Clase Patologías del Metabolismo Parte II PDF

# Alteraciones Patológicas del Metabolismo - Parte II ## Created by: Dra. Javiera Rodríguez Q. ## Contenidos - Introducción. - Alteraciones del metabolismo de los carbohidratos. - Insulinorresistencia - Diabetes Mellitus - Alteraciones del metabolismo de los lípidos. - Dislipidemias - Enf. de Gaucher - Alteraciones del metabolismo de las proteínas. - Fenilcetonuria (PKU) - Enf. de Maple Syrup Urine Disease (MSUD) - Alteraciones del metabolismo de los ácidos nucleicos. - Gota - Síndrome de Lesch-Nyhan - Alteraciones del metabolismo hormonal. - Síndrome metabólico ## Introducción Las alteraciones patológicas del metabolismo comprenden una amplia gama de enfermedades que afectan la capacidad del cuerpo para procesar nutrientes, producir energía y mantener la homeostasis. Estas patologías pueden derivarse de deficiencias enzimáticas, acumulación anómala de sustancias, fallos en la regulación de hormonas clave, o desequilibrios en rutas metabólicas críticas. Entre las condiciones más relevantes encontramos trastornos como la diabetes mellitus, enfermedades por depósito lisosomal, la gota, y dislipidemias, cada una con un impacto específico en distintos órganos y sistemas. ## Alteraciones Metabolismo de Proteínas Las alteraciones metabólicas de las proteínas son trastornos que afectan la síntesis, el procesamiento y la descomposición de las proteínas en el organismo. Las proteínas desempeñan un papel fundamental en el cuerpo, pues son necesarias para la construcción de tejidos, la producción de enzimas y hormonas, y la regulación de funciones celulares. Cuando el metabolismo de las proteínas se ve alterado, pueden aparecer enfermedades genéticas y metabólicas graves. ## Maple Syrup Urine Disease (MSUD) Corresponde a un trastorno metabólico hereditario causado por la incapacidad de descomponer ciertos aminoácidos esenciales. ### Etiología: La MSUD es un trastorno genético autosómico recesivo, lo que significa que ambos padres deben portar una copia del gen mutado para que el hijo lo herede. Causado por mutaciones en los genes que codifican las subunidades del complejo enzimático de la deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada (BCKD), que participa en la degradación de aminoácidos de cadena ramificada: - Leucina - Isoleucina - Valina Estos aminoácidos se encuentran en muchos alimentos ricos en proteínas y son esenciales para el crecimiento y la reparación de tejidos. ### Fisiopatología La BCKD es una enzima clave en el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. En personas con MSUD, el complejo BCKD es defectuoso o inactivo debido a mutaciones. **Acumulación de aminoácidos** La leucina, isoleucina y valina no pueden ser degradadas y se acumulan en la sangre, lo que se vuelve tóxico para el cuerpo. **Acumulación de cetoácidos** Los cetoácidos resultantes de estos aminoácidos también se acumulan en el cuerpo y son tóxicos para los tejidos, especialmente para el sistema nervioso central. **Neurotoxicidad** La acumulación de leucina es particularmente neurotóxica y causa daño neuronal directo. Esta neurotoxicidad interfiere con el desarrollo cerebral y provoca edema cerebral, lo que puede conducir a manifestaciones neurológicas graves. ### Manifestaciones Clínicas La MSUD presenta una variedad de síntomas que pueden aparecer desde los primeros días de vida y empeorar si la acumulación de estos aminoácidos no se controla. - **Olor característico a jarabe de arce:** En la orina y en el sudor debido a la acumulación de metabolitos - **Letargo y somnolencia:** Irritabilidad y problemas de alimentación. - **Hipotonía:** Disminución del tono muscular o, en algunos casos, hipertonía (rigidez muscular). - **Convulsiones y síntomas neurológicos:** Los cuales pueden llevar al coma si no se trata. También involucra retraso en el desarrollo en los casos en los que el tratamiento se inicia tardíamente o es insuficiente. ### Clinical Phenotypes of Maple Syrup Urine Disease | Type | Age of Onset | Clinical Features | Biochemical Signs | % with Normal BCKD Activity | | :------- | :----------- | :-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | :-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | :---------------------------- | | Classic | Neonatal | - Maple syrup odor of cerumen - Poor feeding - Irritability, lethargy - Opisthotonus - Focal dystonia - "Fencing," "bicycling" - Obtundation, coma - Central respiratory failure | - ↑ BCAAs in plasma - ↑ plasma alloisoleucine - ↑ BCKAs in urine - Ketonuria | 0%-2% | | Intermediate | Variable | - Maple syrup odor of cerumen - Poor growth - Poor feeding - Irritability - Developmental delays - Encephalopathy during illness | Similar to classic phenotype, though quantitatively less severe | 3%-30% | | Intermittent | Variable | - Normal early growth & development - Episodic decompensations that can be severe | - Normal BCAAs when well - Similar to classic biochemical profile during illness | 5%-20% | ### Diagnóstico - **Tamizaje:** Medición de los niveles de aminoácidos en sangre. La MSUD suele detectarse en pruebas a los recién nacidos. - **Análisis de aminoácidos:** Los niveles elevados de leucina, isoleucina y valina en plasma indican un posible caso de MSUD. - **Análisis de ácidos orgánicos en orina:** Permite detectar los cetoácidos de cadena ramificada característicos de la enfermedad. - **Pruebas genéticas:** Identificación de mutaciones en los genes relacionados con el complejo BCKD, lo que confirma el diagnóstico y permite asesoramiento genético a la familia. ### Tratamiento El tratamiento de la MSUD es de por vida y busca controlar los niveles de aminoácidos de cadena ramificada en el cuerpo. - **Estilo de vida:** - Dieta: Proteínas (leucina, isoleucina y valina) - Suplementos especiales: suplementos de a.a. libres sin los a.a. de cadena ramificada - **Tratamientos en crisis metabólicas:** Durante infecciones, estrés o descompensaciones, los niveles de leucina aumentan rápidamente, lo que puede desencadenar síntomas graves. - Hospitalización, administración de soluciones de glucosa intravenosa e insulina para reducir los niveles de leucina. - **Transplante de hígado:** Puede producir la BCKD funcional y prevenir la acumulación tóxica de a.a. ## Alteraciones Metabolismo de Ácidos Nucleicos Las alteraciones metabólicas de los ácidos nucleicos son trastornos que afectan la síntesis, degradación o procesamiento de los ácidos nucleicos (ADN y ARN), esenciales para la transmisión y expresión de la información genética. Estas alteraciones suelen estar relacionadas con problemas en el metabolismo de las purinas y pirimidinas, que son los componentes básicos de los nucleótidos en los ácidos nucleicos. ## Gota Enfermedad metabólica caracterizada por la acumulación de ácido úrico en el cuerpo, lo que provoca ataques de dolor e inflamación en las articulaciones debido a la formación de cristales de urato. ### Etiología La gota es causada por hiperuricemia, es decir, niveles elevados de ácido úrico en la sangre. - **Sobreproducción de ácido úrico:** Ocurre cuando el cuerpo produce demasiado ácido úrico, frecuentemente por factores genéticos o dietéticos. - **Reducción en la eliminación de ácido úrico:** La mayoría de los casos de gota están relacionados con la incapacidad de los riñones para excretar adecuadamente el ácido úrico. ### Factores desencadenantes La dieta rica en purinas (como carnes rojas, mariscos, alcohol), ciertos medicamentos (como diuréticos), y otras enfermedades metabólicas (diabetes, obesidad, hipertensión) aumentan el riesgo de gota. ### Fisiopatología La gota se desarrolla en tres fases principales: 1. **Hiperuricemia:** Las purinas de los alimentos y del recambio celular se metabolizan en el hígado, generando ácido úrico como producto final. En la gota, la producción de ácido úrico aumenta o su excreción renal disminuye, lo que lleva a una acumulación en la sangre. 2. **Formación de cristales de urato:** Cuando los niveles de ácido úrico son elevados, este comienza a formar cristales de urato monosódico en las articulaciones y tejidos blandos, especialmente cuando el pH es bajo y la temperatura es fría, lo que es común en las articulaciones periféricas. 3. **Respuesta inflamatoria:** Los cristales de urato en las articulaciones activan el sistema inmune. Los neutrófilos intentan fagocitar los cristales, pero al no poder eliminarlos, se producen mediadores inflamatorios, como citoquinas (IL-1B, TNF-a), que generan inflamación aguda y dolor en la articulación. ### Manifestación Clínica - **Fase asintomática:** En esta fase, los niveles de ácido úrico están elevados, pero aún no hay síntomas. - **Gota intercrítica:** Es el período entre los ataques agudos, donde la persona puede estar asintomática, aunque el ácido úrico sigue elevado. - **Gota crónica:** Los cristales de urato forman tofos (depósitos de cristales) en las articulaciones y tejidos blandos, lo que causa deformidades articulares y daño estructural permanente. - **Gota aguda:** Se manifiesta con episodios de dolor súbito, intenso e inflamación en una o pocas articulaciones, especialmente en el primer dedo del pie (podagra). La articulación afectada está roja, caliente y extremadamente sensible. ### Diagnóstico - **Historia clínica:** Identificación de episodios agudos de dolor e inflamación en articulaciones periféricas. - **Imágenes:** - Ecografía: Detectar depósitos de cristales y tofos en tejidos. - Radiografía: Se utiliza en casos crónicos para evaluar daño articular. - **Análisis de líquido sinovial:** La presencia de cristales de urato monosódico en el líquido sinovial de la articulación afectada confirma el diagnóstico. - **Medición de ácido úrico en sangre:** Los niveles elevados de ácido úrico en sangre respaldan el diagnóstico, aunque no siempre indican gota. ### Tratamiento El tratamiento de la gota se enfoca en aliviar los síntomas agudos y prevenir ataques futuros. - **Ataques agudos:** - Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs): Alivian el dolor y reducen la inflamación. - Colchicina: respuesta inflamatoria - Corticoesteroides: casos graves o el AINEs no son efectivos. - **Ác. Úrico a largo plazo:** - Inhibidores de la xantina oxidasa (como alopurinol y febuxostat): producción de ácido úrico. - Uricosúricos (como el probenecid): excreción de ácido úrico por los riñones. - **Dieta y estilo de vida:** - Limitar el consumo de alimentos ricos en purinas, como carnes rojas, mariscos y bebidas alcohólicas - Mantener una hidratación adecuada y un peso saludable. ## Síndrome de Lesch-Nyhan Enfermedad genética rara del metabolismo de las purinas que afecta principalmente a varones. Este síndrome provoca alteraciones neurológicas y comportamentales graves, junto con niveles elevados de ácido úrico en el cuerpo. ### Etiología El síndrome de Lesch-Nyhan es causado por una mutación en el gen HPRT1, ubicado en el cromosoma X. Este gen codifica la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT), que es esencial en el reciclaje de las purinas. **Herencia** Es una enfermedad ligada al cromosoma X; por lo tanto, afecta principalmente a los varones (heredan el cromosoma X afectado de su madre). La mutación en el gen HPRT1 impide que la enzima HGPRT funcione correctamente, lo que interfiere en el metabolismo normal de las purinas. ### Fisiopatología El déficit de la enzima HGPRT afecta el metabolismo de las purinas, resultando en una serie de alteraciones metabólicas y neurológicas: **Acumulación de ácido úrico:** Sin HGPRT, el cuerpo no puede reutilizar las purinas (hipoxantina y guanina) para sintetizar nucleótidos, lo que lleva a una sobreproducción de ácido úrico hiperuricemia Gota, cálculos renales, etc. **Alteraciones del sistema nervioso:** La ausencia de HGPRT afecta los niveles de ciertos neurotransmisores, como la dopamina, en el cerebro. Esto contribuye a los problemas neurológicos y conductuales característicos de la enfermedad. La deficiencia de HGPRT afecta el desarrollo y funcionamiento de los ganglios basales, una región cerebral que regula el movimiento y ciertos comportamientos. ### Manifestaciones Clínicas El síndrome de Lesch-Nyhan presenta síntomas tanto físicos como neurológicos: - **Manifestaciones metabólicas:** - Hiperuricemia: Puede llevar a gota (inflamación y dolor en articulaciones). - Cálculos renales y daño renal: Por la acumulación de cristales de ácido úrico en los riñones. - **Manifestaciones conductuales:** - Autolesiones: Suelen presentar comportamientos autodestructivos, como morderse los labios y los dedos. - Agresividad, Irritabilidad: Pueden incluir agresión hacia otros o destrucción de objetos. - **Manifetaciones neurológicas:** - Retraso en el desarrollo: Dificultades en el control motor. - Movimientos involuntarios (distonía): Espasticidad, coreoatetosis y retraso mental. ### Diagnóstico - **Historia clínica:** Identificación de síntomas característicos, como autolesiones y dificultades motoras. - **Pruebas genéticas:** Identificación de mutaciones en el gen HPRT1 mediante estudios genéticos. - **Pruebas bioquímicas:** Medición de niveles elevados de ácido úrico en sangre y orina. - Evaluación de la actividad enzimática de HGPRT en células sanguíneas, que muestra una actividad reducida o ausente de esta enzima. ### Tratamiento Actualmente, el síndrome de Lesch-Nyhan no tiene cura, y el tratamiento se enfoca en el manejo de los síntomas. - **Control niveles ác. úrico:** - Alopurinol: Se utiliza para reducir la producción de ácido úrico y prevenir complicaciones como la gota y los cálculos renales. - **Manejo de síntomas neurológicos y conductuales:** - Medicamentos antiespasmódicos y relajantes musculares para reducir los movimientos involuntarios. - Terapia conductual y, en algunos casos, uso de dispositivos de protección para evitar autolesiones. ## Alteraciones Metabolismo Hormonal Las alteraciones metabólicas hormonales ocurren cuando hay un desequilibrio en la producción, liberación o acción de las hormonas que regulan el metabolismo. Estas hormonas controlan procesos vitales como el crecimiento, la producción de energía, el almacenamiento de nutrientes y el balance de líquidos y minerales en el cuerpo. ## Síndrome Metabólico Conjunto de trastornos metabólicos interrelacionados que aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y otras complicaciones. ### Etiología El síndrome metabólico no tiene una única causa, sino que resulta de una combinación de factores genéticos, ambientales y de estilo de vida. - **Factores genéticos:** La predisposición genética a desarrollar resistencia a la insulina, obesidad o hipertensión puede contribuir al síndrome. - **Estilo de vida poco saludable:** - Dieta alta en grasas saturadas y azúcares: Conduce al aumento de peso y a la resistencia a la insulina. - Sedentarismo: La falta de actividad física reduce el gasto energético y favorece el aumento de peso. - Obesidad central (abdominal): La acumulación de grasa abdominal se asocia con un mayor riesgo de resistencia a la insulina y de alteraciones metabólicas. ### Fisiopatología La fisiopatología del síndrome metabólico involucra varios procesos interrelacionados. - **Resistencia a la insulina:** Factor central en el síndrome metabólico y ocurre cuando las células del cuerpo no responden adecuadamente a la insulina. Como resultado, el páncreas produce más insulina (hiperinsulinemia). - **Obesidad central:** La acumulación de grasa en el abdomen (obesidad visceral) libera ác. grasos y citoquinas inflamatorias que resistencia a la insulina y promueven la inflamación crónica de bajo grado. - **Dislipidemia:** Caracterizada por niveles elevados de triglicéridos, niveles bajos de colesterol HDL y presencia de colesterol LDL denso y pequeño, lo que aumenta el riesgo de formación de placas en las arterias (aterosclerosis). - **Hipertensión arterial:** La resistencia a la insulina y la obesidad central contribuyen a la activación de mecanismos que elevan la presión arterial, como el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático. - **Inflamación crónica:** Las citoquinas y otros mediadores inflamatorios liberados por el tejido adiposo y otros tejidos generan una inflamación de bajo grado, que contribuye a la progresión de la resistencia a la insulina y del riesgo cardiovascular. ### Manifestación Clínica - **Circunferencia abdominal:** Generalmente se utiliza una medida específica para definir obesidad central (≥102 cm en hombres y ≥88 cm en mujeres, aunque puede variar según etnicidad). - **Hipertensión:** Presión arterial elevada (≥130/85 mm Hg). - **Hiperglucemia:** Niveles elevados de glucosa en ayunas (≥100 mg/dL). - **Dislipidemia:** - Niveles elevados de triglicéridos (≥150 mg/dL). - Niveles bajos de colesterol HDL (<40 mg/dL en hombres y <50 mg/dL en mujeres). ### Diagnóstico El diagnóstico del síndrome metabólico requiere la presencia de al menos tres de los siguientes cinco criterios: - **Obesidad abdominal:** Medida por la circunferencia abdominal. (≥102 cm en hombres y ≥88 cm en mujeres) - **Colesterol HDL bajo:** <40 mg/dL en hombres y <50 mg/dL en mujeres. - **Triglicéridos elevados:** (≥150 mg/dL) detectados por examen plasmático - **Presión arterial elevada:** (≥130/85 mm Hg) o tratamiento para hipertensión - **Glucosa en ayunas elevada:** (≥100 mg/dL) o diagnóstico previo de diabetes. ### Tratamiento El tratamiento del síndrome metabólico se enfoca en cambiar el estilo de vida y, cuando es necesario, en usar medicamentos para controlar los factores de riesgo. - **Modificaciones en el estilo de vida:** - Dieta saludable: Reducir la ingesta de grasas saturadas, azúcares y sodio, y aumentar el consumo de frutas, verduras, granos integrales y proteínas magras. - Actividad física: Realizar al menos 150 minutos de ejercicio aeróbico moderado a la semana, como caminatas, ciclismo o natación. - Pérdida de peso: Incluso una pérdida del 5-10% del peso corporal puede mejorar la resistencia a la insulina y reducir el riesgo de complicaciones. - **Tratamiento farmacológico:** - Hipertensión: Medicamentos antihipertensivos como IECA o ARB. - Dislipidemia: Estatinas para reducir el colesterol LDL y fibratos para reducir los triglicéridos. - Hiperglucemia: Medicamentos como metformina para mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir los niveles de glucosa. - Medicamentos para la pérdida de peso: En algunos casos, se pueden utilizar bajo supervisión médica. ## Bibliografía - Strauss KA, Puffenberger EG, Carson VJ. Maple Syrup Urine Disease. 2006 Jan 30 (Updated 2020 Apr 23]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1319/ - Nanagiri, A., & Shabbir, N. (2023, 24 abril). Lesch-Nyhan Syndrome. StatPearls - NCBI Bookshelf. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556079/ - Kasper, D. L. (2005). Harrison: manual de medicina: (16 ed.). Madrid, etc, Spain: McGraw-Hill España. Sección 12 “ALERGIA, INMUNOLOGÍA CLÍNICA Y REUMATOLOGÍA” Capítulo 167 Gota, pseudogota y enfermedades relacionadas - Stewart, J. (2018). Atlas de Fisiopatología (4a edición revisada.). LWW. Capitulo N°13 “Enfermedades Endocrinas" Síndrome Metabólico

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