Pathophysiologische Grundlagen und Therapieziele des Diabetes (PDF)
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2024
Martin Clodi
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This document outlines the pathophysiology and treatment goals of diabetes. It covers the definition, symptoms, classification, and other relevant aspects. It also features a breakdown of different diabetes types and a discussion of the need for prevention and early diagnosis.
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ULG2024 Pathophysiologische Grundlagen und Therapieziele des Diabetes Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi DEFINITION Durchfluss f süß Diabetes mellitus bezeichnet eine Gruppe von Stoffwechselerkrankungen, deren gemeinsamer Befund di...
ULG2024 Pathophysiologische Grundlagen und Therapieziele des Diabetes Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi DEFINITION Durchfluss f süß Diabetes mellitus bezeichnet eine Gruppe von Stoffwechselerkrankungen, deren gemeinsamer Befund die Erhöhung des Blutglukosespiegels, die Hyperglykämie, ist. ÖDG Leitlinien, Roden, Harreiter, 2019 180mg scheidet die Niere Glucose überdenHain aus damit Flüssigkeit SYMPTOMATIK w bildet sich erst langsammick Schwere Hyperglykämie führt von klassischen Symptomen wie Polyurie, Polydipsie, Müdigkeit und Leistungsabfall, anders unerklärbarer Gewichtsverlust über Sehstörungen und Infektanfälligkeit bis hin zu Ketoazidose oder nicht-ketoazidotischem, hauptsächlich hyperosmolaren Syndrom mit Gefahr des Komas. Wasser nach Therapiebeginn wieder Gewichtszunahme Wasserkommtzurück Chronische Hyperglykämie bewirkt desweitern Störungen der Sekretion und/oder Wirkung von Insulin und ist mit Langzeitschäden und Funktionsstörungen verschiedener Gewebe und Organe (Augen, Nieren, Nerven, Herz und Blutgefäße) assoziiert. Engegenfo mag gesunden ansagt mit maire werden geschädigt and die Zellen TYPD Henner direkt in d added SG T2 Foreign a Gaudiance Organen ÖDG Leitlinien, Roden, Harreiter, 2019 fauptsäglich a BFibrose KLASSIFIKATION Diabetes mellitus Typ 1 Diabetes mellitus Typ 2 Gestationsdiabetes (GDM) Andere spezifische Diabetes-Typen Insulinabhängigkeit (früher: insulinpflichtiger Diabetes, insulin (in)dependent diabetes mellitus, IDDM, NIDDM) stellt keine Klassifikation dar. DIABETES MELLITUS – TYPEN Diabetes mellitus Typ 1 Diabetes mellitus Typ 2 Zerstörung d B Zellen 5 - 10% aller Betroffenen Immunmediiert Schwangerschaftsdiabetes Frühform v Typ2DM Andere – spezifische Diabetesformen Neonataler Diabetes Maturity Onset Diabetes of the young – 2% Cystische Fibrose Post-Transplantdiabetes (NODAT) Medikamentenassoziiert steroidtherapie Cortison ÖDG Leitlinien 2019, ADA Standards of Medical Care in Diabetes 2018 5 DIABETES MELLITUS TYP 1 (DM 1) Autoimmune Insulinsekutiasstäung aufgrund Störung der Insulinsekretion durch überwiegend immunologisch vermittelte Zerstörung der pankreatischen Betazellen mit meist absolutem Insulinmangel gezeigt. LADA (latenter autoimmuner Diabetes der Erwachsenen) bezeichnet einen autoimmun- bedingten Diabetes mellitus, der durch das Auftreten im Erwachsenenalter und den langsameren Verlust der Insulinsekretion gekennzeichnet ist, dem Typ 1 Diabetes zugeordnet wird und keinen eigenständigen Subtyp darstellt. 6 DIABETES MELLITUS TYP 1 – DIAGNOSE Diagnose: Akute Hyperglykämie Ketozadiose ofterstsehr späte Entwicklungeines DM Antikörper GAD65 Insulin Antikörper IA-2 (Insulinoma associated AB) Zink Transporter 8 Antikörper Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Charakteristika Autoimmunität Autoimmunität Autoimmunität Normoglykämie Normoglykämie Hyperglykämie Kaum Symptome Kaum Symptome Symptome Diagnostische Autoantikörper Autoantikörper Klinische Symptome Kriterien Normoglykämie Gestörte Diagnostische Kriterien Glukosetoleranz erfüllt Gestörter Nüchternblutzucker 7 LADA DIAGNOSE / PRÄVALENZ LADA - Nachweis von GAD und / oder ICA für LADA wurde keine Geschlechtsdifferenz gefunden negativ für Patienten mit diagnostiziertem LADA Diabetes in der Familienanamnese nicht häufiger Diabeteserkrankungen berichtet GAD-Antikörper werden auch bei anderen autoimmunen Endokrinopathien (e.g. Schilddrüsenerkrankungen, Morbus Addison) und regelmäßig bei neurologischen Erkrankungen gefunden. 1 Elternteil T2 DM 40 d Kinder 2 Elternteile TDM 70 d Kinder 8 LADA DIAGNOSE / PRÄVALENZ 3672 Personen untersucht, die von den Ärzten als „typische“ Patienten mit Typ-2- Diabetes eingestuft wurden 6% hatten ICA, 10% GADA und 4% wiesen beide Inselzellantikörper auf. altersabhängige Prävalenz von LADA in der UKPDS 25 Studie Altersgruppe LADA Prävalenz 25 bis 34 Jahre 34 % 35 bis 44 Jahre 14 % 45 bis 54 Jahre 9% 55 bis 64 Jahre 7% Turner et al, UKPDS 25, Lancet 1997 9 MODY- MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG Monogenetische Form der Betazelldysfunktion Typische Erscheinungsbilder Junges Alter < 25 Jahre (10-45 Jahre) Autosomal dominante Vererbung Erhaltene Insulinproduktion Keine Antikörper gegen Betazellen Keine Zeichen einer Insulinresistenz Etwa 5% der Patienten welche vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert werden 10 SPEZIFISCHE DIABETESFORMEN – GENETISCHE DEFEKTE DER BETAZELLE Genetische Defekte der Betazelle MODY 1 (HNF-4A) MODY 2 (Glukokinase) (15-31%) MODY 3 (HNF-1A) (52-65%) MODY 4 (IPF-1) MODY 5 (HNF-1B) MODY 6 (NEUROD 1) 11 TRANSKRIPTIONSFAKTOR - MODY Th mit Sulfonylkannstoffen Milder aber progressiver Verlauf Therapie mit Sulfonylharnstoffen Diamicron HbA1c (6-10%) Pathologien des Urogenitalsystems bei HNF-1B Bell et al NEJM 2001 12 GLUKOKINASE - MODY 2 Sollwertverstellung BZ ist einfach Stabiler milder Verlauf höher Insulinwird Meist keine Therapie erstbei höherem BZ ausgeschüttet HbA1c (6-7%) normale Lebenserwartung nur Retinopathie sonst keine Schäden Bell et al NEJM 2001 13 IST DIE DIAGNOSE-STELLUNG SINNVOLL ? Verändert die Therapie Verbessert das Outcome Involviert die Familie 14 EFFEKTE EINER ENTSPRECHENDEN MEDIKATION hilft hier nicht Diamidon Pearson et al; Lancet 2003 15 DIABETES MELLITUS TYP 2 (DM 2) relevanter als Verminderung der Insulinwirkung (Insulinresistenz) mit fortschreitendem Verlust der Betazellfunktion (Insulinsekretionsstörung), bei zunächst häufig relativem Insulinmangel und typischerweise Störung der Glukose-abhängigen Insulinsekretion. Die Funktionsstörungen sind in unterschiedlicher Ausprägung schon lange vor der klinischen Manifestation des Diabetes allein oder im Rahmen eines metabolischen Syndroms mit erhöhtem Risiko für makrovaskuläre Folgen vorhanden. 16 DIE PATHOPHYSIOLOGIE VON TYP-II- DIABETES UMFASST MEHRERE PRIMÄRE DEFEKTE produziert vieles mehr Langerhans-Inselzellen Insulinmangel GIP Inkretine GLP-1 Mangel Semagentüd Alpha-Zelle Pankreas produziert über- Beta-Zelle schüssiges produziert Glukagon weniger Insulin Überschüssiges Verminder- Glukagon tes Insulin Vermindertes Insulin Muskel und Hyperglykämie Fettgewebe Leber Übermäßige Insulinresistenz (verminderte Glukoseproduktion Glukoseaufnahme) 150gGlucose normal beiDM 17 g The omnious octet of diabetes mellitus type 2 DeFronzo et al. Diabetes 2009 Impaired insulin secretion Impaired effect of incretins Increased lipolysis Increased production of glucagon Hyperglyceamia Increased renal Glucose reabsorption Increased gluconeogenesis Neurotransmitter Dysfunction Reduced glucose uptake in muscle 18 Pathophysiologie - Diabetes Verzögern Resorption Glukose (G) Kohlenhydrate Produktion I anti insulinärere I Substanzen Reduzierte Insulinsekretion Insulin (I) Erhöhte Glukose- I sekretion Erhöhte hepatische Verminderte Glukoseproduktion Insulinwirkung 19 GLP-1 und GIP werden im Darm synthetisiert und nach Nahrungsaufnahme sezerniert L-Zellen (Ileum) ProGIP Proglucagon beiDM zuviel GLP-1 [7–37] GIP [1–42] K-Zellen beiDM zu wenig GLP-1 [7–36 NH2] (Jejunum) setzt Insulin frei GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940. 20 GLP – 1 Effekte reduziert MESH od NAFLD 20 Herzinfarkt Übelkeit 21 GLP-1 und GIP Kalorienaufnahme ↓↓ Kalorienaufnahme ↓ (?) Gehirn Energieverbrauch ~ Pulsfrequenz ↑ Herz Pulsfrequenz ↑ Insulinsekretion ↑↑ Insulinsekretion ↑↑ Pankreas Glukagonsekretion ↑ Glukagonsekretion ↓↓ GLP-1 Magenentleerung ↓↓ Magen- kein bedeutender GIP Chylomikronen-Produktion ↓ Darm-Trakt direkter Effekt kein bedeutender Aufnahme von Glukose Fett- direkter Effekt und TG ↑↑ gewebe Speicherung von TG ↑↑ Na Exkretion ↓ kein bedeutender (transient) Nieren direkter Effekt Nahrungsassoziierter Knochen Nahrungsassoziierter Knochenumbau ↑ Knochenumbau ↑↑ Indirekte Effekte (Insulin ↑ und Glukagon ↓) Indirekte Effekte (Insulin ↑ und Glukagon ↑) Glukoseaufnahme, Glykogen ↑ Leber Glukoseaufnahme, Glykogen ↑ Hepatische Glukoseproduktion ↓ Glukoneogenese (↓) Intrahepatisches Fett ↓ TG = Triglyzeride Nauck MA et al, Diabetes Obes Metab.2021; 23(Suppl. 3):5- 29. 22 Glukosehomöostase in der Niere bei Diabetes mellitus 2 Glucose input >280 g/day: Glucose uptake >250 g/day: Dietary intake >180 g/day Brain ~125 g/day Glucose production ~100 g/day Rest of the body >125 g/day Gluconeogenesis* Glycogenolysis + Average blood glucose Increased reabsorption − concentration 150 mg/dL and recirculation of Kidney filters all circulating glucose glucose 1409 Primärharn Glucose filtered Above the renal threshold for ~270 g/day glucose (~200 mg/dL), glucose is excreted in the urine (glucosuria) *Elevated glucose production in patients with Type 2 diabetes attributed to hepatic and renal gluconeogenesis.2 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90. Glukoseresorption in der Niere Proximaler Distaler Glomerulum Tubulus Tubulus Die Wirkung von SALT 2 RA nimmt nicht ab Glukose wird im Glomerulum filtriert SGLT2 SGLT1 (90 %) (10 %) Sammelrohr 300Khal Glukose wird 70g Glucose d im proximalen Tubulus wird mit mit rückresorbiert SALT2 Hemmen abnehmen Henle‘sche ausgeschieden ca 1 2kg Schleife Urin außersie essendannmehr Modifiziert nach: Bailey C.: Trends in Pharmacological Sciences, 32 (2):63-71 manche nehmen sehrviel ab SGLT = Natrium-Glukose-Cotransporter wenn sie nicht mehr essen 24 METABOLISCHES SYNDROM zumindest 3 der folgenden 5 NCEP-III-Kriterien müssen zutreffen: abdominelles Übergewicht (Bauchumfang): Männer >102cm, Frauen >88cm Triglyzeride ≥150mg/dl HDL-Cholesterin Männer 6,5% 56,5% werden fälschlich als gesund klassifiziert 52 Nach HbA1c Screening wieviel Patient:innen haben Diabetes? G. Cavagnolli et al.; DIABETICMedicine; DOI:10.1111/j.1464- HbA1c und dann OGTT (Prädiabetes = 140- 200 mg/dl nach 2 h; Diabetes BZ > 200 mg/dl nach 2 h 70 60,3 60 50 40 32,4 30 20 OTT 5491.2010.03159.x 10 7,2 0 HbA1c 6.0 bis 6.4 normaler Glukosestoffwechsel Prädiabetes Diabetes mellitus 500 Patienten/innen; 195 männlich, Alter 56a HBA1C ZUR DIAGNOSE HbA1c ≥ 6,5% als Schwellenwert Sensitivität 43,5%: Nur 43,5% aller Diabetiker haben HbA1c >6,5% 56,5% werden fälschlich als gesund klassifiziert 54 5,7% BIS EINSCHLIEßLICH 6,4% HbA1c-Werte von 5,7% bis einschließlich 6,4%: erhöhtes Diabetes-Risiko anzunehmen! Abklärung mittels Nüchtern-Glukose und OGTT empfohlen wird. 55 5,7% BIS EINSCHLIEßLICH 6,4% HbA1c-Werte von 5,7% bis einschließlich 6,4%: erhöhtes Diabetes-Risiko anzunehmen! Abklärung mittels Nüchtern-Glukose und OGTT empfohlen wird. 56 KORRELATION HBA1C – PLASMA-GLUKOSE (IFCC INTERNATIONAL FEDERATION OF CLINICAL CHEMISTRY) NGSP HbA1c (%) IFCC HbA1c (mmol/mol) Mittlere BG (mg/dl) 5 31 97 6 42 126 6,5 48 130 meckert 7 8 53 64 154 183 9 75 212 10 86 240 11 97 269 12 108 298 Nathan et al. Diabetes Care 31, 2008 59 VERERBUNG 80 beibeiden Eltern Herold 2018 62 HbAAC in Zukunft in d VU Vorsorgeuntersuchung ab 60 jeder 2 DM im KH ENDE 63