Cours item 291 F Cherifi PDF

Cancérogenèse Oncogénétique Dr François Cherifi CCU-AH Module 2 – Item 291 Conflits d’intérêts Academic Grant : Novartis, AstraZeneca 19/02/2024 Item 291 Rang A Histoire naturelle du cancer: mécanismes de cancérogénèse (initiation-promotion-progression), dysplasie, carcin...

Cancérogenèse Oncogénétique Dr François Cherifi CCU-AH Module 2 – Item 291 Conflits d’intérêts Academic Grant : Novartis, AstraZeneca 19/02/2024 Item 291 Rang A Histoire naturelle du cancer: mécanismes de cancérogénèse (initiation-promotion-progression), dysplasie, carcinome in situ, carcinome invasif, invasion loco-régionale, dissémination métastatique, prédisposition et lésion précancéreuse. Connaitre la distinction: cancer sporadique, cancer familial et syndrome génétique de prédisposition au cancer Connaitre la définition des cancers professionnels Lister les principaux facteurs de risque des cancers professionnels 19/02/2024 Item 291 Rang B Différence variations somatique et constitutionnelle Physiopathologique des cancers sporadiques Biologie des cellules tumorales Définition et rôles des oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs Concept d’hétérogénéité génétique tumorale Situations devant faire suspecter un syndrome héréditaire sein-ovaire Situations devant faire suspecter un syndrome de Lynch Connaitre les anomalies génétiques observées dans ces syndromes Définition du syndrome de polypose adénomateuse familiale Epidémiologie des cancers professionnels 19/02/2024 Item 291  Cancérogénèse Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059 19/02/2024 Item 291 Histoire naturelle du cancer Cancer = cellules qui se multiplient qui échappent aux mécanismes physiologiques de l’homéostasie tissulaire (prolifération, survie, différenciation, apoptose/sénescence) Capacité d’envahissement loco-régional puis métastatique Durée: longue, plusieurs années entre la 1ère cellule tumorale et une tumeur cliniquement significative 19/02/2024 Item 291 Carcinogénèse Processus multi-étapes: accumulation de mutations dans l’ADN lésion rapide, irréversible et transmissible de l’ADN, induite par un facteur carcinogène (facteur physique : radiations UV, radiations ionisantes ; facteur chimique : hydrocarbures aromatiques polycycliques, métaux L’initiation lourds, amines aromatiques... ; facteur viral : infection par HBV, EBV, HPV...). exposition prolongée, répétée ou continue à une substance qui entretient et stabilise la lésion initiée (stimuli mitogènes : cytokines, facteurs de croissance, hormones...) La promotion => expansion clonale des cellules pré-tumorales. acquisition des capacités de prolifération/survie cellulaire, la perte de la différenciation, de résistance à l’apoptose, d’immortalisation, l’acquisition des capacités d’invasion locale et de dissémination à distance La (métastases) progression 19/02/2024 Item 291 Carcinogénèse 19/02/2024 Item 291 Carcinogénèse Ces étapes se retrouvent sur le plan histologique: Dysplasie (=néoplasie intra-épithéliale) Carcinome in situ Carcinome invasif 19/02/2024 Item 291 Carcinogénèse Dysplasie =néoplasie intra-épithéliale Secondaire à une inflammation chronique (chimique, virale, carcinogènes,…) Anomalies de la prolifération et de la différenciation cellulaire Anomalies architecturales tissulaires et des anomalies cytologiques (mitoses, anomalies nucléaires,…) Définie par sa sévérité: bas ou haut grade, dysplasie de haut grade=carcinome in situ Evolution: régression, stabilité, carcinome invasif 19/02/2024 Item 291 Carcinogénèse Carcinome in situ Anomalies de la prolifération et de la différenciation cellulaire SANS franchissement de la membrane basale, parfois multifocal Evolution: régression, stabilité, carcinome invasif 19/02/2024 Item 291 Carcinogénèse Carcinome invasif Franchissement de la membrane basale Nécessite une néovascularisation Nécessite un soutien: composant stromal 19/02/2024 Item 291 L’exemple des cancers du poumon du NON fumeur Les cellules alvéolaires de type 2 sont les progénitrices des cancers du poumon EGFR + 19/02/2024 Item 291 L’exemple des cancers du poumon du NON fumeur Des mutations activatrices existent dans les tissus sains (=initiation) 19/02/2024 Item 291 L’exemple des cancers du poumon du NON fumeur La pollution atmosphérique entraine une promotion 19/02/2024 Item 291 L’exemple des cancers du poumon du NON fumeur L’association des 2 entraine un cancer du poumon 19/02/2024 Item 291 Lésion pré-tumorale et pathologie prédisposante Lésion pré-cancéreuse: Lésion histologique associée à un risque élevé de survenue du cancer Ex: hyperplasie atypique, dysplasie, polype adénomateux Pathologie prédisposante: Associée à un risque accru de développer une lésion cancéreuse Ex: Hémochromatose, MICI, VHB 19/02/2024 Item 291 Dissémination des cellules tumorales Invasion loco-régionale: Tissus adjacents par contiguïté Envahissement vasculaire (vaisseaux sanguins et lymphatiques) Envahissement nerveux (gaines) Dissémination métastatique Par voie lymphatique: métastases ganglionnaires Par voie sanguine: métastases viscérales Par voie canalaire (voies urinaires) ou intra-cavitaire (plèvre, péritoine, méninges) 19/02/2024 Item 291 Biologie des cellules tumorales Ensemble de caractéristiques associées de manière variable selon la tumeur Acquises par l’activation de proto-oncogènes ou la perte de gènes suppresseurs de tumeur 19/02/2024 Item 291 Biologie des cellules tumorales Proto-oncogène: gène normal codant pour des protéines des voies de survie/prolifération Activation en oncogène: expression dérégulée Quantitative: amplification, translocation ou Qualitative: mutation faux-sens (inframe ou non), Effet dominant: un allèle suffit Gène suppresseur de tumeurs: gène normal codant pour des protéines de prolifération / survie/différenciation ou bien protéines contrôlant la stabilité du génome Inactivation: délétion (partielle ou totale), mutation, épigénétique Nécessite de perdre les 2 allèles Fréquemment retrouvés dans les formes familiales (cf après) 19/02/2024 Item 291 Biologie des cellules tumorales 19/02/2024 Item 291 Biologie cellulaire 19/02/2024 Item 291 Biologie des cellules tumorales Cellules souches tumorales (≈cellule souche physiologique): Auto-renouvellement et multipotence Capacité de quiescence (phase G0) Résistance aux traitements, rechutes tumorales, dissémination métastatique Transition épithélio-mésenchymateuse: Perte des caractéristiques épithéliales et acquisition de caractéristiques mésenchymateuses Mobilité, migration: métastases 19/02/2024 Item 291 Hétérogénéité tumorale Variations spatio-temporelles des caractéristiques tumorales (=génome) Sous clones génétiquement hétérogènes, +/- selon le type de tumeur Ces sous-clones évoluent chacun de leur côté en accumulant des différences Sélection ou promotion de ceux-ci possible par les traitements 19/02/2024 Item 291 Hall Marks of Cancer Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059 19/02/2024 Item 291 Hall Marks of Cancer Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059 19/02/2024 Item 291 Hall Marks of Cancer Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059 19/02/2024 Item 291  Oncogénétique 19/02/2024 Item 291 Constitutionnel (germinal) et somatique 19/02/2024 Item 291 Définitions Majorité des cancers = sporadiques (exposition répétée aux carcinogènes) 10-20% des cas sont liés à des formes familiales Syndromes de prédisposition génétique aux cancers: 5-10% Présence d’une mutation constitutionnelle Majore le risque de cancer et diminue l’âge de survenue 19/02/2024 Item 291 Consultation d’oncogénétique Doit toujours être proposée en cas de suspicion Encadrée par les lois de bioéthique (29 Juillet 1994): assurer la confidentialité des données Test: Consentement signé (accepte de prévenir sa parentèle), Laboratoire agréé (INCA) 2 prélèvements: Sang (leucocytes) et jugal (contrôle) Si anomalie germinale détectée: proposer test prédictif aux apparentés: suivi selon le risque Si absence d’anomalie retrouvée mais forme familiale avérée: surveillance selon les recommandations de la HAS Contacter un service d’oncogénétique si découverte d’une anomalie somatique lors du séquençage des tumeurs 19/02/2024 Item 291 Oncogénétique Recherche par séquençage: Sanger ou à haut débit 19/02/2024 Item 291 Oncogénétique FMG 2025 19/02/2024 Item 291 Syndrome Sein-Ovaire 5-10% des cancers du sein Prévalence: 1/500 en population générale BRCA1 (chr 17) et BRCA2 (chr 13) D’autres gènes plus rares Protéines de réparation de l’ADN (HR) Transmission autosomique dominante 19/02/2024 Item 291 Syndrome Sein-Ovaire Majoration du risque chez la femme (70-80% cumulé sur la vie) Cancer du sein jeune ou multifocal Deuxième cancer du sein Cancer de l’ovaire après 40 ans Dans les 2 sexes: BRCA2: cancer du pancréas et mélanome Chez l’homme: BRCA2: majoration également du risque de cancer de prostate 19/02/2024 Item 291 Syndrome Sein-Ovaire 19/02/2024 Item 291 Syndrome Sein-Ovaire: implications? Surveillance clinique dès 20 ans et radiologique spécifique dès 30 ans Thérapeutique: Mastectomie prophylactique Annexectomie prophylactique Létalité synthétique 19/02/2024 Item 291 Prédispositions aux cancers colorectaux 5% des cancers colorectaux CCR Sans polypose Avec polypose Syndrome de APC Lynch 19/02/2024 Item 291 Syndrome de Lynch MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 Reconnaissance et réparation des mésappariements (MMR) Transmission autosomique dominante Phénotype tumorale: dMMR (=MSI) Si découverte d’une tumeur dMMR: consultation oncogénétique 19/02/2024 Item 291 Syndrome de Lynch Majoration du risque: Spectre Spectre étroit, risque élevé: Cancer colorectal (risque cumulé 25-50%), cancer de l’endomètre (risque cumulé 30-40%), voies excrétrices urinaires, intestin grêle Spectre large, risque modéré: Cancer de l’estomac, cancer des voies biliaires, cancer de l’ovaire 19/02/2024 Item 291 Syndrome de Lynch Screening par immunohistochimie: phénotype dMMR Perte d’expression d’un binôme de protéines (MSH2/MSH6 ou MLH1/PMS2) Confirmation par recherche du statut MSI 19/02/2024 Item 291 Syndrome de Lynch: implications? Surveillance: clinique mais surtout endoscopie colique dès 20-25 ans, échographie endovaginale dès 30-35 ans Thérapeutique: Très bonne réponse aux immunothérapies 19/02/2024 Item 291 Polypose adénomateuse familiale (PAF) Plus rare que le syndrome de Lynch Mutation d’APC, transmission autosomique dominante Multiples polypes adénomateux coliques (>100) Risque de dégénérescence du polype Cancer colique avant 40 ans 19/02/2024 Item 291 Polypose adénomateuse familiale (PAF): implications? Surveillance: coloscopie annuelle et digestive haute dès la puberté Thérapeutique: Colectomie prophylactique à 18-20 ans 19/02/2024 Item 291  Merci pour votre attention. Des questions? [email protected] 19/02/2024 Item 291