiccation. Ils appartiennent à deux types, selon le principe qui préside à leur fonctionnement. - Elimination de l’humidité par adsorption (avec du chlorure de lithium ou du silicagel). - Elimination de l’humidité par réduction de la température de l’air. VI.3.3 Impulsion aux locaux L’air capté, traité et impulsé par le climatiseur est envoyé aux enceintes par un réseau de gaines. Afin de garantir la propreté de l’air, ces gaines doivent être étanches et posséder des parois lisses. VI.3.4 Extraction des locaux L’air des enceint est repris par un réseau de gaines d’extraction au travers de grilles. En vue d’obtenir une bonne ventilation des locaux. L’air qui a été impulsé par le plafond est extrait en bas des parois. 38