Cours Antipsychotiques 2023 PDF

Antipsychotiques Schizophrénie = pathologie fréquente (1%) Associe un syndrome délirant, un syndrome dissociatif (« bizarre ») et un repli (isolement) Évolution Traitements antipsychotiques de première génération sont efficaces contre le dél...

Antipsychotiques Schizophrénie = pathologie fréquente (1%) Associe un syndrome délirant, un syndrome dissociatif (« bizarre ») et un repli (isolement) Évolution Traitements antipsychotiques de première génération sont efficaces contre le délire, beaucoup moins voire pas du tout contre la dissociation et le retrait. Traitements de seconde génération ont également une action sur ces 2 dimensions de la schizophrénie (dissociation et retrait) Mortalité importante par suicide (10%) et par mortalité par maladies cardiovasculaires (coronariens) Comorbidités avec addictions (tabac, cannabis), avec troubles métaboliques (diabète, hypertriglycéridémie), avec pathologies cardiovasculaires Retentissement social majeur Rémissions complètes voire définitives (20%) 1  Antipsychotiques Le terme d’antipsychotiques désigne les médicaments actifs dans le traitement des troubles psychotiques, en particulier de la schizophrénie. Ce sont des maladies très complexes comportant à la fois * des symptômes dits « déficitaires » (pauvreté du discours et de l’expression, indifférence, laisser-aller, inattention…) ** des symptômes dits « productifs » (hallucinations, délires, comportement inadapté, bizarreries, agressivité, incohérence…) Structure chimique très hétérogène. Tous les médicaments antipsychotiques partagent des propriétés antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine Ceux de deuxième génération, dits « atypiques », possèdent également une action antagoniste des récepteurs 5-HT2A de la sérotonine, qui les distingue des antipsychotiques de première génération ou « typiques » 2  Antipsychotiques Mode d’action / Propriétés pharmacologiques Le 1er antipsychotique, la chlorpromazine (Largactil®) a été sélectionné parmi des analogues de l’antihistaminique prométhazine (Phénergan®) pour ses effets sédatifs Testée dès le début des années 1950 par les psychiatres français J. Delay et P. Deniker, la chlorpromazine fait rapidement preuve d’effets bénéfiques notables sur les symptômes productifs (positifs) des schizophrènes Neuroleptiques (littéralement : « qui saisit les nerfs ») sont des substances entraînant : Indifférence affective Diminution de l’agressivité, de l’agitation Diminution ou disparition des hallucinations et des délires Effets neurologiques et neurovégétatifs Chlorpromazine commercialisée en 1952 Actuellement environ 30 molécules possèdent une AMM comme antipsychotique en France 3  Antipsychotiques Mode d’action / Propriétés pharmacologiques Les antipsychotiques peuvent être classés selon deux critères principaux : leur structure chimique et leurs propriétés antipsychotiques La distinction entre les antipsychotiques de première génération (APG) ou « classiques » et les antipsychotiques de seconde génération (ASG) ou « atypiques » (tableaux ci-dessous) se fait essentiellement sur la base : des propriétés pharmacologiques (antagonisme D2 versus 5HT2A) ; du risque d'effets indésirables moteurs (extrapyramidaux) et endocriniens (hyperprolactinémie) ; de l'effet sur les symptômes déficitaires (négatifs) de la schizophrénie. 4  Antipsychotiques Mode d’action / Propriétés pharmacologiques Selon la molécule, l'effet clinique sera à prédominance sédative, antiproductive (efficacité plus marquée sur les symptômes productifs de la maladie) ou, à l'inverse, désinhibitrice (efficacité plus marquée sur les symptômes déficitaires de la maladie). Les médicaments présentant une efficacité équivalente sur l'ensemble des symptômes sont dits « polyvalents » ; certains, à action bipolaire, sont désinhibiteurs ou antiproductifs, selon la dose. En pratique, ces propriétés seront prises en compte dans le choix d'un produit parmi les autres. 5  Antipsychotiques Mode d’action / Propriétés pharmacologiques Tous les antipsychotiques actuels ont pour mécanisme commun d'antagoniser les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques D2, au niveau des voies dopaminergiques du système nerveux central : voies méso-limbique et méso-corticale, impliquées dans le développement des troubles psychotiques et dans les effets neuropsychologiques bénéfiques des traitements ; il existe une corrélation significative positive entre l'efficacité clinique et l'affinité pour le récepteur D2 (figure diapo 8) ; voie nigro-striatale, à l'origine des effets indésirables extrapyramidaux ; voie hypothalamo-hypophysaire, d'où résultent les effets indésirables endocriniens (hyperprolactinémie) et végétatifs des neuroleptiques. 6  Antipsychotiques Mode d’action / Propriétés pharmacologiques Les antipsychotiques atypiques auraient une action plus ciblée vers les récepteurs D2 du système limbique et un profil pharmacologique de type agoniste partiel D2, à l'origine d'une meilleure tolérance. L’aripiprazole est par exemple un agoniste partiel D2 et un antagoniste 5HT2A. Ils présentent de plus une activité antagoniste des récepteurs sérotoninergiques présynaptiques 5HT2A, qui stimulerait la libération de dopamine au niveau du cortex préfrontal, à l'origine des effets bénéfiques sur les symptômes déficitaires de la schizophrénie (figure diapo 8 suivante). 7 8  Antipsychotiques Mode d’action / Propriétés pharmacologiques Cependant, la plupart des produits bloquent aussi d'autres récepteurs : sérotoninergiques 5HT1A, 5HT2C et 5HT6 notamment, pouvant participer à l'effet antipsychotique ; l’aripiprazole est un agoniste partiel 5HT1A par exemple… dopaminergiques, qui interviennent dans le contrôle de la motricité (D1) ou qui sont présents au niveau limbique (D3, D4), mais dont le rôle est mal connu ; adrénergiques α1 et α2, potentiellement responsables de la sédation et d'effets indésirables tels que l'hypotension orthostatique ; cholinergiques muscariniques responsables d'effets indésirables centraux (troubles confusionnels et de la mémoire) et périphériques (tachycardie, sécheresse buccale, constipation, troubles urinaires…) ; histaminergiques H1 pouvant favoriser sédation, hypotension et prise de poids. À ce jour, l'implication possible de ces divers récepteurs dans l'effet clinique des antipsychotiques reste à élucider. 9  Antipsychotiques Pharmacocinétique Antipsychotiques de première génération L'absorption par voie orale est généralement bonne. La biodisponibilité est variable (chlorpromazine : 10–69 % ; levomépromazine : 50 % ; halopéridol : ≈ 65 %) et peut être diminuée en raison d'un effet de premier passage hépatique. La plupart des produits sont fortement liés aux protéines plasmatiques (l'halopéridol est lié à 92 %, par exemple), à l'exception de la pipampérone (liaison à 36 %). Les demi-vies plasmatiques sont très variables selon les molécules, mais aussi selon les patients. Par ailleurs, certains métabolites actifs présentent des demi-vies très supérieures à celles des molécules-mères : ainsi, la demi-vie plasmatique de la chlorpromazine est d'environ 30 heures, mais celle de ses métabolites est de 4 semaines ou plus. Le métabolisme des antipsychotiques de 1ère génération (APG) est majoritairement hépatique, les principales voies utilisées étant la réduction, l'hydroxylation, la N-déalkylation et la β- oxydation ; il peut donner lieu à des métabolites pharmacologiquement actifs (chlorpromazine, lévomépromazine, fluphénazine) ou exclusivement inactifs (halopéridol, dropéridol, pipampérone, pimozide). L'élimination des métabolites s'effectue par voie majoritairement urinaire (cyamémazine, dropéridol, pimozide), majoritairement fécale par l'intermédiaire de l'excrétion biliaire (pipotiazine, flupentixol, zuclopenthixol) ou mixte (chlorpromazine, lévomépromazine, fluphénazine, halopéridol, pipampérone). 10  Antipsychotiques Pharmacocinétique Antipsychotiques de seconde génération Dibenzodiazépines Ces produits sont bien absorbés après administration orale. La liaison aux protéines plasmatiques est importante (85 à 95 %). L'olanzapine et la clozapine sont métabolisées dans le foie, principalement par l'action des cytochromes CYP1A2 (majeur) et CYP2D6 ; les métabolites produits ont une activité pharmacologique, mais plus faible que celle de la molécule mère et de courte durée. La quétiapine est métabolisée par le CYP3A4 en un métabolite actif, la norquétiapine, dont la demi-vie est supérieure à celle de la quétiapine. L'élimination des métabolites de la clozapine et de la quétiapine se fait via les urines (deux tiers) et les fèces (un tiers). 11  Antipsychotiques Pharmacocinétique Antipsychotiques de seconde génération Aripiprazole L'aripiprazole est bien absorbé (biodisponibilité de 85 %). La liaison aux protéines plasmatiques, essentiellement l'albumine, est très importante (99 %). Le métabolisme hépatique fait intervenir les cytochromes CYP2D6 (majeur) et CYP3A4 et produit un métabolite actif, le déhydroaripiprazole. On notera que la demi-vie est quasiment doublée chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs rapides (146 heures versus 75 heures). L'élimination est majoritairement fécale (75 %). Loxapine La loxapine est absorbée rapidement, le métabolisme est hépatique (CYP1A2 majoritairement), avec un effet de premier passage hépatique important (75 %) ; l'élimination se fait majoritairement par voie rénale. 12  Antipsychotiques Pharmacocinétique Antipsychotiques de seconde génération Asénapine Suite à l'administration sublinguale, l'asénapine est absorbée rapidement. La biodisponibilité moyenne (35 %) est fortement réduite par la prise concomitante de boisson, ce qui impose de respecter un délai d'au moins 10 minutes après la prise avant toute ingestion d'aliment ou de boisson. Le métabolisme fait intervenir différentes voies : glucuronidation directe (UGT1A4) et cytochrome P450 (essentiellement CYP1A2, avec contributions de 2D6 et 3A4), donnant lieu à de nombreux métabolites, tous inactifs, éliminés dans les urines et les selles. Dans les formes retard, le médicament est généralement sous forme estérifiée. Administré en injection intra-musculaire profonde (muscle fessier), il va être stocké dans les cellules graisseuses (compartiment réservoir), puis diffuser lentement vers le compartiment central (plasma). L'hydrolyse par les estérases tissulaires et/ou plasmatiques permet une libération progressive du principe actif, d'où une action prolongée sur plusieurs semaines. En moyenne, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint après 2 à 3 injections, soit en 2 à 3 mois. Le principal avantage est une meilleure observance, et par conséquent, une efficacité accrue et un risque de rechute diminué. Cependant, l'impossibilité de moduler la dose ou de contrôler l'absorption en cas d'effet indésirable grave présente un risque non négligeable ; ce mode de prise en charge sera donc réservé aux patients psychotiques nécessitant un traitement ininterrompu et de longue durée (traitement d'entretien), stabilisés au préalable par des antipsychotiques oraux. 13  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée vie /j (heure ) Phénothia Action Chlorpromazine Cp séc 25-100 mg A : 25-300 mg 30 zines polyvalente (Largactil) Sol buv (en gouttes) (max 600 mg) 4% E>6 ans: 1-5 mg/kg, en 2-3 prises Sol inj 5 mg/ml (inj 25-50 mg/inj im ou perf iv) (max 3 injections) 14  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandé vie e/j (heure) Phénothi Action lévomépromazi Cp séc 25-100 mg, sol 25-200 mg 20-60 azines antiproducti ne buvable (en gouttes) (max 400 mg), ve (Nozinan) 4% en 1 prise (soir) ou 3 prises (repas) Sol inj 25 mg/ml (inj 25-50 mg/inj im) (max 4 inj) cyamémazine Cp séc 25-100 mg, sol A: 25-300 mg 10 (Tercian) buv (en gouttes) 4% (max 600 mg) E>3 ans : 1-4 mg/kg, en 2-3 Sol inj 10 mg/ml (inj prises im) 25-50 mg/inj (max 4 injections) Propériciazine Cp séc 25 mg, gél 10 A: 30-100 mg 8 (Neuleptil) mg, sol buv (en (max 200 mg) gouttes) 1-4% E>3 ans : 0,1- 0,5 mg/kg, en 15 2-3 prises  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandé vie e/j (heure) Phénothi Action pipotiazine Cp séc 10 mg, sol 5-20 mg (max 7-8 h azines désinhibitric (Piportil) buvable (en gouttes) 30 mg), en 1- e 4% 2 prises Piportil L4® Sol inj 25 mg/ml (inj 25-200 mg/inj 7-10 im profonde) toutes les 2-4 jours semaines Fluphénazine Sol inj 25 mg/ml (inj 25-150 mg 7-10 (Modécate) im profonde) /inj, toutes les jours 3-4 semaines 16  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandé vie e/j (heure) Butyroph Action halopéridol Cp 1-5 mg, sol A: 2-15 mg 12-38 h énones polyvalente (Haldol) buvable (en gouttes) (max 15 mg), 0,2% E>3 ans : 0,5- 3 mg/jour Sol inj 5 mg/ml (inj 5 mg/inj (max im) 4 inj) Haldol Sol inj 25 mg/ml (inj 25-150 mg/inj Décanoas® im profonde) toutes les 4 semaines 17  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandé vie e/j (heure) Butyroph Action pipampérone Cp séc 40 mg, sol A: 40-120 mg 22h énones antiproducti (Dipipéron) buvable (en gouttes) ve 4% E>5 ans : 10 mg par année d’âge, en 1-2 prises en 1-2 prises le soir dropéridol Sol inj 2,5 mg/ml (inj 5 mg /inj, 5h (Droleptan)+G im) (max 6 injections) 18  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée/j vie (heure) Thioxant Action flupentixol sol buvable (en 20-80 24h hènes bipolaire (Fluanxol) gouttes) 4% mg→action désinhibitrice 80-200 mg→ action antiproductive, en 1-2 prises Fluanxol LP Sol inj 20- 20-80 mg→ 7-10 100mg/ml (inj im action jours profonde) désinhibitrice toutes les 2 semaines 80-300 mg→ action antiproductive toutes les 2-3 semaines 19  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée/j vie (heure) Thioxanth Action zuclopenthixol Cp 10-25 mg sol 20-100 mg (max 20h ènes antiproduct (Clopixol) buv (en gouttes) 200 mg ive 2% Clopixol action Sol inj 50mg/ml 50-150 mg/inj, 2 3 jours semi-prolongée (inj im profonde) inj max à 2-3 j (usage d’intervalle hospitalier) Clopixol action Sol inj 200mg/ml 200-400 mg/inj 19 jours prolongée (inj im profonde) toutes les 2-4 semaines 20  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée vie (heure) pimozide Action pimozide Cp 1-4 mg A: 2-10 mg (max 53h polyvalente (Orap) 16 mg risque de torsades de pointe) E>6 ans : 0,02- 0,2 mg/kg, En 1 prise le soir penfluridol Semap, Cp 20 mg A: 20 à 60 mg en 4 à 10 Acemap une prise jours hebdomadaire 21  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée/j vie (heure) Benzamid Action sulpiride Cp séc 200 mg 50-150 7h es bipolaire (Dogmatil)+ G Gél 50 mg mg→action Synédil Sol buv (en anxiolytique Synédil fort gouttes) 0,5% 200-600 mg→ action désinhibitrice 800-1200 mg (max 1600 mg)→action antiproductive E>6 ans: 5-10 mg/kg, en 2-3 prises 22  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée/j vie (heure) Benzamid Action Amisulpride Cp séc 100-200- 50-300 mg→ 10-12h es bipolaire (Solian)+G 400 mg action Sol buv (en désinhibitrice gouttes) 10% 400-800 mg (max 1200 mg)→action antiproductive en 2 prises Sol inj 50 mg/ml 200 mg/inj (max (inj im) 2 injections Action Tiapride Cp séc 100 mg A : 100-300 mg 3h antiproduct (Tiapridal) + G Sol buv (en (max 300 mg) ive gouttes) 15% E>6 ans: 100-150 mg en 2-3 prises Sol inj 50 mg/ml 200-300 mg/inj (inj im ou iv) (max 6 injections) 23  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée/j vie (heure) Benzisoxa Action Rispéridone Cp séc 1-2-4 mg A: 2-6 mg (max 24h zoles polyvalente (Risperdal)+G Sol buv 0,1% 10 mg) Risperdaloro Cp orodispersible E>5 ans et < 0,5-1-2-3-4 mg 50kg: 0,5 mg E>5 ans et >50 kg: 1 mg en 1-2 prises Risperdal- Susp inj 12,5-25 25-50 mg/inj 14 jours Consta LP mg/ml (inj im toutes les 2 profonde) semaines Benzisoxa Action palipéridone Susp inj 25-50-75- 100 mg/inj 25-49 zoles polyvalente (Xéplion) 100-150 mg (inj im toutes les 4 jours profonde) semaines La palipéridone ou 9-hydroxy-rispéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Elle est disponible en France sous sa forme injectable à libération prolongée : le palmitate de palipéridone (IM mensuelles ou trimestrielles). Il est à noter que la palipéridone existe sous forme orale dans d’autres pays (exemples : Belgique ; Canada). 24  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée/j vie (heure) Dibenzodi Action Olanzapine Cp 5-7,5-10 mg A: 5-20 mg 30-35 h azépines polyvalente (Zyprexa, E>5 ans et < Zalasta, Zyprexa Cp orodispersible 50kg: 0,5 mg Vétolab)+G 5-10-15-20 mg E>5 ans et >50 kg: 1 mg en 1-2 prises Poudre pour sol inj 10 mg/inj 30-35 h 10 mg (max 2 injections) Zypadhéra Susp inj 12,5-25 150-300 mg/inj 30 jours mg/ml (inj im toutes les2 profonde) semaines 300-405 mg/inj toutes les 4 semaines 25  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée/j vie (heure) Dibenzodi Action Clozapine Cp séc 25-100 mg 100-450 mg 6-26 h azépines polyvalente (Leponex)+G (max 450 mg), En 1-3 prises Quétiapine Cp LP 50-300 -400 300-600 mg 7h (Xéroquel LP) mg (max 800 mg), En 1 prise en dehors des repas Dose hypnotique : 50 mg/j en 1 prise au coucher 26  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée/j vie (heure) Autres Action aripiprazole Cp 5-10-15 mg 10-15 mg (max 75 h antipsych polyvalente (Abilify) 30 mg), otiques Cp orodispersible de 10-15 mg En 1 prise le seconde matin génératio n (ASG) Sol inj 7,5 mg/ml 5,25-15 mg/inj (inj im) (max 3 injections) Loxapine Cp 25-50-100 mg 75-150 mg (max 8-12 h (Loxapac) Sol buv 2,5% 600 mg), En 1-3 prises Sol inj 25 mg/ml 50-100 mg/inj (inj im) (max 3 injections) 27  Action Dénomination Présentation Posologie Demi- recommandée/j vie (heure) Autres Action asénapine Cp orodispersible 10-20 mg (max 24 h antipsych polyvalente (Sycrest) 5-10 mg 20 mg), otiques de En 2 prises seconde génératio n (ASG) 28  Antipsychotiques Indications Indications principales L'indication principale des antipsychotiques, quelles que soient leur structure chimique et leurs propriétés pharmacologiques, est le traitement des états psychotiques aigus ou chroniques (schizophrénie en particulier). Ils permettent notamment un contrôle des états délirants (délire de persécution, hallucinations) et, à un moindre degré, ils améliorent les symptômes négatifs de la schizophrénie. Ils agissent également sur les états maniaques (excitation, agressivité, insomnie). Les formes retard (injection IM profonde) sont particulièrement intéressantes dans le traitement d'entretien des troubles chroniques, en relais au traitement par voie orale. Les médicaments antipsychotiques ne guérissent pas le malade psychotique, mais ils atténuent considérablement les manifestations de la maladie. Ils seront donc toujours associés à une prise en charge à visée curative : psychothérapie analytique et comportementale, réadaptation sociale. 29  Antipsychotiques Indications Indications principales Dans le trouble bipolaire, les antipsychotiques sont indiqués dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères (olanzapine, rispéridone, quétiapine, aripiprazole), et dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (quétiapine). Certains, comme l’olanzapine et la quétiapine, sont également utilisés dans la prévention des récidives, chez les patients ayant déjà répondu au traitement lors d'un épisode maniaque ou dépressif. 30  Antipsychotiques Indications Indications principales Chez l'enfant Les principales indications sont les troubles graves du comportement avec agitation et agressivité, voire automutilations, notamment dans le cadre des syndromes autistiques ou d'un retard mental, les chorées et le syndrome de Gilles de la Tourette. Le traitement pharmacologique doit être de courte durée (jusqu'à 6 semaines) et rester exceptionnel. Il doit faire partie intégrante d'un programme de traitement plus large, incluant des mesures psychosociales et éducatives. Les antipsychotiques pouvant être prescrits sont : cyamémazine, propériciazine, halopéridol (> 3 ans), pipampérone, rispéridone (> 5 ans), chlorpromazine, pimozide, sulpiride, tiapride (> 6 ans). L'amisulpride est strictement contre-indiqué en dessous de 15 ans. 31  Antipsychotiques Indications Indications secondaires Les autres indications des médicaments antipsychotiques sont : le traitement de courte durée de certaines formes sévères d'épisode dépressif majeur, en association avec un antidépresseur. Cette association peut être nécessaire pendant la période initiale du traitement antidépresseur, soit pendant 4 à 6 semaines ; le traitement symptomatique de courte durée de l'anxiété de l'adulte en cas d'échec des thérapeutiques habituelles (surtout sulpiride, halopéridol). Les posologies seront toujours inférieures (100 mg de sulpiride ou 1 mg halopéridol par exemple) à celles recommandées dans le traitement antipsychotique ; le traitement de courte durée des états d'agitation et d'agressivité, notamment au cours de l'éthylisme chronique ou de son sevrage, ou chez le sujet âgé (tiapride) ; la rispéridone peut également traiter l'agressivité persistante chez les patients présentant une démence d'Alzheimer modérée à sévère. Là encore, le traitement est transitoire (maximum 6 semaines) et réservé aux sujets ne répondant pas aux approches non pharmacologiques, lorsqu'il existe un risque de préjudice pour le patient lui-même ou les autres ; 32  Antipsychotiques Indications Indications secondaires le syndrome de Gilles de la Tourette (tics) et les chorées (mouvements anormaux) (pimozide, tiapride, halopéridol) ; le traitement des vomissements lors de traitements antimitotiques post- radiothérapiques (halopéridol 5 mg/ml, voie intra-musculaire : 1 ampoule de 5 mg). le traitement des nausées et vomissements post-opératoires (dropéridol 2,5 mg/ml, voie intra-veineuse : 0,625 mg à 1,25 mg (0,25 à 0,5 ml)). Plusieurs neuroleptiques (métoclopramide, par exemple) sont utilisés pour leurs propriétés anti-émétiques. Ces molécules, aux doses thérapeutiques, bloquent les récepteurs dopaminergiques périphériques et ne franchissent pas ou peu la barrière hémato-encéphalique. Un traitement prolongé ou à forte dose pourra toutefois s'accompagner d'un blocage des récepteurs D2 centraux à l'origine des effets indésirables caractéristiques (syndromes extrapyramidaux, effets endocriniens). Métoclopramide (Primpéran), Métopimazine (Vogalène), Alizapride (Plitican). 33  Antipsychotiques Formes injectables Les formes injectables (IM et/ou IV) sont réservées à l'adulte. L'administration nécessite une surveillance en milieu hospitalier d'au moins 3 heures post-injection, et un retour accompagné en raison d'un risque de syndrome post-injection. Les indications sont principalement : la sédation en urgence, en cas d'agitation et d'agressivité liées aux états psychotiques aigus et chroniques (schizophrénies, délires paranoïaques et hallucinatoires, crise de delirium tremens) ; en anesthésiologie : préparation à l'anesthésie ou potentialisation d'une anesthésie ; comme anti-émétique, en prévention et traitement des nausées et vomissement post- opératoires, induits par les morphiniques en analgésie autocontrôlée, ou lors de traitements antimitotiques post-radiothérapiques ; en traitement de certaines formes d'algies intenses et rebelles (tiapride). 34  Antipsychotiques Effets indésirables Du fait notamment de leur non-spécificité de cible pharmacologique, les antipsychotiques ont de nombreux effets indésirables. Ceci ne doit pas empêcher leur prescription lorsqu'ils sont nécessaires pour contrôler un état psychotique, mais impose une adaptation de leur posologie, en particulier dans le cadre de traitements au long cours de troubles chroniques, de manière à déterminer la dose minimale efficace. 35  Antipsychotiques Effets indésirables Communs à tous les antipsychotiques Ces effets, communs à tous les antipsychotiques quelles que soient leur structure chimique et leur nature, sont toutefois plus ou moins marqués selon la molécule (tableau diapo 38). On distingue plus particulièrement : effets neurologiques et neuropsychiques : sédation, somnolence, syndrome confusionnel (favorisé par l'effet atropinique de certains produits), passivité, voire syndrome dépressif, abaissement du seuil épileptogène et convulsions ; effets atropiniques liés aux propriétés parasympatholytiques : sécheresse buccale, constipation, rétention urinaire, mydriase et troubles de l'accommodation, tachycardie. Ces effets sont particulièrement marqués avec les APG phénothiaziniques ; prise de poids : liée à la fois à une augmentation de l'apport calorique (effet orexigène consécutif à l'antagonisme H1 et 5HT2C) et à une réduction du métabolisme basal et de la dépense énergétique (effet sédatif). Elle se manifeste dès le début du traitement, et peut atteindre 10 à 20 kg selon les produits (surtout olanzapine et clozapine) et les 36 patients ;  Antipsychotiques Effets indésirables Communs à tous les antipsychotiques effets cardiovasculaires : allongement de l'intervalle QT, risque de torsades de pointe et de fibrillation ventriculaire, hypotension orthostatique (effet adrénolytique). Le risque de mort subite d'origine cardiaque est très augmenté chez les patients traités (x 2,4) ; effets divers : troubles sexuels (baisse de la libido, troubles de l'érection et de l'éjaculation, frigidité), réactions allergiques, photosensibilisation, pigmentation cutanée, hypersalivation (surtout avec la clozapine). Le « syndrome malin des neuroleptiques » se traduit d'un point de vue symptomatique par une hyperthermie accompagnée d'une rigidité musculaire, d'une salivation excessive, d’une instabilité du système nerveux autonome, de troubles de la conscience plus ou moins importants et d’une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase. Des signes cliniques supplémentaires peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Rare (< 1 %) mais potentiellement mortel, son mécanisme est complexe et mal élucidé. Il constitue une urgence médicale et impose l'arrêt immédiat du traitement et une prise en charge hospitalière. 37  Prise Epilepsie Allongement Effets Effets de du QT psychiques atropiniques poids APG chlorpromazine + + ++ ++ +++ APG halopéridol + + ++ ++ 0 ASG amisulpride ++ + ++ 0 0 ASG aripiprazole 0 + 0 ++ 0 ASG clozapine +++ +++ + +++ +++ ASG olanzapine +++ + + ++ + ASG rispéridone + + + + 0 38  Antipsychotiques Précautions d'emploi (1) Surveillance du poids, du tour de taille, des paramètres métaboliques (glycémie, cholestérolémie, triglycéridémie) et de la fonction cardiaque (ECG). Surveillance accrue chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie. Chez le sujet âgé, tenir compte d'une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, à la confusion mentale et à la sédation (risque de chutes), et d'une altération des fonctions rénales et hépatiques (risque de surdosage). L'utilisation prolongée chez la personne âgée, en particulier en cas de démence, augmente la mortalité globale d'un facteur 1,6, les causes les plus fréquemment évoquées étant les accidents vasculaires cérébraux, les troubles cardiaques et les chutes. Les posologies seront réduites et adaptées très progressivement. 39  Antipsychotiques Grossesse : les antipsychotiques diffusent à travers le placenta; les nouveau-nés exposés à ces médicaments pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d'événements indésirables après la naissance, dont la sévérité et la durée sont variables. Les symptômes possibles incluent des désordres extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage : agitation, hyper- ou hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation. Cependant, si la prise en charge médicamenteuse s'avère nécessaire pour maintenir l'équilibre psychique maternel, elle doit être poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse. En pratique, la chlorpromazine, l'halopéridol ou l’olanzapine seront préférés. Les autres phénothiazines peuvent être utilisées si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus ; dans ce cas, les nouveau-nés seront surveillés étroitement. Les autres antipsychotiques sont à éviter quel que soit le terme de la grossesse. 40  Antipsychotiques Allaitement : d'une manière générale, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement (passage dans le lait maternel ou absence de données). Voir CRAT 41  Antipsychotiques Effets indésirables des antipsychotiques de première génération (1) NB : ces effets indésirables sont retrouvés plus fréquemment et de manière généralement plus marquée sous traitement avec les APG. Cependant, il faut garder à l'esprit qu'ils sont susceptibles d'apparaître également avec certains ASG (tableau diapo 48). Effets moteurs (symptômes extrapyramidaux), liés au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 striataux : akathisie (impossibilité de rester immobile), dyskinésies aiguës ou tardives (spasmes musculaires intermittents, affectant surtout la face et le cou : torticolis, trismus, protrusion de la langue…), syndrome parkinsonien (tremblements de repos et d'attitude, rigidité, hypertonie), potentiellement avec akinésie (rareté, lenteur des mouvements). L'akathisie et les dyskinésies aiguës apparaissent très précocement lors de l'initiation du traitement ou suite à une augmentation de la posologie. L'akathisie est extrêmement fréquente avec les APG, sa prévalence pouvant atteindre 50 % des patients dans certaines études ; elle est traitée efficacement par le propranolol ou les benzodiazépines. Les manifestations des dyskinésies aiguës sont angoissantes mais bénignes, car elles cèdent très rapidement aux antiparkinsoniens anticholinergiques. La fréquence des dyskinésies aiguës est beaucoup plus faible avec les ASG qu'avec les APG, en particulier l'halopéridol. 42  Antipsychotiques Effets indésirables des antipsychotiques de première génération (2) Les dyskinésies tardives apparaissent après un traitement prolongé (plusieurs années) à dose élevée chez 15 à 20 % des patients. Les symptômes peuvent persister longtemps après l'arrêt du traitement – arrêt qui peut d'ailleurs les aggraver – et sont même potentiellement irréversibles, notamment chez les sujets âgés ; ils ne sont pas améliorés par les antiparkinsoniens anticholinergiques. Effets endocriniens, liés au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 hypophysaires : hyperprolactinémie à l'origine de galactorrhée et d'aménorrhée chez la femme, de gynécomastie et de troubles de l'érection et de l'éjaculation chez l'homme. Apparition ou aggravation de symptômes déficitaires, liés au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 dans le cortex préfrontal : le blocage de ces récepteurs D2 accentuerait l'hypodopaminergie dans la voie méso-corticale, à l'origine des symptômes déficitaires de la schizophrénie. Effets divers : hypo- ou hyperthermie, hépatite cholestatique, thromboses veineuses profondes (phénothiazines, butyrophénones) ; rétinopathie (chlorpromazine). 43  Antipsychotiques Les effets indésirables moteurs ont longtemps été associés aux effets bénéfiques antipsychotiques, et par conséquent considérés comme un « mal nécessaire ». La recherche d'un comportement cataleptique chez le rat (reflet des effets extrapyramidaux chez l'homme) constituait donc un premier test rapide dans le screening de nouveaux produits d'intérêt thérapeutique. Aujourd'hui, c'est au contraire un effet que l'on cherche systématiquement à éviter, car il préjuge d'effets indésirables moteurs possibles. 44  Antipsychotiques Effets indésirables des antipsychotiques de seconde génération (1) NB : les ASG sont globalement mieux tolérés. Leurs principaux effets indésirables sont de types digestifs et métaboliques, particulièrement marqués avec les dibenzodiazépines (tableau diapo 48). Effets digestifs : nausées, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales, constipation. Effets métaboliques : hyperglycémie, diabète, élévation des triglycérides, du cholestérol total et LDL. Effets hématologiques : leucopénie, thrombopénie, agranulocytoses (en particulier lors du traitement par la clozapine). Effets divers : insomnie, anxiété, étourdissements, céphalées, difficultés de concentration, troubles visuels (rispéridone, aripiprazole, asénapine) ; rhinite, rash cutané, thromboembolie veineuse (rispéridone, olanzapine, quétiapine) ; élévation transitoire des transaminases (olanzapine, quétiapine, asénapine) ; ictère, œdèmes, hyponatrémie (olanzapine, quétiapine); réactions allergiques cutanées (loxapine). 45  Antipsychotiques Effets indésirables des antipsychotiques de seconde génération (2) La clozapine (Leponex®) est l'un des antipsychotiques les plus efficaces, en particulier dans certaines psychoses sévères et résistantes. Elle entraîne peu d'effets extrapyramidaux mais elle provoque des leucopénies et des agranulocytoses graves chez 1 à 2 % des malades traités. Elle est également associée à un risque accru de myocardite (plus important en début de traitement). En France, sa prescription est donc limitée et sa délivrance strictement réglementée : 1. indication en seconde intention, chez les patients atteints de schizophrénie qui ne répondent pas ou qui sont intolérants au traitement par des médicaments antipsychotiques, et aux patients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d'autres stratégies thérapeutiques ont échoué ; 2. prescription initiale hospitalière. À chaque consultation, rappel aux patients traités sur la nécessité de contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection éventuellement révélateurs d'une neutropénie ; 46  Antipsychotiques Effets indésirables des antipsychotiques de seconde génération (3) clozapine (Leponex®) En France, sa prescription est donc limitée et sa délivrance strictement réglementée (suite) : 3. surveillance de la NFS avec carnet de surveillance obligatoire : au préalable, puis 1 fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement, et ensuite au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du traitement ; 4. délivrance possible uniquement sur présentation du carnet de surveillance à jour ; 5. surveillance de tout signe évocateur d'une myocardite ou une cardiomyopathie (tachycardie persistante au repos, palpitations, arythmies, douleurs thoraciques, autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, tels que : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée). En cas d'apparition de ces symptômes, le traitement par clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé à un cardiologue. 47  Akathis Dyski Dyski Hyperprolac Hypergly Dyslipidé ie nésie nésie tinémie cémie mie aiguë tardiv e APG chlorpromazine + + + 0 + ++ APG halopéridol ++ +++ +++ +++ 0 0 ASG amisulpride 0 0 0 +++ 0 0 ASG aripiprazole ++ 0 0 0 0 0 ASG clozapine 0 0 0 0 +++ +++ ASG olanzapine 0 0 0 0 +++ +++ ASG rispéridone ++ + 0 ++ + 0 48  Antipsychotiques Contre-indications (tableau diapos 50 -51 suivantes) Contre-indications relatives Épilepsie (épilepsie non contrôlée = contre-indication absolue pour la clozapine), sclérose en plaques, maladie de Parkinson, âge associé ou non à une démence (évaluation précise du rapport bénéfice/risque avant tout traitement avec aripiprazole). 49  Contre-indications absolues APG ASG Hypersensibilité au produit ou à Tous les antipsychotiques l’excipient Glaucome par fermeture de l’angle phénothiazines, olanzapine, clozapine thioxanthènes Obstacle urétro-prostatique associé à phénothiazines, clozapine un risque de rétention urinaire thioxanthènes Atteintes cardiaques (allongement de phénothiazines, benzamides, l’intervalle QT, arythmie ventriculaire, butyrophénones, clozapine (myocardite) bradycardie) pimozide Etat comateux, dépression centrale, butyrophénones loxapine, clozapine psychose alcoolique/toxique, intoxication médicamenteuse Porphyries phénothiazines, benzamides, loxapine pipampérone Antécédents d’agranulocytose phénothiazines clozapine 50  Contre-indications absolues APG ASG Insuffisance hépatique et/ou rénale zuclopenthixol clozapine sévère Hypokaliémie butyrophénones tiapride Phéochromocytome, tumeurs à _ benzamides prolactine Rétinopathie _ loxapine Phénylcétonurie _ Risperidone (forme cp orodispersible) 51 Interactions médicamenteuses (1) Interactions communes à tous les antipsychotiques Autres médicaments dépresseurs du SNC (y compris les autres antipsychotiques, anesthésiques, morphiniques et traitements de substitutions, benzodiazépines, antiépileptiques, clonidine et apparentés), alcool : majoration des effets sédatifs et des états confusionnels →associations toujours déconseillées. Lithium : risque accru d'effets indésirables neuropsychiques (y compris syndrome malin des neuroleptiques) et d'intoxication au lithium → association déconseillée (sauf aripiprazole). 52 Interactions médicamenteuses (2) Interactions communes à tous les antipsychotiques Médicaments anti-émétiques apparentés aux antipsychotiques (alizapride Plitican®, métoclopramide Primpéran®, métopimazine Vogalène®) : antagonisme pharmacologique vis-à-vis des récepteurs dopaminergiques pour les 2 → association déconseillée. Médicaments antiparkinsoniens (L-dopa, agonistes dopaminergiques, IMAO-B, inhibiteurs de COMT et apomorphine) : antagonisme pharmacologique vis-à-vis des récepteurs dopaminergiques → association contre-indiquée ou déconseillée. 53 Interactions médicamenteuses (3) Interactions communes à tous les antipsychotiques Médicaments inducteurs de troubles du rythme ventriculaire (anti-arythmiques de classe Ia, etc…) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe → association déconseillée ; contre-indication avec le pimozide. Médicaments anticholinergiques : potentialisation des effets indésirables atropiniques, baisse de la résorption intestinale secondaire à un ralentissement du péristaltisme → avec précaution. Antidépresseurs (imipraminiques, ISRS) : majoration des effets indésirables cardiaques (troubles du rythme), inhibition réciproque du métabolisme hépatique, avec risque de surdosage → avec précaution. Médicaments hypotenseurs : majoration du risque d'hypotension orthostatique → avec précaution. Médicaments antidiabétiques, insuline : diminution de l'effet hypoglycémiant → avec précaution. 54 Interactions médicamenteuses (4) Interactions communes à tous les antipsychotiques Médicaments allongeant l'intervalle QT : risque majoré d'allongement de l'intervalle QT → avec précaution. Quelques traitements allongeant l'intervalle QT = des antiarythmiques des groupes I (hydroquinidine, disopyramide, cibenzoline, flécaïnide) et III (amiodarone, dronédarone, sotalol), des antipsychotiques (par exemple les phénothiazines, les benzamides, le pimozide, l'halopéridol, le dropéridol), le citalopram, l’escitalopram, certains agents antimicrobiens (par exemple sparfloxacine, moxifloxacine, érythromycine IV, pentamidine, traitements antipaludiques en particulier l'halofantrine), certains antihistaminiques (mizolastine, ébastine), la dompéridone, les antiémétiques sétrons, les inhibiteurs de la protéase du VIH (atazanavir, darunavir, saquinavir, lopinavir), antifongiques azolés (fluconazole, posaconazole, voriconazole), etc…. Médicaments abaissant le seuil épileptogène : majoration du risque épileptogène → avec précaution. 55 Interactions médicamenteuses (5) Interactions spécifiques Médicaments photosensibilisants (psoralènes) : majoration des propriétés photosensibilisantes → association déconseillée avec les antipsychotiques phénothiazines, avec précaution avec les autres antipsychotiques. Topiques gastro-intestinaux, anti-acides, charbon, produits laitiers : diminution de la résorption des phénothiazines et des butyrophénones →respecter un délai de 2 heures entre les prises (antipsychotiques phénothiazines et butyrophénones). Carbamazépine : diminution de la réponse clinique et augmentation de la fréquence des effets indésirables neurologiques et du risque de syndrome de Stevens-Johnson → avec précaution avec les antipsychotiques butyrophénones, benzamides, rispéridone ; déconseillée avec les dibenzodiazépines. Médicaments inhibiteurs du CYP3A4 (antifongiques azolés, inhibiteurs de protéases, certains macrolides, aprépitant, diltiazem, vérapamil), jus de pamplemousse : modification du métabolisme et risque de surdosage, potentiellement à l'origine d'effets indésirables cardiaques → contre-indication avec le pimozide, déconseillée avec la quétiapine, diminution de 50 % de la posologie d'aripiprazole. 56 Stratégies thérapeutiques Choix de l'antipsychotique Tous les antipsychotiques, classiques et atypiques, ont un effet favorable sur les symptômes positifs de la schizophrénie. Ils sont efficaces dans la phase aiguë et lorsque le traitement est poursuivi, ils diminuent le risque de récidive. Concernant les symptômes négatifs de la maladie, certaines études ont suggéré une plus grande efficacité des antipsychotiques atypiques par rapport aux antipsychotiques classiques. Cependant, aucune supériorité réelle – en termes d'efficacité et de tolérance – n'a pu être démontrée lorsque les différents médicaments sont comparés à posologie efficace équivalente, à l'exception de la clozapine. Le choix d'un antipsychotique sera donc basé très largement sur le profil d'effets indésirables. On notera que le coût est aussi un facteur important (les antipsychotiques atypiques étant beaucoup plus chers que les antipsychotiques classiques). 57 Stratégies thérapeutiques Choix de l'antipsychotique En pratique, lors d'un premier épisode aigu de schizophrénie, on recommande toutefois de plus en plus un antipsychotique atypique en raison du risque moindre d'effets extrapyramidaux. En cas de démence : éviter la rispéridone et l'aripiprazole car risque augmenté d'AVC et de trouble thromboembolique; En cas d'insuffisance rénale : éviter les benzamides (élimination en fonction de la clairance de la créatinine) ; En cas d'antécédents d'effets extrapyramidaux, d'hyperprolactinémie : éviter la rispéridone ; En cas de surpoids, d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie (ou antécédents) : éviter les dibenzodiazépines, privilégier l'aripiprazole ; En cas de résistance : clozapine (la résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante). S'agissant d'une récidive, le choix se portera en première intention sur le médicament ayant déjà fait preuve de son efficacité et de sa tolérance. 58 Stratégies thérapeutiques Durée du traitement Un traitement antipsychotique ne doit pas être poursuivi indéfiniment et son maintien à long terme nécessite une justification médicale et une réévaluation régulière. Vu le risque majeur de récidive, il est recommandé de poursuivre le traitement antipsychotique après la rémission de l'épisode psychotique aigu pendant au moins 6 semaines et jusqu'à 1 à 2 ans. Après un second épisode, il convient de porter la durée de traitement à 5 ans, et au moins à 10 ans après plus de deux épisodes. Il est important de déterminer individuellement la durée du traitement antipsychotique après un premier épisode aigu de schizophrénie, en fonction : du risque de récidive (tenant compte par exemple du nombre d'épisodes aigus antérieurs, de la présence de symptômes résiduels) ; du risque de dyskinésies tardives (sont considérés comme facteurs de risque : présence de symptômes extrapyramidaux aigus, âge avancé, sexe féminin, posologie administrée). 59 Stratégies thérapeutiques Associations de médicaments Une monothérapie doit être recherchée autant que possible et il n'y a pas lieu, dans le traitement d'entretien de la psychose, d'associer deux médicaments antipsychotiques, même de mode d'action différent. Les associations seront réservées aux formes très sévères et résistantes et seront réévaluées périodiquement. En fonction des pathologies sous-jacentes, les associations avec un antidépresseur, un anxiolytique ou un hypnotique peuvent être envisagées sur une durée la plus courte possible. Ce type d'association ne doit cependant pas être systématique et impose de prendre en compte la majoration des effets indésirables (notamment neuropsychiques) et les risques d'interactions. Il n'y a pas lieu d'administrer d'emblée, à titre préventif, des correcteurs anticholinergiques lors de la mise en route d'un traitement neuroleptique, sauf chez les malades à risques (personnes âgées, antécédents de syndrome parkinsonien…). L'adjonction d'anétholtrithione (Sulfarlem®) sera envisagée en traitement des hyposialies (antipsychotiques anticholinergiques) induites par certains antipsychotiques. 60 Stratégies thérapeutiques Modalités pratiques et conseils au patient Adaptation posologique et arrêt du traitement Le traitement doit toujours être débuté à dose faible, puis augmenté très progressivement, le plus souvent par paliers. La plupart des effets indésirables étant dépendants de la dose, on veillera à établir la dose efficace minimale. Cette adaptation peut nécessiter plusieurs ajustements, en raison notamment de fortes variabilités intra- et interindividuelles, mais aussi en fonction de l'apparition éventuelle d'effets indésirables et de l'évolution clinique. La posologie sera ainsi diminuée suite à toute amélioration clinique. 61 Stratégies thérapeutiques Modalités pratiques et conseils au patient (suite) La plupart des antipsychotiques n'entraînent pas de dépendance psychique, ce qui se conçoit assez bien dans la mesure où ils ont un effet antidopaminergique et que la stimulation dopaminergique intervient dans les phénomènes de récompense. Malgré tout, l'arrêt du traitement se fera toujours de manière progressive, sur plusieurs semaines, car le risque de récidive est plus élevé lorsque le traitement est interrompu brutalement. Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient devra être étroitement surveillé. 62 Stratégies thérapeutiques Délai d'action et observance Un antipsychotique n'agit pas immédiatement sur les symptômes, mais demande généralement plusieurs jours à quelques semaines. Comme pour d'autres psychotropes, en particulier les antidépresseurs, il faut donc attendre la survenue progressive de l'effet bénéfique, délai potentiellement à l'origine d'une mauvaise observance voire d'une interruption anticipée du traitement antipsychotique. L'observance est toutefois la condition majeure de succès du traitement. Il convient donc de s'assurer de la régularité des prises ainsi que du respect des conditions de prise (repas, nombre) et des posologies, discipline souvent difficile pour une personne souffrant de troubles psychiques, de surcroît souvent isolée socialement. Dans le cas de patients peu observants, les formes retard à libération prolongée peuvent être proposées. Le patient n'a plus à se soucier de la prise quotidienne des comprimés, le produit est libéré progressivement dans l'organisme favorisant une meilleure stabilité psychique ; les injections mensuelles ou bimensuelles en centre médical maintiennent un suivi régulier par l'équipe soignante, permettant une réduction des risques de rechute. 63 Stratégies thérapeutiques Suivi et surveillance en cours de traitement Au moment de l'instauration du traitement médicamenteux, un bilan complet sera réalisé (voir tableau diapo 66). Par la suite, le suivi est nécessaire et doit être régulier. La fréquence des consultations est très variable selon les individus et dépend de l'histoire personnelle du patient, de son traitement, et de l'évolution clinique de la maladie. Le suivi a pour objectifs principaux : de prévenir et détecter précocement une aggravation ou une rechute ; de vérifier l'efficacité, la tolérance et l'observance des thérapies mises en place ; de dépister d'éventuelles comorbidités somatiques et psychiatriques et d'inciter à leur prise en charge ; de réévaluer périodiquement les modalités de prise en charge et les objectifs thérapeutiques. 64 Stratégies thérapeutiques Suivi et surveillance en cours de traitement (suite) Il est important de rappeler aux patients sous traitement antipsychotique que : toute fièvre excédant 38,5 °C survenant de manière inexpliquée peut traduire l'apparition d'un syndrome malin et impose l'arrêt du traitement ; le risque de prise de poids est majeur ; prodiguer systématiquement des conseils hygiéno-diététiques adaptés pour lutter contre l'excès de poids (activité physique, mise en place d'une alimentation équilibrée) ; la prise d'alcool est contre-indiquée, surtout en début de traitement, car elle peut entraîner une somnolence excessive, augmenter les effets indésirables, le mal-être et l'angoisse ; il existe un risque de photosensibilisation. Appliquer une protection cutanée (crèmes « écran total ») en cas d'exposition au soleil ; la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines peut s'avérer dangereuse, du fait d'un effet sédatif important ; la consommation de cannabis et autres substances psychoactives mais aussi le tabagisme constituent un facteur aggravant vis-à-vis des symptômes de la pathologie, de la réponse au traitement et de la fréquence des rechutes. Les inciter à l'abandon des comportements addictifs et les accompagner dans cette démarche. 65  Avant le M1 M3 Par semestre Par an traitement Antécédents, test de X grossesse Poids, IMC, périmètre X X X X abdominal Bilan glucidique X X X (glycémie à jeun) Bilan lipidique (CT, HDL- X X X C, LDL-C, TG) Pression artérielle X X X ECG X X Fonction hépatique et X X rénale Ionogramme sanguin X X Bilan hématologique X X (sauf clozapine) 66 Stratégies thérapeutiques Sujet âgé Il est recommandé de réduire la posologie chez la personne âgée, en évitant les produits très sédatifs ou trop atropiniques, en raison des risques majorés de confusion mentale et de sédation, d'hypotension orthostatique, d'insuffisance cardiaque, coronarienne, hépatique ou rénale, de rétention urinaire et de constipation. Une augmentation significative d'un facteur 1,6 à 2 de la mortalité globale a été rapportée dans une population de sujets âgés, en particulier ceux souffrant de démence, suite à une administration prolongée. Les causes de mort les plus fréquemment évoquées étaient les accidents vasculaires cérébraux, les troubles cardiaques, les maladies thrombo-emboliques veineuses et les chutes. Les doses de rispéridone seront très fortement réduites (4 mg/j max au lieu de 16 mg), l'aripiprazole sera évité. 67 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Schizophrénie RAPPELS Psychose chronique qui atteint l’adulte jeune et qui concerne 1% de la population générale. Diagnostic Devant un tableau associant de manière variable des symptômes positifs (délire, hallucinations), des symptômes négatifs (retrait, apragmatisme), une désorganisation de la pensée (illogisme, paralogisme) et des troubles cognitifs (troubles mnésiques, attentionnels et exécutifs). Objectif thérapeutique Amélioration des symptômes, amélioration de l’insight (prise de conscience de la maladie), potentialisation des capacités cognitives préservées, qualité de vie satisfaisante et réinsertion professionnelle. 68 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Schizophrénie PRECAUTIONS AVANT LE TRAITEMENT Recherche de contre-indications aux neuroleptiques : syndrome du QT congénital (contrôle de l’ECG). Recherche de terrains à risque : dyslipidémie ou diabète (risque accru de syndrome métabolique), contrôle du poids, du périmètre abdominal, bilan lipidique et glycémie. Recherche d’associations déconseillées : autres traitements allongeant le QT. Recherche d’associations à prendre en compte : anticholinergiques, antihistaminiques, prodopaminergiques, lithium, méthadone, buprénorphine, benzodiazépines. 69 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Schizophrénie PRESCRIPTIONS Ordonnance Rispéridone 4 mg : ½ cp le premier soir, soit 2 mg, puis augmentation progressive de la posologie par paliers de 2 mg (dose maximale : 16 mg/j). Favoriser la prise unique pour améliorer l’observance. Ce traitement antipsychotique constitue ensuite le traitement de fond. ou Olanzapine en une seule prise le soir : J1 10 mg le soir puis J2 15 mg le soir. Ces posologies sont données à titre indicatif et doivent être ajustées à la réponse clinique dans le souci de la prescription de la dose minimale efficace. Ce traitement est prescrit au long cours. 70 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Schizophrénie PRESCRIPTIONS Règles hygiénodiététiques Consommation de cannabis à proscrire (facteur favorisant les symptômes), tabagisme et consommation d’alcool fortement déconseillés. Suppression des aliments riches en sucres rapides et/ou graisses (sucre pur, confitures, sodas, gâteaux, charcuterie, frites, etc.). Ne pas accroître l’apport calorique entre les repas (risque de prise de poids par grignotage). Rythme de vie régulier, en particulier qualité du sommeil. Activité physique régulière. 71 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Schizophrénie PRESCRIPTIONS Situations particulières (1) En cas de symptômes négatifs prédominants (ou de syndrome métabolique) : aripiprazole 10 mg, 10 à 30 mg/j le matin. En cas de symptômes dépressifs associés : quétiapine LP 300 mg, 1 cp le soir (majorer à 600 mg/j si absence de réponse clinique). En cas de résistance au traitement : clozapine, 600 mg/j (surveillance de la NFS hebdomadaire pendant 18 semaines; puis surveillance mensuelle au long cours car risque d’agranulocytose). 72 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Schizophrénie PRESCRIPTIONS Situations particulières (2) En cas d’angoisse sévère, d’agressivité ou d’agitation, associer un psychotrope sédatif : - cyamémazine 100 mg : 100 à 300 mg/j; ou - lorazépam 2,5 mg : 2,5 à 7,5 mg/j. En cas de mauvaise observance, administration par voie IM d’un antipsychotique à action prolongée : palipérone, 25 à 150 mg tous les 28 jours. En cas de dyskinésies aiguës, les correcteurs anticholinergiques ne doivent être utilisés que très ponctuellement en raison de leur effet délétère sur la cognition : trihexyphénidyle LP 5 mg, 1 cp/j. 73 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Schizophrénie SURVEILLANCE De l’efficacité du traitement : amélioration des symptômes, qualité de vie satisfaisante, rapport positif entre le bénéfice du traitement et les effets indésirables. Des effets indésirables neurologiques : akathisie, rigidité extrapyramidale, dyskinésies, etc. Des effets indésirables métaboliques : prise de poids, diabète, dyslipidémie (changer d’antipsychotique si l’IMC augmente de plus de 1 kg/m2), etc. Des effets indésirables endocriniens : hyperprolactinémie, hyponatrémie (sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique – SIADH possible). 74 ORDONNANCES 2018 D. Vital Durand Maloine Schizophrénie MESURES COMPLEMENTAIRES Education thérapeutique : amélioration de la connaissance de la maladie et des traitements (amélioration de l’insight). Remédiation cognitive : amélioration du fonctionnement neurocognitif et/ou de la cognition sociale. Thérapie cognitivocomportementale : efficacité sur les symptômes positifs, notamment les hallucinations. Prise en charge des familles : éducation thérapeutique, thérapie systémique. 75 Ordonnances en psychiatrie et pédopsychiatrie A. Bourla, F. Ferreri Maloine 2017 Généralités Quelques règles de base de « bonne pratique » psychopharmacologique. 1. Chez tous les patients ✓ Education thérapeutique. ✓ Prescrire à la dose efficace recommandée. ✓ Prescrire pour une durée adaptée. ✓ Réaliser un dosage plasmatique en cas de trouble résistant. ✓ Toujours rechercher une pathologie somatique en cas d’atypicité. ✓ Collaboration étroite entre le médecin généraliste et le psychiatre. ✓ Débuter les traitements à des doses plus faibles que recommandé chez tous les patients qui ont déjà eu des « mauvaises » expériences avec les psychotropes dans le but de favoriser la tolérance et d’améliorer l’observance. Noter qu’il existe une 4ème édition en 2022. Ordonnances en psychiatrie et pédopsychiatrie A. Bourla, F. Ferreri Maloine 2022 Cote BU SANTE ROUEN QV 77 BOU 76 Généralités Quelques règles de base de « bonne pratique » psychopharmacologique. 2. Chez le sujet âgé ✓ Eviter les demi-vies longues. ✓ Eviter les molécules ayant des propriétés anticholinergiques. ✓ Débuter à faible dose et monter doucement « start low/go slow » jusqu’à dose efficace. ✓ Favoriser si possible des alternatives non médicamenteuses. ✓ Toujours évaluer les interactions médicamenteuses chez ces patients souvent polymédiqués. ✓ Toujours rechercher une décompensation d’organe devant toute décompensation psychiatrique. ✓ Toujours évaluer (ou au moins réévaluer) la sphère cognitive à distance de l’épisode. ✓ Plus d’effets secondaires (hyponatrémie, syndrome extrapyramidal, etc.) : plus de surveillance. 77 Généralités Quelques règles de base de « bonne pratique » psychopharmacologique. 3. Chez les enfants et les adolescents ✓ Favoriser si possible des alternatives non médicamenteuses. ✓ Peu de molécules ont un profil bénéfice/risque favorable dans ces classes d’âge. ✓ Prudence face aux nouvelles molécules. ✓ Adaptation au poids et à l’âge. ✓ Toujours surveiller la croissance et le développement pubertaire. ✓ Toujours éliminer un trouble somatique. ✓ Information des parents obligatoire. 78 Généralités Quelques règles de base de « bonne pratique » psychopharmacologique. 4. Chez les femmes qui allaitent ✓ Posologie la plus faible possible. ✓ Privilégier les demie-vies courtes, à fort taux de fixation aux protéines et faible biodisponibilité. ✓ Privilégier les molécules sans métabolite actif. ✓ Donner les traitements APRES la tétée. ✓ Consulter le CRAT (centre de référence sur les agents tératogènes, lecrat.fr) 79 Que faire en cas de trouble moteur? En psychiatrie, on retrouve essentiellement cinq types de syndromes moteurs : les symptômes extrapyramidaux, les dystonies, les dyskinésies, l’akathisie et le syndrome malin. Toutes ces atteintes se retrouvent essentiellement chez les patients traités par neuroleptiques et on a mis en cause plusieurs mécanismes : - Hypersensibilité des récepteurs D2 (compensatoire); - Neurotoxicité (radicaux libres libérés par le métabolisme des catécholamines); - Déficit en GABA (données contradictoires) - Dégénérescence des interneurones striés cholinergiques; - Blocage de récepteurs D2 situés sur des interneurones cholinergiques. 80 Que faire en cas de trouble moteur? Syndrome extrapyramidal (syndrome parkinsonien des neuroleptiques) Triade « TAR » -Triade : Tremblement (doigts, langue) Akinésie (hypomimie et marche à petits pas) Rigidité (en roue dentée) En général, lié à un neuroleptique, mais possible aussi sous lithium et tricycliques En général, dose dépendant et réversible à l’arrêt Prise en charge - Diminuer la dose de neuroleptique - Switcher pour un antipsychotique atypique - Les moins pourvoyeurs : clozapine, quétiapine, aripiprazole et olanzapine - Eviter les anticholinergiques 81 Que faire en cas de trouble moteur? Dystonie Définition Critère chronologique : -apparaît dans les 7 jours suivant le début d’un traitement neuroleptique -ou après une augmentation de la dose -on parle de dystonie tardive si apparaît après 7 jours Critère clinique : -torticolis ou rétrocolis -crise oculogyre : spasme des muscles oculaires sur le plan vertical -crise oculocéphalogyre : spasme oculogyre + mouvement de la tête -trismus : contraction des muscles de la mâchoire -protusion de la langue -laryngospasme : occlusion laryngée avec dysphagie/dysphonie -dysarthrie : par macroglossie ou par atteinte de la langue -opisthotonos : contracture des muscles postérieurs du corps (aspect arqué) Nécesssite d’éliminer : un syndrome malin : fièvre + rigidité + confusion une catatonie une maladie neurologique : tétanos, Wilson, Huntington, Sydenham, Parkinson 82 Que faire en cas de trouble moteur? Dystonie Traitement en aigu Informer le patient que cela va passer Traitement anticholinergique PO si possible ou IM si impossible ou nécessité d’action rapide (pour le laryngospasme notamment) : -Tropatépine (Lepticur) : 10 mg PO (max. 3/j) ou 1 amp. IM (max. 2/jour) -Bipéridène (Akineton) : 4 mg LP PO (1 à 2 cp en 1 prise en matin, hors repas) -Traitement par benzodiazépine à associer si le patient vit la dystonie de manière angoissante (car l’anxiété majore la dystonie) -Envisager un switch vers un antipsychotique atypique (les moins pourvoyeurs : clozapine, quétiapine, aripiprazole et olanzapine) -Envisager toxine botulinique ou stimulation bipallidale si dystonie tardive réfractaire 83 Que faire en cas de trouble moteur? Dystonie Traitement prophylactique Débat autour de l’utilisation d’anticholinergique à visée prophylactique ou au long cours A priori nombreux arguments contre (éviter d’en donner) : -exposition aux effets anticholinergiques (constipation, QT, cognition, etc.) -les dystonies sont faciles à traiter en aigu -notion que les anticholinergiques pourraient réduire l’efficacité des antipsychotiques atypiques/neuroleptiques -notion que cela pourrait favoriser l’apparition de dyskinésies tardives -notion de mésusage possible (addiction) 84 Que faire en cas de trouble moteur? Dyskinésies Définition Précoces : -apparition immédiate après la mise sous traitement -surtout crise oculogyre, reptation et atteinte du tronc/membres Tardives : -apparition après 3 mois d’utilisation (1 mois si âge > 60 ans) -surtout atteinte de la musculature oro-faciale De sevrage : -apparaissent lors de l’arrêt du neuroleptique/antipsychotique atypique -durent en général 1 à 3 mois -Facteurs de risque : âge élevé, femme, bipolarité, diabète type 2, trouble neurologique ou cognitif, abus d’alcool, tabac 85 Que faire en cas de trouble moteur? Dyskinésies Prise en charge des dyskinésies précoces -Idem syndrome extrapyramidal -Débat sur l’intérêt des anticholinergiques (pourrait fonctionner, mais ponctuellement) -intérêt de réduire les doses du traitement en cause 86 Que faire en cas de trouble moteur? Dyskinésies Prise en charge des dyskinésies tardives -Pourraient être aggravées par les anticholinergiques : les arrêter s’il y en a -Switch pour antipsychotique atypique, envisager : -clozapine/quétiapine -rispéridone < 6 mg -olanzapine ou aripiprazole -Pourrait s’améliorer sur le long terme -Traitements possibles (non totalement validés) : -vitamine B6 Bécilan : 4 cp de 250 mg/j pdt 2 mois (niveau de preuve moyen) -ginko biloba (niveau de preuve moyen) -piracétam (niveau de preuve bas) -tétrabénazine (nombreuses contre-indications) -Certains proposent aussi : vitamine E, nifédipine, clonidine, clonazépam Ne pas laisser un traitement par vitamine B6 au long cours (risque de neuropathie même si les études sont rassurantes) 87 Que faire en cas de trouble moteur? Akathisies Définition -Incapacité à ne pas bouger ou à rester dans la position assise (déambulation) -Symptômes psychiques : irritabilité, mal-être, angoisse -A minima : impatiences +/- syndrome des jambes sans repos -On distingue : -précoces : dans les heures/jours suivant l’introduction du traitement -tardives : après 3 mois d’utilisation du traitement Antipsychotique atypique le plus pourvoyeur : aripiprazole 88 Que faire en cas de trouble moteur? Akathisies Prise en charge des akathisies précoces -Souvent dose-dépendant : baisser les doses si possible -Ne pas donner d’anticholinergique -Deux classes de traitement principalement : -les benzodiazépines : diazépam (5-15 mg) ou lorazépam (1-2 mg) -les bêtabloquants : propranolol (40-80 mg) -D’autres proposent aussi : -mirtazapine (15 mg) ou miansérine (15-30 mg) -clonidine (0, 075-0,15 mg) -amantadine (100 mg) 89 Que faire en cas de trouble moteur? Akathisies Prise en charge des akathisies tardives -La même chose -Si inefficace : traitement identique à celui des dyskinésies tardives -L’olanzapine pourrait avoir un intérêt 90 Que faire en cas de trouble moteur? Syndrome malin Facteurs de risque -Augmentation/réduction rapide des neuroleptiques -Arrêt brutal des anticholinergiques -Neuroleptiques de haute puissance -Maladie de Parkinson -Catatonie -Alcool -Agitation -Déshydratation -Hyperthyroïdie -Retard mental 91 Que faire en cas de trouble moteur? Syndrome malin Critères indispensables -1. Hyperthermie > 38,5°C -2. Rigidité musculaire Critères accessoires (5 sur 10) -1. Sueurs profuses/hypersialorrhée -2. Tachycardie -3. Tachypnée/hypoxie -4. Instabilité tensionnelle -5. Confusion -6. Tremblements -7. Incontinence urinaire -8. Augmentation des CPK -9. Leucocytose -10. Acidose métabolique 92 Que faire en cas de trouble moteur? Syndrome malin Conduite à tenir en psychiatrie -Arrêt des neuroleptiques (et si possible de tout psychotrope) -Bilan en cas de doute : NFS, créatinine, Créatine PhosphoKinase (CPK), Bilan Hépatique Complet, LDH, ionogramme, gaz du sang -Surveillance des constantes -Benzodiazépine PO ou IM (mais fausse les CPK) : diazépam 10 mg -Hydratation IV « généreuse » + mesures de refroidissement -Transfert en réanimation Conduite à tenir en réanimation -Mesures symptomatiques -Benzodiazépine IV -Dantrolène IV : 1 à 2,5 mg/kg en IV toutes les 10 min (max. 10 mg/kg) puis 3 à 5 mg/kg par jour pendant 3 jours -Bromocriptine PO ou par sonde nasogastrique : 2,5 mg x 3/j PO (max. 45 mg/j) 93 Que faire en cas de trouble moteur? Syndrome malin Conduite à tenir au long cours -Ne pas réintroduire de neuroleptique pendant au moins 15 jours -Si réintroduction (« rechallenge ») : *changer de classe pharmacologique *donner dose faible *préférer quétiapine, clozapine, aripiprazole (et éviter les formes retard) *surveillance Créatine PhosphoKinase CPK à la reprise 94 Que faire devant un allongement de l’intervalle QT? Normes QT corrigé : femmes