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BLOQUE IX. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA ENDOCRINO TEMA 33. CORTICOSTEROIDES 1. INT RODUCCIÓN Son los mejores fármacos antiinflamatorios que se conocen, utilizados por mucha gente en ámbito privado y profesional. SÍNT ESIS Los corticosteroides...

BLOQUE IX. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA ENDOCRINO TEMA 33. CORTICOSTEROIDES 1. INT RODUCCIÓN Son los mejores fármacos antiinflamatorios que se conocen, utilizados por mucha gente en ámbito privado y profesional. SÍNT ESIS Los corticosteroides o esteroides corticales (naturaleza lipídica) se sintetizan en las glándulas suprarrenales. Hay 3 grandes tipos: - Glucocorticoides (zona fasciculada, zona más interna de la corteza de las glándulas suprarrenales)  El principal es el cortisol (hidrocortisona)  Son reguladores del metabolismo de los hidratos de carbono (glucosa) y proteínas  Actividad antiinflamatoria/inmunosupresora, por lo que son muy utilizados en la práctica clínica - Mineralocorticoides (zona glomerular, zona más externa de la corteza)  El principal es la aldosterona  Son reguladores del equilibrio electrolítico (agua y sales minerales en el organismo) - Hormonas gonadales (zona reticular)  Androstenediona y testosterona BIOSÍNTESIS: los corticoesteroides son derivados del colesterol, con una longitud de 19C y 21C. Tienen en común en su estructura química el anillo básico de ciclopentanoperhidrofenantreno. Se sintetizan mediante la acción de 6 enzimas de la familia del citocromo P450 (CYP) situadas en mitocondria o en retículo endoplásmico de las células de la corteza adrenal. GLUCOCORTICOIDES La síntesis de los glucocorticoides está regulada por la activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA, eje del estrés). Es en el hipotálamo donde después de un determinado estímulo se produce la síntesis del factor liberador de corticotropina (CRF). Este llega a la hipófisis anterior, donde va a producir la hormona adrenocorticotropa (ACTH), que se secreta de forma pulsátil a la circulación sanguínea, y llega a la corteza de las glándulas suprarrenales. Allí, estimula la secreción pulsátil de cortisol hacia la sangre, a través de la cual llegará a sus receptores expresados en los distintos órganos diana. La actividad del eje HHA sigue un ritmo circadiano, es decir, que produce más corticoides en el despertar y menos a la hora de acostarse. Se puede decir que el cortisol ayuda a ponernos en marcha, y sus niveles se reducen permitiendo el descanso. El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal se regula por mecanismos retroinhibitorios, en los que el cortisol y el ACTH secretados inhiben la síntesis ulterior de CRF y ACTH. Este eje se sobre activa en condiciones de estrés, el cual puede estar inducido por: ejercicio enérgico, estrés fisiológico, traumatismos agudos, cirugía, miedo, infecciones graves, hipoglucemia, dolor, … y produce cantidades de cortisol mucho mayores, de 10 a 100 veces más que en la síntesis diaria normal. Por ello el eje HHA se conoce como eje del estrés, y por ello el cortisol es considerada la principal hormona del estrés, que se sintetiza por los organismos para hacer frente y resistir a los episodios estresantes de cualquier tipo. MINERALOCORTICOIDES La síntesis de la aldosterona (principal mineralocorticoide) está regulada por la composición del plasma sanguíneo: - Se ve estimulada cuando la concentración de K+ aumenta - Está también regulada por el sistema renina-angiotensina, que a su vez se activa cuando baja la concentración plasmática de Na+ o hay hipovolemia (pérdida del volumen de sangre). Una vez sintetizada la aldosterona, activa sus receptores MR expresados en el epitelio del riñón, donde abre canales de sodio y activa las bombas Na+/K+-ATPasa dependientes. Ambos efectos hacen que se produzca un aumento en la reabsorción hacia la sangre de sodio, así como un aumento de la excreción en la orina de potasio e hidrogeniones (K+ y H+). Existe una enfermedad poco corriente, la enfermedad de Addison, caracterizada por una secreción insuficiente de corticosteroides (tanto glucocorticoides como mineralocorticoides): aumenta la pérdida de Na+ en sangre (hiponatremia), disminuye el volumen de líquido extracelular, y aparece hiperpotasemia. 2. MECANISMO DE ACCI ÓN Tanto el cortisol como la aldosterona hacen sus efectos a través de la unión con sus receptores expresados en los órganos diana. Hay dos tipos de receptor para los corticosteroides, MR (tipo 1) y GR (tipo 2). Ambos son factores de transcripción, que migran del citoplasma al núcleo celular para regular la síntesis de proteínas de manera lenta. Las acciones están mediadas principalmente por GR, no MR. El GR es ubicuo, mientras que el MR se expresa en menos tipos celulares, sobre todo en epitelios (nefrona, colon, glándulas salivares y sudoríparas). Por ello, la mayoría de las acciones de los corticosteroides se van a realizar a partir del receptor GR, mientras que las acciones del MR son las relacionadas, sobre todo, con la regulación del equilibrio electrolítico en los distintos epitelios. El cortisol tiene una afinidad equivalente por GR y MR, mientras que la aldosterona es más afín al MR y, por lo tanto, más efectiva a la hora de realizar la función como mineralocorticoide. Sin embargo, hay 10-100 veces más cortisol que aldosterona en el plasma, por lo que se necesita inactivar al cortisol en el riñón para que la aldosterona pueda unirse a los receptores MR y retenga su función mineralocorticoide. La enzima que inactiva al cortisol a nivel renal y lo transforma a cortisona (esteroide inactivo sobre los MR) se conoce como 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa-2, y su actividad es fundamental para el correcto control del balance electrolítico por parte de la aldosterona, a través de su unión a los receptores MR expresados en el epitelio renal. También actúan de forma no genómica (es decir, producen efectos no dependientes de su unión a receptores GR o MR), activando receptores en la membrana celular y regulando el potencial de membrana y canales de Ca2+. El mecanismo de acción de los corticosteroides se conoce como el “Modelo de tráfico núcleo-citoplasmático”. Utilizamos como ejemplo a los glucocorticoides y al receptor GR, pero la activación de los receptores MR es igual. Los glucocorticoides (triángulos azules) ingresan al citoplasma celular. En este se encuentra el receptor GR (representado en rojo), y está de forma silente, unido a proteínas chaperonas de tipo HSP e inmunofilinas. Al unirse los glucocorticoides con el receptor GR (complejo GR-GC) lo activan, provocando un cambio conformacional en su estructura que le permite liberarse de las chaperonas. Una vez liberado, se dimeriza con otro receptor GR y se transloca al núcleo (representado en verde como dímero). También puede heterodimerizarse con otros receptores o factores nucleares proinflamatorios inhibiendo su actividad. El complejo/dímero GR-GR, una vez en el núcleo, puede dar lugar a 3 fenómenos:  - Transactivación: el dímero se une a elementos de ADN de respuesta positiva a GR (GRE). Esta unión en el promotor de los genes hace que se estimule la síntesis de proteínas antiinflamatorias (lipocortina, IkB, IL-10, anexina-1). - Cisrepresión: el dímero se une a elementos de ADN de respuesta negativa a GR (nGRE). Esta unión inhibe la expresión de genes proinflamatorios o implicados en la síntesis de más corticoides (POMC, CRF, IL-1, IL-2). - Transrepresión: unión/interferencia del monómero activo GR con otros factores de transcripción proinflamatorios, como AP-1, NF-kB, STATS. Esto va a bloquear la síntesis de proteínas proinflamatorias dependientes de estos factores nucleares proinflamatorios (colagenasa, citocinas, quimiocinas). Al final, los glucocorticoides son las moléculas más antiinflamatorias conocidas, ya que aúnan 3 mecanismos diferentes que bloquean la inflamación (por uno sintetizan proteínas antiinflamatorias, por otros dos bloquean la producción de moléculas proinflamatorias). Otros antiinflamatorios que utilizamos son los AINEs, que inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos al inhibir la expresión y la actividad de las ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2), y se consideran muy buenos antiinflamatorios; pero los glucocorticoides son todavía mejores (más potentes, más utilizados, por los mecanismos anteriormente explicados, los cuales son sinérgicos y les hacen ser muy potentes). 3. CORT ICOSTEROIDES Y ANÁLOGOS SINT ÉTICO S Hasta ahora hemos hablado de los corticosteroides endógenos, pero se han diseñado análogos exógenos. Objetivos a la hora de diseñar un corticosteroide sintético: - Más potentes que los endógenos. - Mayor semivida plasmática (t1/2) que los naturales, para tener una concentración en plasma más estable y duradera. - Duración de acción corta o intermedia, unas 8-36 horas tras administración (menos efectos adversos en el uso crónico). - Específico de un solo receptor (GR o MR), por lo que habrá menos reacciones adversas. Cortisol: corticosteroide de referencia. Principales indicaciones terapéuticas que tienen los corticosteroides: - Terapia de restitución: cuando hay alguna patología que cursa con una menor producción de cortisol endógeno y hay que ponerlo exógenamente. - Antiinflamatorio e inmunosupresor: hay sintéticos más o menos potentes, como la prednisolona, la metilprednisolona o la dexametasona. - Deficiencia de MC: si hay una deficiencia de aldosterona o de función mineralocorticoide se utilizará la fludrocortisona (actividad, sobre todo, sobre el receptor MR). También encontramos profármacos: prednisona, que necesita de una enzima para formar el compuesto biológicamente activo (prednisolona), y la cortisona (profármaco del cortisol, que necesita la acción de la enzima 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa-1). 4. FARMACOCINÉT ICA GCs endógenos (cortisol): - Buena absorción oral. - Extenso metabolismo presistémico (1º paso hepático) (variable). - Se puede administrar en forma de sales y ésteres: inyección parenteral, vía rectal y vía tópica. - 90% UPP (75% globulina transportadora de corticoides (proteína específica), 15% albúmina). - Biotransformación hepática: reducción y conjugación. Sintéticos: - Moléculas pequeñas y lipófilas (pasan muy bien al interior celular por difusión simple). - Administración por diversas vías: oral, IM, IV, inyección intraarticular, inhalatoria (aerosol), tópica (gotas, pomadas: reducción de RAM). - No se unen a proteínas plasmáticas (aumenta su biodisponibilidad, alta BIO). - Biotransformación hepática (cortisona y prednisona son inactivas: hidrocortisona (cortisol) y prednisolona). Mineralocorticoides (aldosterona): - Metabolización rápida, poca vida media. - Utilización de MC sintético: fludrocortisona (buena biodisponibilidad y vida media prolongada). 5. ACCIONES FARMACOL ÓGICAS ACCIONES METABÓLICAS: - Hidratos de carbono: disminuyen la captación y utilización de la glucosa y aumentan la gluconeogénesis. Reacción adversa: la toxicidad puede generar hiperglucemia. - Proteínas: disminuyen la síntesis y aumentan el catabolismo. Reacción adversa: caquexia. - Grasas: aumenta la actividad de la lipasa y la liberación de ácidos grasos libres (lipólisis). Reacción adversa: aumenta el riesgo cardiovascular. ACCIONES HIDROLÍTICAS: - Efecto “mineralocorticoide”: regulan el balance hídrico y electrolitos. - Cuando se alcanzan concentraciones superiores a las fisiológicas: retención de Na+ y pérdida de K+. Reacción adversa: hipertensión. ACCIONES ANTIINFLAMATORIAS E INMUNOSUPRESORAS: - Antiinflamatorios más eficaces. - Acción independiente del tipo (origen) de inflamación: infeccioso, químico, inmunológico, físico… - Inhiben las manifestaciones inmediatas (eritema, dolor, tumefacción) y tardías de la inflamación (cicatrización y proliferación celular). - Inhiben la vasodilatación, la exudación de líquido y la formación de edema. - Inhiben la síntesis de las citocinas proinflamatorias: interleucinas, TNFα, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos. - Aumentan la síntesis de los factores antiinflamatorios: IL-10. - Disminuyen la síntesis de eicosanoides, óxido nítrico, IgG. - Disminuye la liberación de histamina por basófilos y mastocitos. - Reacción adversa de la inmunosupresión generalizada en cronicidad: mayor susceptibilidad a la infección oportunista. ACCIONES MUSCULOESQUELÉTICAS: - Músculo:  Aumentan el catabolismo proteico en músculo e inhiben la síntesis de proteínas  reduce la masa muscular.  Disminuye la captación y utilización de glucosa.  Disminuye la perfusión vascular del músculo  menor desarrollo.  Reacción adversa: debilidad y fatiga. - Hueso:  Disminuye la proliferación y activación de osteoblastos.  Disminuye la absorción y aumenta la eliminación de Ca2+. (Aumenta la actividad de la PTH, directamente relacionado con un aumento de la actividad osteoclástica).  Favorecen la apoptosis  Reacción adversa: osteoporosis ACCIONES CARDIOVASCULARES: - Efecto mineralocorticoide (retención de Na+ y H2O) - Efectos directos sobre:  Corazón: ionotrópico.  Vasos sanguíneos: aumenta la reactividad a las acciones de las catecolaminas.  Reacción adversa: hipertensión. ACCIONES HORMONALES: - Inhiben la acción de la hormona del crecimiento. - Inhiben la actividad de los condrocitos. - Inhiben la liberación de TSH y gonadotropinas. - reacción adversa: detención del crecimiento y de la maduración sexual (importante vigilar en niños). ACCIONES SOBRE EL SNC: - Acciones debidas a la presencia abundante de los receptores GR y MR en el SNC. - Aumenta la sensación de bienestar, pero pueden producir euforia, insomnio, intranquilidad, hiperactividad, ansiedad, depresión o reacciones psicóticas. 6. REACCIONES ADVERS AS Se dan a dosis altas y prolongadas (antiinflamatorios/inmunosupresores) - Numerosas y graves - Dosis >> 100 mg/día durante más de 2 semanas puede desencadenar en la aparición del Síndrome de Cushing yatrogénico: aumento de peso, redistribución de grasa (en cara, cuello y abdomen), retención de Na+ y agua, HTA, DM, osteoporosis, debilidad muscular, detención del crecimiento en niños, adelgazamiento y estrías en la piel y trastornos en la cicatrización de las heridas. - Además:  Supresión de la respuesta a la infección (candidiasis…)  Riesgo de fracturas, necrosis avascular, atrofia muscular  Hiperglucemia  SNC: euforia, depresión, síndromes psicóticos  Úlcera péptica  Glaucoma, cataratas, elevación de la presión intracraneal - Supresión de la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, sobre todo en TTO crónico y retirada brusca: supresión de síntesis de GC endógenos (insuficiencia suprarrenal aguda). Caracterizado por la falta de respuesta al estrés, inflamación del tejido adiposo, conjuntivitis, rinitis, artralgias, debilidad generalizada, hipotensión, náuseas, vómitos.  TTO corto: recuperación rápida  TTO > 2 semanas: tarda varios meses en normalizarse la función (niveles basales pueden recuperarse antes, pero no la respuesta a estímulos) Prevención de las RA: - Menor dosis posible (inhalatoria/tópica si indicado). - Dosis única por la mañana. - Duración de acción corta/intermedia. - Terapia alternante: espaciar dosis en días alternos (una vez la enfermedad esté controlada y la clínica lo permita) utilizando GC de acción intermedia. - Retirada lenta (semanas/meses). 7. INT ERACCIONES - Absorción disminuida de los corticoides por antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio) y resinas de intercambio iónicas (hipolipemiantes). - Inductores enzimáticos (barbitúricos, rifampicina, fenitoína, carbamazepina) disminuyen la semivida biológica de los corticoides. - Anticoagulantes orales (potenciación del efecto de ambos). - Salicilatos (aumentando el metabolismo y la eliminación de corticoides). Interacciones farmacodinámicas: - Algunos diuréticos (tiazidas, furosemida), aumentando el riesgo de hipopotasemia (aumenta la excreción de K+). GC y MC aumentan excreción, y si interaccionan con diuréticos se potencia. - Antidiabéticos orales e insulina (necesidad de ajuste de dosis). GC producen hiperglucemia transitoria, lo cual es lo que se intenta combatir con los antidiabéticos. 8. PRECAUCIONES Un TTO corto con estos fármacos es seguro, pero un TTO más prolongado (semanas/meses) requiere de cierta precaución: - Individualización de dosis y monitorización. - No interrupción brusca. - Coadministración de otros TTOs: osteoporosis, úlcera, etc. - Consejos a pacientes sobre RA (apariencia, efectos a nivel del SNC, …), estilo de vida (dieta rica en proteínas y K+, baja en carbohidratos y sodio), evitar el contacto con personas con infección, controles oftalmológicos. 9. INDICACIONES T ERAPÉUTICAS TERAPI A ANT IINFLAMAT ORIA/INMUNOSUPRESORA - Asma, EPOC, tuberculosis pulmonar. - Trastornos inflamatorios de la piel, ojos, nariz, oídos (vía tópica). - Reacciones alérgicas graves (estados de hipersensibilidad). - Enfermedades con un componente autoinmunitario/inflamatorio: artritis reumatoide, enfermedad de Crohn... - Enfermedades hematológicas (anemia, neutropenia). - Prevenir el rechazo tras un trasplante de órganos. ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS - Combinados con citotóxicos en el TTO de ciertas neoplasias (Linfoma de Hodgkin). - Reducir el edema cerebral en tumores cerebrales primarios o metastásicos (dexametasona). - Evitar los vómitos inducidos por la quimioterapia asociados a antieméticos. PAT OLOGÍAS DE LA CORT EZA SUPRARRENAL ENFERMEDAD DE ADDISON: insuficiencia suprarrenal primaria. - Etiología: destrucción de la corteza suprarrenal (autoinmunitaria, infección, cáncer, etc.) - Fisiopatología: disminución en la síntesis de GC, MC y hormonas gonadales; aparece fatiga, disminución del apetito, pérdida de peso, tensión ortostática y náuseas. - Terapéutica:  Restitución fisiológica de corticosteroides.  Hidrocortisona vía oral (indefinida) y fludrocortisona.  Dosis mínima efectiva para disminuir las RA. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA (AGUDA): - Etiología: se debe al tratamiento crónico con corticoides sintéticos. - Fisiopatología: supresión de la síntesis de GC endógenos. - Terapéutica:  Restitución fisiológica de corticosteroides (aldosterona conservada por sistema renina-angiot).  Hidrocortisona vía oral.  Dosis mínima efectiva para disminuir RA. OT RAS ENFERMEDAD DE CUSHING: aumento en la producción de cortisol. - Etiología: por adenomas hipofisarios secretores de ACTH, tumores de la glándula suprarrenal que secretan cortisol…, o por administración de GC exógenos (dosis suprafisiológicas). - Fisiopatología: se produce una sobreestimulación crónica de los órganos diana por GC. Hay una redistribución de grasa, HTA, miopatía proximal de extremidades, osteoporosis, inmunodepresión y DM. Cushing endógeno: el cortisol activa MRs, lo que produce hipervolemia, hipertensión e hipopotasemia. - Clínica del Cushing endógeno es muy similar a la del Cushing yatrogénico. 10. FÁRMACOS ANT ICORTICOIDEOS Estos fármacos se utilizan para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades de las glándulas suprarrenales (enfermedad de Cushing). Hay dos estrategias: 1- Inhibidores de la biosíntesis de cortisol  Metirapona: inhibe la síntesis de aldosterona y cortisol (actúa sobre la enzima CYP11B1). Se emplea en el Síndrome de Cushing y en estudios de la función hipofisaria.  Mitotano: necrosis en zona reticular/fasciculada adrenal. En carcinoma suprarrenal irresecable productor de GCs.  Aminoglutetimida: inhibe CYP11A1, de tal forma que hay una disminución en la síntesis de esteroides. Se emplea en el síndrome de Cushing.  Ketoconazol (antifúngico) y trilostato: inhiben CYP17, CYP11A1 y 3β-HED. Se emplea en Síndrome de Cushing e hiperaldosterismo primario. 2- Antagonistas de los corticosteroides (se antagonizan los receptores GR o MR)  Espironolactona y eplerenona: diuréticos antagonistas de MR. se utiliza en el hiperaldosterismo 1º y 2º (por la producción masiva de aldosterona).  Mifepristona (RU-486): antagonistas de GR y progesterona. Se trata de un fármaco proabortivo, y se emplea en el Síndrome de Cushing a dosis altas.