Conferencia 2 PDF

DNA Structure and Stability: MUTATIONS VERSUS REPAIR Gene structure **Rol del promotor** Response elements Enhancers Tipos de mutaciones Consecuencias de las mutaciones: Promotor vs Región codificante Driver mutations vs passenger mutations  Carc...

DNA Structure and Stability: MUTATIONS VERSUS REPAIR Gene structure **Rol del promotor** Response elements Enhancers Tipos de mutaciones Consecuencias de las mutaciones: Promotor vs Región codificante Driver mutations vs passenger mutations  Carcinógenos Agentes físicos y químicos capaces de causar cáncer en humanos o animales Pueden causar daño al genoma o perturbar procesos de metabolismo celular Agentes Carcinogénicos Radiación ◦ Ionizante ◦ Ultravioleta Carcinógenos químicos ◦ PAH ◦ Aminas aromáticas ◦ Tintes azo ◦ Nitrosaminas y nitrosamidas ◦ Carbamatos ◦ Compuestos halogenados ◦ Productos naturales ◦ Carcinógenos inorgánicos ◦ Compuestos misceláneos  Radiación Dos formas: ◦ Energía viajando en ondas electromagnéticas ◦ Flujo de partículas atómicas emitidas por átomos radioactivos ◦ Partículas alfa (): 2p+ y 2n ◦ Partículas beta (): e- https://www.epa.gov/radiation/radiation-basics Radiación electromagnética Gray (Gy) – cantidad de energía liberada por una fuente de radiación particular y que es absorbida por los tejidos del cuerpo Daño causado al DNA depende de la rapidez con que una fuente de radiación libera energía, mientras más rápido más daño: -LET (linear energy transfer): cantidad de energía liberada por una fuente de radiación a medida que viaja una distancia fija. -High LET – partículas , liberan más energía -Low LET – rayos X, liberan menos energía  Radiación Ionizante BAy Incluye partículas , partículas  y rayos  Causa ionización de moléculas al causar la pérdida de electrones Puede causar ionización del DNA directamente o indirectamente al generar ROS (reactive oxygen species) mediante la radiólisis – interacción con agua Puntos importantes: 1. Leucemia es el cáncer más común inducido por radiación ionizante 2. La edad es un factor de riesgo importante 3. Los riesgos de un cáncer sólido aumentan de forma lineal según la dosis Radiación Ultravioleta Una de las causas principales de cáncer en la piel UVA : 320-380nm UVB : 290-320nm UVC : 200-290nm  Fotoproductos de UV Enlaces dobles absorben UV Más común Imita sitio abásico  Pyrimidine Dimers DNA Polymerase preferentially incorporates adenine Agentes Carcinogénicos Radiación – Ionizante – Ultravioleta Carcinógenos químicos – PAH – Aminas aromáticas – Tintes azo – Nitrosaminas y nitrosamidas – Carbamatos – Compuestos halogenados – Productos naturales – Carcinógenos inorgánicos – Compuestos misceláneos  Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos HAP Carcinógeno principal en el humo del cigarrillo Induce transversiones G→T Aminas aromáticas Nitrosaminas *En tabaco y nitrosamidas Cigarrillos damaging to DNA problemas de respirar  Agentes alquilantes “Mustard gas” Forma puentes de azufre intra e intercadena en el DNA Causa serias quemaduras Utilizado en la Primera Guerra Mundial  Minerales fibrosos Asbestos y erionita: ◦ Minerales fibrosos: ◦ Asbestos – minerales de sílica ◦ Erionita – mineral de zeolita de origen volcánico ◦ Generan ROS ◦ Inducen la respuesta inflamatoria crónica ◦ Genotóxico y carcinogénico https://www.atsdr.cdc.gov/csem/asbestos/how_does_asbestos _induce_pathogenic_changes.html Patógenos infecciosos Virus oncogénicos: DNA o RNA (retrovirus) ◦ HPV, KSHV, HepB, EBV, HTLV-1 ◦ DNA: codifican para proteínas que bloquean genes supresores de tumores ◦ RNA: ◦ codifican proteínas que son formas mutadas de genes normales (oncogenes) con efectos dominantes en la célula hospedera ◦ Se replican mediante integración en el genoma, lo que también puede llevar a de- regulación de expresión genética ◦ Bacterias: ◦ Ej: H.pylori, S.typhi, Reparación del DNA Reversión del daño: metiltransferasa Cataliza la transferencia del grupo metilo de O6-metilguanina al grupo sulfihidrilo de una cisteína en la enzima. Enzima se une al surco menor del DNA Nucleotide excision repair DNA distorsions Base Excision Repair Chemically altered bases Mismatch Repair Corrige errores de la Pol DNA Mutados en 50% de pacientes con cancer colorectal hereditario nonpoliposis Reparación por recombinación Quimioterapia Agentes alquilantes Reaccionan con la posición N7 en Guanina Provocan rompimiento de una o ambas cadenas en el DNA También promueven ‘cross links’ Funcionan en cualquier fase del ciclo celular Drogas con platino Forman enlaces covalentes via Platino Se unen al N7 de Guanina o Adenina, daño al DNA estimula apoptosis. Antimetabolitos Inhibidor suicida Inhibe Sintasa de timidilato Modificación covalente Funcionan durante la fase S Anti metabolitos Metotraxato – inhibidor competitivo de reductasa de dihidrofolato Drogas orgánicas Taxol: estabiliza los microtúbulos doxorubicina Taxus brevifolia Antibiótico de hongo Inhibe topoisomerasa II Vinblastina: Previene ensamblaje de los microtúbulos Radiation Therapy http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/radiation  Drug resistance Intrínseca Extrínseca Efectos farmacocinéticos Inhibidores de PARP “Synthetic lethality” Inhibidores de PARP “Synthetic lethality”