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UE 3 - 29/09 Mme Moisan Infections respiratoires virales I. Virus à tropisme respiratoire Les infections respiratoires peuvent être hautes ou basses, et il va y avoir di érents types de syndromes, avec di...

UE 3 - 29/09 Mme Moisan Infections respiratoires virales I. Virus à tropisme respiratoire Les infections respiratoires peuvent être hautes ou basses, et il va y avoir di érents types de syndromes, avec di érentes causes virales fréquentes et moins fréquentes. Grace aux médicaments pris en prophylaxie on peut développer des causes moins fréquentes. On voit sur ce tableau que pour un même syndrome, on a une multitude de virus responsables → ce qui pose problème au niveau du diagnostic pour identi er un seul pathogène responsable La laryngite est reconnue par une toux, et une extinction de voix complète Pseudo-grippale car peut-être dû à la grippe ou seulement qq symptôme, ou autres virus. La plupart des virus à tropisme respiratoire ont une capside hélicoïdale (VRS, Coronavirus, para- in uenza, in uenza) au contraire pour les virus qui peuvent causer d’autres symptomatologies la capside n’est plus hélicoïdale mais icosaèdrique (rhinovirus, adénovirus), responsable de di usion dans l’organisme comme gastro entérite. , ils sont non enveloppé et donc moins fragile Des virus non considérés comme exclusivement respiratoires peuvent aussi induire des pathologies de l’arbre respiratoire. Tels que le virus de Epstein-Barr (EBV), Herpès simplex (HSV) ou encore le VIH peuvent causer des pharyngite/angine. Il y a également des risques de pneumopathies (principalement chez les IDs femmes enceintes ou les tout petits bébés) à cause du virus de la rougeole, de la varicelle, du zona, cytomégalovirus, herpès ou encore hantavirus. Ils ont un tropisme respiratoire parce qu’ils se répliquent dans la sphère ORL, ou alors ils ont des cellules cibles qui ne sont pas la cible ORL. → On apprend uniquement ceux abordés dans le cours fl ff fl ff fi ff UE 3 - 29/09 Mme Moisan II. Viroses respiratoires A. Généralités Il y a une di culté à identi er précisément les virus respiratoires car : - De nombreux virus sont responsables de syndromes pseudo-grippaux, avec des périodes de circulation chevauchantes (tout l’hiver se succède les contaminations virales, le VRS à son pic au nouvel an, 3-4 semaines après le pic grippal apparait, ils circulent au même moment) - Absence de parallélisme entre un virus et un signe clinique : sensibilité clinique médiocre. On a du mal à poser un diagnostic virologique. Pour une pathologie ou un syndrome, il y a une multitude de virus - Le diagnostic virologique est peu accessible « en ville », réservé aux laboratoires hospitaliers (un peu moins vrai avec le COVID) Ce sont des infections très contagieuses, à transmission : - Directe : toux, éternuements, gouttelettes de Plügge (micro gouttelette lorsqu’on éternue qui porte la particule virale et qui peut se transmettre) - Indirecte : manuportée (serrage de mains, intermédiaire d’une surface …), attention aux infections nosocomiales en période de viroses respiratoires !! Ces viroses respiratoires sont rencontrées à tous les âges de la vie, avec une prédominance chez l’enfant de moins de 5 ans (80% des infections), beaucoup de contacts chez les enfants (n’ont pas les ré exes, toux dans le coude). Pourquoi prédominance chez les enfants de – 5 ans ? - Avant 5 ans les enfants font leur immunité, il faut qu’ils soient une première fois en contact avec le virus pour que l’immunité se développe - Les modes de transmissions chez les enfants sont bien favorisés (contact, échange de salive, pas de gestes barrières) - Bcp la main à la bouche, choses dans la bouche etc… Réinfections fréquentes, parfois sévères en raison de la diversité des virus respiratoires ou de l’état immunitaire du patient. L’évolution se fait sur un mode épidémique et saisonnier, lié au climat +++, période que l’on peut prédire. B. Épidémiologie L’épidémiologie virale est variable en fonction : de la saison (hiver), des caractéristiques de la population étudiée (adulte ≠ enfant), des manifestations cliniques (rhinite, angine, pharyngite, laryngite, otite, bronchite, syndrome pseudo-grippal, bronchiolite, exacerbation d’asthme, détresse respiratoire aigüe …), des méthodes de prélèvements ou encore des outils diagnostiques. ffi fl fi  UE 3 - 29/09 Mme Moisan In uence de la saisonnalité Virus de la grippe pic en janvier (rouge), disparition mars puis retour à la normale en mai. VRS pics pendant vacances de noël, diminue en janvier pour disparaitre en mars/avril (vert) Adénovirus, ils sont toujours là → Chevauchements In uence de l’âge Bleu clair : 0-6mois : rhinovirus et métapneumovirus très présent et virus de la grippe (in uenza) Le virus de la grippe est à peu près équivalent dans toutes les classes d’âges. Violet : 6mois-2 ans : para-in uenzae ++ (car au début peu d’immunité, et très peu de réinfection) C. Physiopathologie L’organe cible principal des viroses respiratoires est l’arbre respiratoire : - Partie haute : rhinite, pharyngite, rhinopharyngite, laryngite - Partie basse : bronchite, pneumonie, bronchopneumonie La porte d’entrée et l’organe cible sont confondus : là où le virus rentre c’est là où il va se répliquer. - Infections localisées (muqueuse respiratoire), très peu d’infections systémique mais cela varie en fonction du patient - Incubation courte (quelques jours) Schéma important La pénétration du virus dans l’organisme se fait par aérosols (micro gouttelettes), on ne doit pas trouver de virus dans le sang. Le milieu ne va pas gagner le milieu EC car c’est une contamination de cellule à cellule, il ne pénètre pas les uides et les manifestations cliniques se passeront uniquement au lieu de la contamination. → Le syndrome respiratoire est parfois plus en lien avec la réponse de l’organisme in ammation et immunité que par juste la réplication virale en elle-même. fl fl fl fl fl fl UE 3 - 29/09 Mme Moisan Remarque : la sécrétion massive de cytokines en lien avec la réponse immunitaire (interféron ⍺ notamment) est responsable des signes généraux associés avec le syndrome infectieux et algique (courbatures et èvre…). ➔ Le virus va juste un peu détruire les cellules mais ce n’est pas lui qui va faire le syndrome respiratoire, c’est vraiment toute la réaction de l’organisme pour protéger l’organisme contre une dissémination plus importante qui va créer ce syndrome. III. SARS-CoV-2 Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 = agent pathogène C’est le virus responsable de la COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) = maladie associée Ce virus a eu un impact majeur sur la santé humaine dans le monde entier : - Infection d’un grand nombre de personnes - Formes sévères de la maladie et séquelles à long terme (non-retour à la normale de leur capacité, physique, respiratoire) - Décès et surmortalité (populations âgées et vulnérables ++) - Interruption des services de santé habituels, on continue à voir l’impact de cette interruption sur la santé en général pour les patients avec infections chroniques, chirurgies.. - Perturbation des voyages, du commerce, de l’éducation et de nombreuses activités sociétales Cette maladie a eu un impact négatif sur la santé physique et mentale des populations 770 778 396 cas con rmés recensés depuis le début avec 6 millions de décès (mais pas able). 70% de la population a reçu 1 dose de vaccin, 30% pour les pays à faibles revenus (ce n’est donc pas représentatif de tous les continents et tous les pays). Vague: pic 8 avril 2020, on a une réaugmentation ++ depuis 2-3 semaines, 5e vague très violente, arrivée du variants Omicron, même ceux vacciné et ayant eu l’infection n’ont pas échappé à cette vague. A. Coronavirus humains HCoV Les CoV infectent l’humain et de nombreuses espèces animales (mammifères et oiseaux) 7 souches (α,ß,γ..) sont responsables de pathologies chez l’Homme : (4 vus en cours) fi fi fi UE 3 - 29/09 Mme Moisan B. Carte d’identité Taxinomie Famille : Coronaviridae Genre : ß-conoravirus Morphologie Virus à ARN monocaténaire linéaire de polarité positive Enveloppé Diamètre moyen de 80 à 200 nm Capside hélicoïdale Réservoir : chauve-souris Culture : oui (parmi le développement rapides des anticorps monoclonaux) C. Particule virale - A l’extérieur on a la glycoprotéine de surface S (Spike) : cible des tests PCR et antigénique. Elles sont enchassées dans l’enveloppe virale permet liaison récepteur ACE2 cellule cible et permet son entrée dans la cellule - Dans l’enveloppe, il y a la protéine de membrane M, qui est responsable d’un assemblage du virus à la n du cycle de réplication - La protéine d’enveloppe E, elle aussi a un rôle en n de cycle de réplication dans l’assemblage viral. - Phospholipides - La protéine de nucléocapside NC qui est responsable et en lien avec la synthèse de l’ARN génomique - ARN génomique (monocaténaire de polarité positive) fi fi  UE 3 - 29/09 Mme Moisan D. Diversité génétique Le SARS-CoV-2 évolue lentement (en temps normal) : 2 mutations par mois (4 pour la grippe, 8 pour le VIH). Mais, des mutations ont été décrites à toutes les positions du génome (surtout spike), en lien avec le nombre de personnes infectées et la durée de l’épidémie (+ il y a de patients infectés + il y a de mutations). Émergence de variant avec un saut évolutif (cas du variant anglais) : le virus a accumulé un nombre très important de mutations en très peu de cycles de réplications. Les chi res 19, 20, 21, 22 c’est l’année de circulation du virus, à laquelle a été décrit le variant. Plus ancien à gauche, plus récent à droite. 19 A : souche isolée en décembre 2019 Le 20 A a donné une multitude de diversité génétique, c’est la di usion à large échelle, puis il a eu le variant gamma, puis delta, puis kappa, etc.. En 2020 les variants ont des comportement équivalents donc pas utile de parler de tous. 20I , variant anglais: issu de mutation sur un patient ID= bcp de transmissibilité, mise en place de surveillance. Fn d’année 2021 émergence du variant Omicron (en ce moment Omicron BA2,75). Il y a un renouvellement en permanence de la diversité virale. Les variants entrainent une course contre la montre car il y a une apparition de variations génétiques (mutations, délétions, insertions) modi ant le génome viral et les éventuelles protéines codées Conséquences possibles : Changements dans la transmissibilité, le tableau clinique et la sévérité de la maladie Impact sur les mesures de lutte, notamment les outils diagnostic, les traitements et les vaccins. ff fi ff UE 3 - 29/09 Mme Moisan VOC - Variant préoccupant (variant of concern) - Augmentation de la transmissibilité ou impact défavorable sur l'épidémiologie du COVID-19 - Augmentation de la gravité ou changement de présentation clinique - Diminution de l'e cacité des mesures de contrôle et de prévention mises en place (tests diagnostiques, vaccins, molécules thérapeutiques) Un VOC est issu d’une accumulation dans 1 patient d’une multitude de mutation (pas d’adaptation au fur et à mesure) VOl - Variant à suivre (variant of interest) - Mutations responsables d'une transmission communautaire ou multiples cas con rmés ou clusters, ou détection dans de multiples pays, pas forcément préoccupant mais di use bien dans certaines populations. VUM - Variant en cours d'évaluation (variant under monitoring) - Absence de di usion importante / en progression à l'échelle internationale ou en France, et/ou absence d'éléments virologiques, épidémiologiques ou cliniques probants en faveur d'un impact signi catif en santé publique. Classement des variants selon l’impact sur la population À ce jour, aucun sous lignage d’Omicron n’est préoccupant; pas de nouveau VOC Il y a des positions du génome (convergence évolutive), qui sont favorables pour la mutation. Elles échappent mieux au anticorps, augmentent les transmissions. On a remarqué que dans des endroits di érents du globe il y e eu les mêmes mutations car elles sont favorables. Les di érents variant ont eu des transmissions di érentes, selon leurs adaptations: moins de cas grave mais di use bcp plus. R0 - Taux de reproduction initial - Prend en compte le risque de contracter le virus lors d’un contact (β), le nombre de contacts sur une unité de temps (C) et le nombre de jours où une personne infectée est contagieuse (D) Pour un patient infecté, combien de personne va-t-il contaminer ? (au début, la COVID avait le même R0 que la grippe, car le nombre de contamination à l’origine ayant été sous estimé + des cas grave sur des populations non ciblées par la grippe). Il est impacté par les mesures de santé publique et de prévention. Re ectif - Taux de reproduction pendant la crise épidémique - En évolution permanente : fi ff ff ffi ff ff ff fi ff  UE 3 - 29/09 Mme Moisan E. Mode de tranmission Essentiellement par le biais d’un contact étroit avec une personne infectée C’est donc une infection très contagieuse - Transmission directe : - Expulsion de petites particules liquides par la bouche ou le nez - Lorsqu’une personne infectée tousse, éternue, parle, chante ou respire profondément - Particules liquides de di érentes tailles, allant de grosses « gouttelettes respiratoires » à des « aérosols » plus petits - Quantités de gouttelettes émises variables selon les personnes et les circonstances, selon la charge virale - Les gens asymptomatiques limites donc le risque de transmission - Transmission indirecte (= manuportée) : - Le virus détecté sur les surfaces pendant quelques heures à quelques jours mais pas forcément avec un potentiel infectieux - Persistance en fonction du type d’environnement (température, humidité) et de surface (24h sur du carton, 2-3 jours sur du plastique ou de l’inox) F. COVID-19 Maladie causée par un nouveau coronavirus, le SARS-CoV-2 L’OMS a appris l’existence de ce nouveau virus le 31 décembre 2019, lorsqu’un foyer épidémique de cas de « pneumonie virale » a été noti é à Wuhan, en République populaire de Chine. - Symptômes les plus fréquents : èvre, toux sèche, fatigue - Symptômes moins courants : Perte du gout et de l’odorat mais permet un diagnostic clair de la COVID (signe patho- pneumonique de la maladie (caractéristique de la maladie), mais à cause de l’adaptation ++ de l’Omicron, il n’y en a presque plus, évolution et adaptation du virus = n’est plus patho- pneumonique attention !) Congestion nasale Conjonctivite Mal de gorge Mal de tête Douleurs musculaires ou articulaires Di érents types d’éruption cutanée Nausées ou vomissements Diarrhée Frissons ou vertiges - Symptômes de la forme grave : Essou ement Perte d’appétit État confusionnel (chez personne âgée surtout) Douleurs ou sensation d’oppression persistantes dans la poitrine Température élevée > 38°C ff ffl ff fi fi  UE 3 - 29/09 Mme Moisan G. Stratégie diagnostique Prélèvement respiratoire (avec écouvillon) recherche directe du génome par RT PCR (technique diagnostic de référence) ou via les antigènes anti-spike (test antigénique ou autotest à con rmer par test PCR) Et recherche indirecte par les prélèvements sanguins, Ac sous sérologie de manière quantitative et on a fait des rappels vaccinaux si SI insu sant, on a dosé IgM (si positive infection récente), IgG-NC (infection ancienne) et IgG-S (anti spike), mais synthétisé au contact ou lors de la vaccination. IgM: on a arrêté immunité locale fugace, pas assez informative NC: l(immunité NC a diminué malgré la contamination Recherche directe : tests PCR La règlementation française oblige les tests RT-PCR avoir deux cibles au minimum (la protéine spike et une autre), permettant ainsi de détecter des discordances si une cible a mut. Recherche directe : tests antigéniques / auto tests Place dans la stratégie diagnostique C’est un Test Rapide Orientation Diagnostique (TROD) Il est utilisé en complément de la méthode de référence (RT-PCR) L’objectif est d’accélérer et faciliter la réalisation du test et son rendu de résultats → Réduire les risques de transmission virale, pour identi er plus vite les patients positifs et les isoler rapidement. Mais les performances sont di érentes entre les TROD et les PCR car ils peuvent être mal fait ou au mauvais moment. fi à ff ffi fi à é  UE 3 - 29/09 Mme Moisan Recherche directe : les variants ? On peut faire un séquençage de génome complet par NGS si on a : ‐ une indication (échappement vaccinal, immunodépression, cluster, retour de voyage, suspicion de réinfection, infection prolongée (en cas de mutation), cas grave en réanimation) ‐ une identi cation d’une ou plusieurs mutation(s) risque au criblage ‐ une suspicion d’émergence d’un nouveau variant Le vaccin ne protège pas contre la maladie mais contre la sévérité et la contagion. En Normandie, on a 2 variants spéci ques, variant congolais et variant recombinant deltacron trouvé un peu partout) Recherche indirecte : sérologie ‒ Principe : ELISA ‐ Détection des anticorps dirigés contre les SARS-CoV-2 : (IgM), (IgG anti-nucl ocapside), IgG anti-spike (maintenant on ne fait que la spike) Ces techniques ne permettent pas de dé nir le caractère neutralisant ou non de ces anticorps (les AC neutralisants empêchent la pénétration du virus dans les cellules) : donc permet seulement de dire si oui ou non il y a eu contact, pas forcément de savoir si le patient est protégé ‐ Diagnostic d’immunité post-infectieuse, post-vaccinale ou post-th rapeutique Une interprétation pas si simple (comme toutes les sérologies de virus respiratoires !) Cinétique de séroconversion parfois inhabituelle : ‐ l'apparition des IgM peut précéder celle des IgG, mais parfois être simultanée, voire postérieure ‐ pas toujours d'anticorps, mais une réponse cellulaire T : tous les patients infectés ne développent pas d’anticorps (asymptomatiques en particulier), mais ils sont protégés. ‐ S ron gativation en phase de convalescence précoce avec disparition des anticorps protecteurs Di cile d'interpréter une sérologie négative, puisqu'elle n'élimine ni une infection antérieure, ni une protection vis- -vis du SARS-CoV-2 via l'immunité cellulaire. On en fait alors de moins en moins, ou alors sur des patients ID principalement. H. Traitement Quatre traitements sont aujourd’hui disponibles en France : En préventif : Evusheld de chez AstraZeneca En curatif : - Xevudy de chez GSK - Paxlovid de chez P zer - Velkury de Gilead À titre indicatif ffi é é fi à fi fi fi à é é  UE 3 - 29/09 Mme Moisan D’autres médicaments sont destinés à prévenir le passage en soins intensifs: - Dexaméthasone : diminue le pourcentage de personnes hospitalisées nécessitant une admission en USI - Tocilizumab (Roactemra®) : ttt de la COVID-19 chez les adultes recevant de la dexaméthasone et nécessitant une supplémentation en O2 ou une ventilation mécanique - Anakirna (Keneret®) : ttt de la COVID-19 chez les adultes atteints de pneumonie nécessitant une supplémentation en O2 et risquant d’évoluer vers une insu sance respiratoire sévère I. Prévention Les vaccins disponibles en France : - Vaccins à ARN messager : P zer, Moderna - Vaccins à vecteur viral : AstraZeneca, Janssen - Vaccins bivalents à ARN messager (ciblent le variant original + Omicron) : P zer, Moderna - Vaccins monovalent à protéine recombinante (ciblent le variant ß, bientôt disponible en France en vaccin de rappel) : Sano Cible de la vaccination : la protéine spike du virus Diverses études ont montré que déclencher des anticorps neutralisants contre cette protéine spike permettait de protéger contre l’infection. La protéine spike est l’enveloppe, c’est le premier contact avec l’organisme donc cela veut dire que si on a des Ac capable de reconnaitre tout de suite une particule virale circulant dans l’organisme → on n’a alors pas le temps que la particule virale rentre dans la cellule et réalise ces cycles de réplication → plus rapide et plus e cace. Inconvénients : les vaccins ne sont pas adaptés à la diversité circulante puisqu’ils sont mis au point à partir des souches d’origine. On a également les gestes barrières. IV. Virus grippaux A. Carte d’identité - Taxinomie : Famille : Orthomyxoviridae Genre : Myxovirus in uenza ‐ 3 types : A, B et C - Morphologie : Virus ARN segment (8 segments di érents au sein de la particule virale), de polarité négative Envelopp Diam tre : 100 nm Capside : h lico dale R servoir: mammif res et oiseaux Cultivable : oui La grippe C est très rare, asymptomatique, pas la cible de test sérologiques. ffi é è à é é ï è fl é fi f ff ffi fi UE 3 - 29/09 Mme Moisan B. Structure - 8 fragments d’ARN génomique qui codent pour ≠ protéines : protéine acide PA, protéines basiques (PB1, PB2), nucléoprotéine, neuramidase, hémagglutinine, la matrice (M1 et M2), protéines non structurales (NS1, NEP) Hémagglutinine : H1 H16 C’est la protéine d’attachement qui dé nit le sous-type s rologique Ce sont des sites antigéniques de la neutralisation ++ Protéine homotrim tique : - Site extracellulaire HA1 : liaison au récepteur des cellules cibles portant une mol cule d’acide sialique - Site transmembranaire HA2 : fusion membrane virale/membrane cellulaire endosomale, lors des étapes nales du cycle de réplication virale → Cible de la vaccination, la vaccination induit des Ac Anti-H Neuraminidase : N1 N9 Protéine portant l’activité enzymatique sialidase = activité enzymatique qui permet la libération de la particule virale néoformé (rompre la liaison avec l’acide salique, détruit le récepteur et libère la particule dans milieu EC) Rôle dans la libération de la particule virale néoformée : - Assure la rupture de la liaison de l’H l’acide sialique, par destruction du récepteur cellulaire Cette protéine est responsable de la lyse du mucus bronchique qui est riche en acide sialique et ayant des propriétés antivirales → Cible des molécules antivirales C. Nomenclature ⇨ HA : hémagglutinine ⇨ NA : neuramidase fi é à à à fi é é UE 3 - 29/09 Mme Moisan D. Clinique - Incubation courte - Début brutal, Forte èvre, asthénie, myalgies, céphalées - Possible d’amélioration puis rechute (« V » grippal) - Guérison spontanée en 1 à 2 semaines - Évolution sur un mode épidémique et saisonnier Complications Complications dues : - Au virus : virulence, résistance aux traitements - Aux surinfections bactériennes: pneumonies, SIDA - Aux décompensations de pathologies chroniques Sujets à risque - Nourrissons - Personnes âgées de 65 ans et plus - Personnes (adultes et enfants) atteints de maladies chroniques (cardiaque, pulmonaire, métabolique, immunologique) - Femmes enceintes E. Transmission Pour se propager le virus doit pouvoir : ‐ Se transmettre : transmission inter- et intra-esp ces (a rienne, respiratoire, contact indirect), résistance aux conditions extérieures, charge virale minimum (capacité réplicative) ‐ Pénétrer dans les cellules cibles : interaction avec le récepteur (H magglutinine/ac.sialique), échappement aux anticorps neutralisants ‐ Assurer sa multiplication : activité du complexe de multiplication, inhibition des défenses cellulaires (interf ron en particulier) F. Évolution Il y a une variabilité génétique des virus grippaux qui s’explique par deux phénomènes d’évolution di érents : - Mutations ponctuelles (glissements antigéniques) : modi cation légère, responsable de petite épidémie hivernale. Elles induisant des modi cations mineures des antigènes (souches épidémiques saisonnières, échappement l’immunité de l’hôte déjà infect ) - Réassortiments (cassures antigéniques) : modi cation majeur responsable des pandémies Et est accentuée par le franchissement de barrière d’espèces. Les segments de g nes sont échangés entre di érents virus avec apparition de nouvelles protéines HA et NA ⇨ Les pandémies correspondent une forte augmentation dans l’espace et le temps des cas de grippe, suite la circulation d’un virus de composition antigénique nouvelle sans immunité préexistante dans la population ff é à ff fi à à fi fi è é fi é é è  UE 3 - 29/09 Mme Moisan Les franchissements de barrières d’espèces : réassortiments En théorie on a un virus pour une espèce animale. Les virus qui se transmettent entre animaux, par exemple pour la grippe, des oiseaux sont porteurs du virus de la grippe mais ne sont pas malades. Ils vont transmettre le virus à d’autres oiseaux domestiques, qui transmettent aux porcs et ensuite aux hommes. → au nal les hommes se contaminent entre eux. G. Épidémies grippales Tous les 10 ans environ on a un nouveau gros cas de pandémie Description d’épidémie « grippales » par Hippocrate au V me siècle avant JC - : ‒ « Grippe espagnole » de 1918-1919 : Une des plus grandes catastrophes avec la Peste Noire au XIVème siècles 1/3 de la population mondiale touchée 40-50 millions de morts avec 99% des décès avant 65 ans Surmortalité marquée chez les 20-40 ans : pneumonie hémorragique fatale - Grippe A(H1N1) de 2009-2010 : Classée pandémie par l’OMS en juin 2009 Virus réassorti combinant des gènes de virus porcin, aviaire et humain Entre 700 millions et 1,9 milliard de cas con rmés 18 036 de décès con rmés, mais estimés entre 151 700 et 575 400 Incidence moindre des autres souches dans l’hémisphère nord (à cause de cette souche là il n’y a pas eu les autres) è fi fi fi  UE 3 - 29/09 Mme Moisan Cas de grippe signalés en 2021 en baisse de 99,5 % par rapport la même période en 2020 Le taux de reproduction initial du virus (R0) de la grippe est inférieur celui du SARS-CoV-2 (1,27 contre 3,32) ⇨ Impact beaucoup plus fort des mesures visant limiter la circulation du SARS- CoV-2 sur la circulation de la grippe H. Prévention de la transmission Remarque : dans certaines situations (cas groupés en établissement hébergeant des personnes âgées par exemple), un traitement prophylactique post-exposition peut être proposé ➔ pour éviter de développer des formes graves. I. Vaccination antigrippale Intérêt de la vaccination : protéger les populations vulnérables, réduire le risque de complications graves et réduire la mortalité : personnes âgées = 2000 décès/an évités par la vaccination Le vaccin ne peut pas être à l’origine de la grippe ! Il faut 15 jours au vaccin antigrippal pour être e cace, donc toutes les formes de grippes développées dans ce laps de temps sont dues à une immunité vaccinale qui n’est pas encore totale. Recommandations générales à la vaccination : Personnes âgées de plus de 65 ans Femmes enceintes (diminution des capacités respiratoires, et donc plus de risque de développer une forme grave car moins de lutte contre une insu sance respiratoire) Recommandations particulières : Personnes atteintes de pathologies chroniques (cardiaque, pulmonaire, métabolique, vasculaire, immunologique...) Personnes obèses avec IMC ≥ 40 kg/m2 Personnes séjournant dans un établissement de sant de soins de suite ou dans un établissement médico-social d’hébergement quel que soit leur ge Recommandations aux voyageurs ffi à é ffi â à à  UE 3 - 29/09 Mme Moisan J. E ets secondaires Ils sont assez fréquents (1-10%) - Locaux : douleur, œdème, érythème - Généraux : malaise, céphalées, èvre, myalgies Très rares : syndrome de Guillain-Barr (paralysie) complication exceptionnelle de la grippe saisonnière : Fréquence habituelle de ce syndrome : 2,8 cas pour 100 000 habitants Après grippe naturelle : 4 7 cas pour 100 000 grippés Excès de risque attribu au vaccin grippal saisonnier : 1 cas pour un million de vaccinés K. Contre-indication - Allergie l’œuf : vaccin développé sur œuf embryonné - Réaction allergique sévère une vaccination antérieure Vaccin inactiv trivalent ou quadrivalent. En France on a plus que des vaccins antigrippaux quadrivalents. ‒ Compos de 4 souches : A/H1N1, A/H3N2 et 2 B ‒ Ré-évaluation de la composition tous les ans car virus qui mute Composition du vaccin 2020-2021 : Cas de grippe B en lien avec le vaccin, qui ne se propageait pas entre les individus L. Thérapie anti grippales ‒ Traitement symptomatique le plus souvent : arrêt de travail (pour éviter transmission du virus) & repos ‐ Antalgique + antipyr tique (si èvre mal tolérée) AINS et corticoïdes proscrire ‐ Antitussifs et uidi ants bronchiques ine caces : ils empêchent l’expectoration et donc l’échappement du virus bronchique infecté ‐ Prévention et traitement de la surinfection bactérienne ➔ Antibiothérapie ciblée si jamais a lieu une surinfection Traitement antiviral sp ci que ‐ Inhibiteurs de la neuraminidase : Oseltamivir TAMIFLU® et Zanamivir RELENZA® Ils sont actifs sur les virus A et B et utilisés dans le traitement prophylactique et curatif précoce (dans les 48h des symptômes après le début des signes cliniques) Existence de résistances au traitement du fait de mutations dans l’HA et la NA. ff à é é fl fi à é é é à fi à fi fi é ffi  UE 3 - 29/09 Mme Moisan Traitements en cours d’évaluation (pas de question) Nouvelle molécule : inhibiteur de la neuraminidase : peramivir (en IV) Nouvelles stratégies avec de nouvelles cibles : ‐ Inhibiteurs de sous-unités de la polymérase : ▪ Anti-PB2 : pimodivir & baloxavir marboxil ▪ Anti-PA : L-742,001 ‐ Inhibiteur de l’ARN polymérase (antiviral large spectre, actif sur tous les virus ARN)Favipiravir Nouvelles stratégies associant plusieurs molécules : Amantadine/ribavirine/oseltamivir Oseltamivir/ribavirine Ribavirine/p ramivir Antiviraux/immunomodulateurs V. Virus respiratoire syncytial VRS A. Carte d’identité - Taxinomie : Famille : Paramyxoviridae Sous-famille : Pneumovirinae Genre : Pneumovirus ‐ 2 types : A et B - Morphologie : Virus ARN simple brin, linéaire de polarité négative Envelopp Diamètre : 200 nm Capside : hélicoïdale Réservoir : humain jamais chez l’animal Cultivable : oui B. Structure du VRS é é à à  UE 3 - 29/09 Mme Moisan Une structure plutôt simple de virus enveloppé, avec une protéine G responsable de l’attachement, une protéine F responsable de la fusion, la protéine M qui est la matrice, le complexe de polymérase (P, L et M2-1) et l’ARN. La pénétration du virus se fait par fusion-lyse de l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire via les glycoprotéines d’enveloppe (gp) L’ARN viral est associ aux nucléoprotéines L, N et P qui le protègent et assurent sa transcription une fois dans le cytoplasme. C. Clinique: bronchiolite L’incubation est courte = de 2 4 jours Physiopathologie : - Rhinite, infection respiratoire haute d’abord - Di usion aux bronchioles en quelques heures - In ammation forte - Obstruction bronchiolaire Clinique : dyspnée avec toux irritative, èvre modérée, di cultés d’alimentation (car touche les nouveaux nés souvent au biberon, qui ne peuvent pas avaler et respirer) et agitation résultant de l’hypoxie, insu sance respiratoire possible Hospitalisation si formes sévères : bronchiolites chez les nourrissons, pneumopathies graves (sujets fragilisés et immunodéprimés) pour moins 6 mois une bronchiolite est synonyme d’hospitalisation Complications immédiates : insu sance respiratoire aigu (0,5 2 % des cas), risque d’apn e : risque accru de mort subite, aggravation d’une pathologie sous-jacente, rare surinfection bactérienne Complications distance : récidive, hyper-r activit bronchique transitoire, c’est aussi un facteur déclenchant de l’asthme. Si un enfant de moins de 2 ans a 3 épisodes de bronchiolite est classé comme asthme du nourrisson Ce sont des épidémies hivernales régulières Les manifestations cliniques et la sévérité sont variables : - Facteurs liés l’enfant : pathologie associée (cardiopathie, maladie respiratoire chronique), constitution génétique, environnement (pollution, tabac), jeune ge (2 3 mois), barrière muco-ciliaire altérée (par la mucoviscidose par exemple) - Facteurs li au virus : quantité de virus circulant + virus circule + virus transmis + mutation D. Traitement Aucun traitement antiviral commercialisé Stratégies prophylactiques en fonction de l’âge Nouveau-nés et nourrissons - Diminution de l’incidence des formes graves par l’administration à tous les nouveaux nés d’une dose unique de Nirsevimab (anticorps monoclonal humain recombinant dirigé contre la protéine F). Stratégie de prévention des infections, campagne d’immunisation du 15/09/23 jusqu’à janvier ( n de l’épidémie), recommandé chez tous les nourrissons avec ou sans facteurs de risque. → Nouveauté (risque de question à l’exam) fl ff fi é à ffi à é à ffi fi é é ffi ë à â à é UE 3 - 29/09 Mme Moisan - Prophylaxie saisonnière recommandée si haut risque= anticorps monoclonal dirigé contre la protéine F : Palizumab, très coûteux mais il y a une diminution de 50% du risque d’hospitalisation. - Ribavirine en curatif abandonnée ➔ Toxicité importante Adultes fragilisé, sujet âgé: pas de traitement spéci que mis en place - Oxygénothérapie si hospitalisation - Ribavirine par voie inhalée (réservée aux cas graves chez les patients immunodéprimés) - Vaccin Arexvy (GSK) autorisé par l’UE depuis le 16/06/2023 Antiviraux en développement : inhibiteurs de la fusion, inhibiteur de l’ARN polymérase (analogue nucléosidique), si RNA anti-N et action sur la protéine N 4 Ac monoclonaux en essai, ciblant la protéine F : empêche le cycle de réplication et donc diminue le risque d’une bronchiolite sévère. Nirsevimab : Ac monoclonal à longue durée d’action Motavizumab Palivizumab Suptavumab Vaccins préventifs : Ils sont reconnus comme priorité mondiale par l’OMS, une 40aine de vaccins anti-VRS actuellement en cours de développement et à ≠ stades (évaluation préclinique à essai de phase 3). Il y a 2 voies explorées : vaccins sous-unitaires et vaccins vivants atténués. VI. Diagnostic virologique A. Applications Remarque préliminaire :...qui s’appliquait avant le SARS-CoV-2 L’apparition brutale d’une toux fébrile de novembre février en Europe, lors d’une épidémie de grippe ou après un contact avec une personne atteinte de la grippe, est une grippe jusqu’ preuve du contraire. Remarque préliminaire :...en temps d’épidémie de COVID L’apparition brutale d’une toux fébrile toute l’année sur tout le globe, lors de l’épidémie SARS- CoV-2 et/ou après un contact avec une personne atteinte de la grippe, est un COVID jusqu’ preuve du contraire Dans tous ces cas, il convient toutefois de rester attentif aux diagnostics di érentiels Pour les formes communes, il n’y a pas d’examen biologique complémentaire et elles sont spontanément résolutives. On ne cherche donc pas plus loin quand ce sont des symptômes communs. Situations o le diagnostic est nécessaire : - Formes sévères (surtout chez le nourrisson) - Hospitalisation / Réanimation - Souche à potentiel épidémique (Infections nosocomiales !!!) - Patients immunodéprimés ⇨ Diagnostic étiologique nécessaire, la cause de l’infection est importante à trouver ù à fi ff à à à  UE 3 - 29/09 Mme Moisan B. Prélèvement Les prélèvements respiratoires doivent être riches en cellules, le virus est très peu dans l’espace intracellulaire donc s’il n’y a pas de cellule le résultat est faussé. Les di érents types de prélèvements : ‐ Aspiration naso-pharyng e ( défaut aspiration trachéale ou bronchique chez le patient intub ) ‐ Liquide de Lavage Broncho Alvéolaire ‐ Écouvillonnage naso-pharyng : avant le COVID les prélèvements étaient très mal fait, maintenant le geste est très bien maitrisé C. Examens - Diagnostic étiologique di cile - Multiplicité des virus responsables - Fragilité des virus (enveloppés pour la plupart) - Symptomatologies similaires causées par d’autres agents pathogènes Détection directe du virus Immuno uorescence : on recherche les anticorps monoclonaux = recherche de virus respiratoires usuels (Grippe A, Grippe B, Parain uenza 1-3, Adenovirus, VRS, Metapneumovirus) ± CMV ± Herp s Sensibilité moyenne : nécessité d’avoir un œil expérimenté Abandonn dans les laboratoires de routine Résultats en moins de 3h Tests unitaires : Ils ont été implantés surtout dans les services d’urgence, résultats en moins de 1h - PCR en temps réel : nombreux tests moléculaires mutliplex disponibles = diagnostic syndromique - Mise en évidence de la majorité des virus responsables des pathologies respiratoires - Dépistage simultané de certains pathogènes bactériens - Test couteux - Diagnostic qualitatif ff fl é è ffi é à é fl é UE 3 - 29/09 Mme Moisan CE QU’IL FAUT RETENIR Les infections virales respiratoires ont une expression clinique polymorphe chez leur hôte et sont causées par une multitude de virus di érents. La transmission s’e ectue principalement par voies aérienne et respiratoire. L’isolement respiratoire et les vaccinations anti-SCV-2 anti grippale constituent des moyens de préventions e caces contre ces deux syndromes respiratoires. Un diagnostic virologique est recommandé, lorsqu’il existe un risque épidémique ou lors des formes sévères. Le diagnostic exhaustif de ces viroses est di cile, étant donnée la multiplicité des virus responsables. Il se base essentiellement sur la recherche directe des virus sur des prélèvements respiratoires. ffi ff ff ffi