Clase 1-Sistema gastrointestinal (2) 2.docx

Tracto gastrointestinal Tubo desde la boca al ano y glándulas asociadas, se pueden distinguir varios segmentos con sus respectivas funciones específicas. Su función es procesar alimentos, absorber nutrientes y H2O a la circulación y eliminar los desechos del metabolismo. Principales procesos: Mot...

Tracto gastrointestinal Tubo desde la boca al ano y glándulas asociadas, se pueden distinguir varios segmentos con sus respectivas funciones específicas. Su función es procesar alimentos, absorber nutrientes y H2O a la circulación y eliminar los desechos del metabolismo. Principales procesos: Motilidad, secreción, digestión y absorción; importantes para adquirir los nutrientes de los alimentos y sean transportados a la circulación Dan la energía necesaria para el funcionamiento del organismo. Los nutrientes se dirigen a las células del organismo para que estas puedan realizar sus funciones. Posee células y órganos altamente especializados para cumplir estas funciones. Los procesos digestivos se encuentran altamente regulados para maximizar la digestión y absorción (neural, endocrina, paracrina). Se dice que el sistema gastrointestinal posee su propio cerebro Sistema nervioso entérico, encargado de la realización de funciones, incluso algunas son independientes del SNC, pero sí está estrechamente relacionado, especialmente con el sistema nervioso autónomo. Solo el inicio y el final de la digestión es voluntario (deglución y defecación), todo el resto es involuntario por la musculatura lisa mediado por el sistema nervioso entérico y autónomo. Organización del tracto gastrointestinal Hay glándulas y órganos especializados (glándulas salivales, páncreas, hígado) que vacían sus secreciones a través de ductos a lo largo del tracto. Intestino delgado formado por duodeno, yeyuno e íleon. **El tracto gastrointestinal está compuesto por distintas capas de células especializadas** A pesar de las diferencias de la organización dependiendo del área, las capas celulares tienden a ser las mismas, desde el lumen hacia afuera: - **Mucosa** Está en contacto con el lumen, *es la más externa¿* - Epitelio Monocapa de células que regulan las funciones. - Lámina propia Tejido conectivo. - Muscularis mucosae Primera capa de musculatura lisa. - **Submucosa** Tejido conectivo. - **Musculares externas.** - Circular. - Longitudinal. - **Serosa.** **Plexo submucosal (Meissner)** y **plexo mientérico (Auerbach):** Se extienden por todo el tracto GI y forman el Sistema Nervioso Entérico. - El de **Meissner** está entre la submucosa y la capa muscular externa circular. - El de **Auerbach** está entre la capa muscular longitudinal y circular. Inervan principalmente las musculares externas, pero algunas fibras pasan a la muscularis mucosae. SNE ayuda a coordinar las actividades motoras y secretoras del tracto GI, permite la contracción del tracto GI incluso en ausencia de inervación autónoma. **Epitelio se organiza como una monocapa a lo largo del tracto GI** Células epiteliales forman una monocapa y están unidas por "tight junctions" (estrechez variable), formando barreras. Su estructura varía en las distintas zonas del tracto GI. Células altamente especializadas: **Enterocitos** (digestión y absorción), **enteroendocrinas** (liberan péptidos/hormonas regulatorios a vasos sanguíneos) y células especializadas en secreción específica (como el HCl por las células parietales o las que secretan el moco que impide daños por el ácido gástrico). Superficie epitelial se puede organizar como vellos y/o criptas. - Vello intestinal (Villus): Permiten una mayor superficie de absorción. - Criptas: Invaginaciones, funcionan como glándulas secretando sustancias. En el estómago se llaman fosas. En el colon hay más criptas que en el intestino delgado, ya que la absorción (por las vellosidades) se realizó principalmente en el intestino delgado. **La regulación de la actividad del tracto gastrointestinal depende de varios mecanismos** Célula libera hormonas al vaso sanguíneo, las cuales pueden actuar a distancia. En el tracto GI son las células enteroendocrinas, las cuales censan lo que está pasando en el lumen del tracto, libera hormonas hacia la célula diana que generará la respuesta. Principalmente por el sistema nervioso autónomo (SNC) y entérico. La mediada por el SNA se denomina extrínseca, mientras que la del entérico es intrínseca. Células de tipo enterocromafines o enteroendocrinas, las cuales liberan una sustancia que actúa en una célula vecina. Hay un vello apical que va a censar los cambios químicos, lo que causa la liberación de los gránulos secretores al torrente sanguíneo. Esta es de **tipo abierta** (significa que está en contacto con el lumen), participan las **células enteroendocrinas.** - Vello apical: Censa estímulos químicos y mecánicos. - Gránulos secretorios basolaterales: liberan hormonas a la circulación. En las de **tipo cerrada** participan las **enterocromafines**, no hay contacto directo con el lumen, sino que a través de mecanismos neuroendocrinos (SNA y/o SNE) se liberan los moduladores (histamina) que aumenta la liberación de ácido clorhídrico por células parietales. Célula enteroendocrina de tipo abierto. Hormonas del tracto digestivo  *Secretina disminuye la acidez para que no se genere un daño al salir el quimo del estómago hacia el duodeno. Las células S del duodeno censan este bajo pH y secretan bicarbonato para regular el pH (cercano a 7).* **Regulación paracrina** - **Histamina:** Células ECL (células similares a enterocromafines) en glándulas gástricas. - **Serotonina (5-HT):** Neuronas entéricas y c. enterocromafinas. - **Prostaglandinas, adenosina y óxido nítrico.** Muchas sustancias (ej: colecistocinina) tienen acciones paracrinas y endocrinas. Control neural del tracto gastrointestinal Es un proceso altamente regulado. Algunas funciones dependen del sistema nervioso extrínseco (SNA) mientras que otras solo dependen del intrínseco (SNE). Sin embargo, lo más común es que el extrínseco module las funciones del intrínseco. Cuando uno ingiere un alimento, se activan diversos sensores, tanto mecánicos como químicos, y esto activará al SNA y al SNE, los sensores enviarán fibras aferentes por el SNA por la médula espinal hacia el cerebro, lo que va a modular las funciones del tracto. Esto conllevará a los efectos finales, que son cambios en la motilidad, secreción y en el flujo sanguíneo. **Sistema nervioso autónomo (extrínseco) posee componentes parasimpático y simpático**  Las neuronas preganglionares simpáticas liberan acetilcolina que activa a los receptores nicotínicos de los ganglios simpáticos, lo que activa a una neurona postganglionar que va a inervar a los órganos diana. A través de noradrenalina, dependiendo de los receptores, se tendrán los efectos clásicos del sistema nervioso simpático, los cuales tienen relación con la reacción ante una situación de peligro (como el aumento de la frecuencia cardiaca). En el SN parasimpático, las neuronas preganglionares también liberan acetilcolina y activan a receptores nicotínicos. La postganglionar libera nuevamente acetilcolina y activa receptores muscarínicos. *El receptor muscarínico está acoplado a proteína G y el nicotínico es un canal iónico.* *La adrenalina aumenta la frecuencia cardiaca y la acetilcolina la disminuye.* **Regulación extrínseca depende de los sistemas parasimpático y simpático** El sistema parasimpático actúa a través del nervio vago, el cual tiene su origen casi al final del tallo cerebral, aquí ramifica a casi todo el tracto gastrointestinal, con la excepción de la zona más caudal, la cual está inervada a través del nervio pélvico.  Con respecto al sistema simpático, hace sus sinapsis en los ganglios simpáticos cervicales superior (inerva esófago) y los ganglios celiacos y mesentéricos superior e inferior. Está prácticamente todo el tracto inervado por estos 2 sistemas. En el sistema nervioso parasimpático, la neurona preganglionar hace sinapsis en el plexo mientérico, dentro del órgano, aquí puede tener a su neurona postsináptica parasimpática a través de la acetilcolina o puede interactuar con el SNE y activarlo. En el caso del sistema nervioso simpático, la primera sinapsis es mucho antes, fuera del órgano, la neurona postsináptica va a llegar al plexo mientérico; aquí puede seguir la neurona con sus prolongaciones de tipo simpáticas o pueden interactuar con el SNE. **Regulación intrínseca depende del sistema nervioso entérico**  Regulación extrínseca e intrínseca están estrechamente relacionadas. **Neurotransmisores y neuromoduladores** El más importante es la acetilcolina, relacionada con el sistema parasimpático que es el más activo durante la digestión, contrae la pared de la musculatura lisa, relaja los esfínteres, aumenta la secreción; regula todos los procesos positivos cuando uno está digiriendo. La noradrenalina, en cambio, tiene los efectos contrarios, predomina cuando no estamos comiendo, relaja la musculatura lisa y contrae los esfínteres, aunque también incrementa la secreción salival. La regulación endocrina, paracrina y neural del tracto GI es fundamental para los procesos de secreción, cambios en el flujo sanguíneo y para la motilidad GI. Motilidad gastrointestinal Se refiere a la contracción y relajación de las paredes y esfínteres del tracto GI, lo que permite transportar el alimento hasta su eliminación. De por medio se digieren y absorben los nutrientes y desechos. - Controlado por musculatura lisa (involuntario), excepto por la musculatura estriada en la faringe y el esfínter anal externo (voluntario). - Musculatura lisa del tracto GI se comporta como un gran músculo unitario gracias a que las células se encuentran acopladas eléctricamente por uniones en hendidura (gap junctions). - *La muscularis mucosae, la capa muscular longitudinal y la circular, se comportan en conjunto como un solo músculo para transportar el alimento.* - Los principales patrones de motilidad son la mezcla (segmentación) y propulsión (peristaltismo). **Uniones en hendidura** Permiten la comunicación y señalización entre células vecinas. Moléculas llamadas conexinas, son 6 unidades que forman un hemicanal, es un tubo en la membrana que se une con otro de otra célula y forma un canal entre ambas. Deja el libre paso de: - Iones. - Mensajeros secundarios. - Moléculas pequeñas (\ - Están reguladas preferentemente por el nervio vago (parasimpático). - Incluye la secreción salival y el reflejo de tragar, secreción de ácidos gástricos, contracción vesícula, etc. **Fase cefálica:** Pensar en comida, olor, estímulo visual, estímulo auditivo. Estímulos aumentan la actividad parasimpática sobre el tracto GI, así como también algunas zonas del SNC. **Fase oral:** Ocurren los mismos procesos que en fase cefálica, pero la comida está en contacto con el tracto GI, generando estímulos adicionales (mecánicos y químicos). La más importante es la generación y secreción aumentada de saliva (forma el bolo alimenticio y degrada el almidón). **Fase esofágica:** Permite paso del bolo alimenticio de la boca al estómago por medio de peristaltismo. **Glándulas salivales regulan la composición de electrolitos del flujo** 3 pares de glándulas: Parótidas, submandibulares, sublinguales. Tienen una zona llamada **ácino** donde se sintetiza la secreción primaria (posee amilasa) que va a degradar ciertas sustancias, es similar al plasma e isotónica. Esta secreción pasa por un ducto, donde cambia la concentración. Por eso, la saliva, cuando hay poca demanda y poco flujo, la composición tiene mucho menos electrolitos que el plasma; cuando se aumenta la actividad, la saliva se hace mucho más similar al plasma. Funciones de la saliva y la masticación: - Disrupción del alimento. - Formación del bolo alimenticio. - Limpieza de cavidad bucal. - Inicio de la digestión de almidón y lípidos.  **Mecanismos de transporte de electrolitos en células acinares y del ducto de epitelios de glándula salivar** Los mecanismos tienen que ver principalmente con la generación de un gradiente iónico, lo que genera un flujo Secreción hacia el lumen o absorción. - Control neural (principalmente parasimpático). - En células acinares Na-K-ATPasa provee la fuerza motriz a través de un gradiente de Na+. - Saca Na de la célula por la vía paracelular (tight junction). - Cl- y HCO3- pasan al lumen a través de un canal aniónico activado por Calcio (CaCC). - En células del ducto la reabsorción de Na+ y Cl- y secreción de HCO3- y K+ se produce por la acción concertada de distintos canales iónicos y transportadores. En los ácinos hay transportadores que van a permitir la secreción del HCO3 y la recaptación del Na. Son cotransportadores (bicarbonato-cloruro). Hay un contransportador Na-protones y K-protones. Todo esto se compensa mediante la bomba Na-K-ATPasa. **Regulación de la secreción salivar está bajo control del SNA** Estas células responden tanto a agonistas colinérgicos como adrenérgicos, también sustancia P y VIP, aumentando la secreción de amilasa y el flujo de saliva: - ACh y SP (sustancia P): ↑ \[Ca2+\]i. - NA (noradrenalina) y VIP: ↑ \[cAMP\]. El sistema parasimpático y simpático comparten la función del aumento de la secreción salival. El sistema simpático a través de un mecanismo comandado por el AMP cíclico. **El esófago y sus esfínteres cumplen diversas funciones que permiten el movimiento del bolo alimenticio y evitan su devolución e interacción con el tracto respiratorio** El esófago, encontrado entre la boca y el estómago, tiene 2 esfínteres, un esfínter esofágico superior y uno inferior. Tiene funciones propulsivas y de protección, el superior permite la entrada de la comida al esófago, y protege a las vías aéreas del alimento. La función propulsiva se refiere al transporte del bolo alimenticio de la faringe al estómago. Con respecto a la función protectora: Cuando no está transportando comida, limpia y permite bloquear el reflujo proveniente del estómago. **Los cambios de presión en la faringe y esófago permiten tragar el bolo alimenticio y que este se traslade hasta el estómago: peristaltismo** Hay una parte voluntaria que es la deglución y corresponde a la faringe, y luego todo está comandado por la musculatura lisa. **El tragar induce la relajación del esfínter inferior del esófago y del estómago proximal** La función del esófago y sus esfínteres está regulada por mecanismos neurales extrínsecos e intrínsecos. Aquí se ven las diferentes zonas del esófago junto con la faringe. La faringe es voluntaria, uno la contrae para poder tragar y se dilata el esfínter esofágico superior, permitiendo el paso del alimento. Se ve como va pasando el alimento a lo largo del esófago, se ve como aumenta la presión que va moviéndose desde lo más oral hacia lo más caudal; propulsando el bolo alimenticio mediante el peristaltismo. El esfínter esofágico inferior, al momento de tragar, se dilata, ya que ya sabe que viene el alimento. También se dilata la parte proximal del estómago. Fase gástrica La fase gástrica permite almacenar e iniciar la digestión del alimento. Zonas se encuentran especializadas en cuanto a secreción y motilidad. Hay distintas partes del estómago, el esfínter esofágico inferior llega al **cardias,** la primera parte. Su función es secretar bicarbonato, el cual protege a las células del ambiente del estómago (muy ácido), también previene el reflujo y regula el eructo. El **fundus,** la segunda parte, es donde se libera el ácido clorhídrico, libera protones y cloruro, aquí también se libera bicarbonato. Su función es principalmente de reservorio y entrega las fuerzas tónicas para el vaciado gástrico. La tercera parte es el **antro** y el **píloro,** en estos se produce la mayor contracción del estómago, que permite moler y mezclar los contenidos del bolo alimenticio, transformándolo a quimo. **Estructura de la mucosa gástrica** El estómago posee especializaciones **Fosas gástricas.** En sus superficies están llenas de células epiteliales que secretan bicarbonato. Adentro poseen los otros subtipos celulares, como las células parietales (secretan ácido clorhídrico) y las principales (secretan pepsinógeno).  Glándula gástrica parietal. **La función de las células parietales es secretar HCl y factor intrínseco** Regulada por mecanismos neurales y endocrinos. El ácido se libera en las zonas tubulovesiculares, y luego se dirige al lumen. Cuando se activan, las mitocondrias crecen y se forman canales por donde sale el ácido. El ácido clorhídrico pasa por un transportador de protones (bomba H+K+ATPasa). Cruza por un canal específico de cloruro. Con respecto al metabolismo, se produce ácido carbónico, el cual la regula. Esta célula es el blanco de la mayoría de antiácidos. Drogas que inhiben la liberación de HCl se usan como antiácidos: - Inhibidores receptor H2 (histamina, relación con célula enterocromafin). - Inhibidores bomba H+-K+ ATPasa Omeprazol. **La regulación neuronal de las secreciones gástricas está mediada principalmente por el sistema parasimpático, ACh y receptores muscarínicos** Se ven las células parietales, las enterocromafines (liberan histamina), las principales (liberan pepsinógeo) y las células liberadoras de gastrina. Todo está altamente regulado. La función principal del estómago es degradar los péptidos y proteínas a través de pepsinas (enzima liberada a partir de su precursora, el pepsinógeno). Para que esto ocurra debe estar muy ácido, aquí es donde se degradan las proteínas hasta oligoproteínas. **Mucosa gástrica protege la superficie del estómago** El pH 2 del estómago es muy dañino para la salud, por ello el reflujo causa daño (células esofágicas no están preparadas para esta acidez). Para que el estómago soporte este ácido, contiene células secretoras de moco, las cuales tienen grandes cantidades de bicarbonato, generando un gradiente de pH. Entonces, en el lumen del estómago el pH es 2, pero en la superficie epitelial es alrededor de 7. Esto lo protege de la pepsina, ya que esta degrada a cualquier proteína (independiente de si es alimento o no), por ello debe estar muy regulado. **Reflejo vagovagal** - Vías aferentes y eferentes del nervio vago (extrínseca). - Distención del estómago producto del ingreso del bolo alimenticio produce activación de mecanorreceptores y vías vagales aferentes, lo que a nivel central activa vías vagales eferentes y liberación de ACh por los terminales parasimpáticos. - También aumenta la liberación de H+, pepsinógeno y gastrina. Reflejo vagovagal significa que el mismo nervio vago censa el estímulo, el cual puede ser por ejemplo la distensión, motilidad o el aumento del pH (por liberación de ácido clorhídrico). Lleva la información al SNC, y devuelve las eferencias mediante el mismo nervio vago. **Relajación receptiva** - Vías aferentes y eferentes del nervio vago (extrínseca). - Distención del estómago se traduce en la relajación de la pared de este (mediada por VIP), para permitir el llenado estomacal sin aumento en la presión intraluminal. Mediada por el péptido vasointestinal (VIP). Se prepara para recibir otro tipo de regulación en el caso de la fase gástrica. **Motilidad gástrica** - Su función es el de almacenaje y mezcla. - Ocurre mayor contracción en la parte distal, musculatura es más gruesa en esta parte. - Está regulada por mecanismos químicos y mecánicos, comandados por el reflejo vagovagal. - El patrón motor predominante es la contracción antral (ACh y SP): Este movimiento promueve la mezcla del contenido gástrico. Ocurre desde la parte más distal hacia arriba, mezcla y procesa al alimento. Fase intestinal **Vaciado gástrico** Empieza con el vaciado gástrico, aumentando el tono intraluminal en la porción proximal y las contracciones antrales, lo que provoca la apertura del píloro y la inhibición de las contracciones duodenales. La contracción antral va acompañada de un aumento del tono de la parte proximal, lo que causa que el flujo revierta y vaya hacia lo caudal, produciendo la apertura del píloro y la inhibición de las contracciones duodenales. A medida que el quimo pasa al intestino se activan reflejos vagales que disminuyen las contracciones antrales. **Velocidad de vaciado gástrico se encuentra regulada** Depende del tipo de nutrientes, de la cantidad de sólidos ingeridos y acidez del quimo. *Mientras más se necesite procesar del estómago, más ácido se pondrá.* H+ y ácidos grasos son los 2 factores más importantes de enlentecer el vaciado gástrico. **H+:** Censado por receptores duodenales (células S) mediado por reflejos de neuronas entéricos y vagales. **Ácidos grasos:** Mediado por CCK (células I) y reflejos vagales. **Principales estímulos de la fase intestinal delgada** 1. Aumento de la secreción pancreática. 2. Aumento de la contracción de la vesícula biliar. 3. Relajación del esfínter de Oddi. 4. Regulación del vaciado gástrico. 5. Inhibición de la secreción de ácido gástrico. 6. Interrupción del complejo motor migrante. Principal función del intestino delgado: Digerir y absorber los nutrientes contenidos en la comida. **Las funciones del intestino delgado con la digestión y absorción de nutrientes** Posee una gran superficie para absorción:  Hay 2 tipos de contracciones: **A.** **De segmentación:** Permite mezclar el quimo y facilitar su absorción, CCK. Divide al contenido para que se reparta en todo el intestino. **B. Peristálticas:** Permiten mover el contenido intestinal y limpiar el intestino después de una comida. ACh y SP (contracción) VIP y NO (dilatación). **Motilidad del intestino delgado**  Contracción segmentada. Contracción peristáltica. **Complejo motor migrante** - Activas durante el ayuno. - Ayudan a gatillar ondas peristálticas lo que facilita el movimiento de sustancias de difícil digestión. - Responsables del borborigmo (sonidos del tracto GI durante el ayuno/hambre). - Se inhibe durante la fase intestinal. Registro de oral hacia caudal Tiene una actividad de marcapasos, es una manera de limpiar al intestino en el ayuno. **En la fase intestinal ocurren la mayoría de los procesos digestivos y de absorción, en estos son cruciales las secreciones pancreáticas y biliares** **Páncreas secreta bicarbonato y enzimas digestivas en respuesta a pH, ácido y nutrientes** El páncreas es tanto exocrino como endocrino, pero la importante para la digestión es la parte exocrina. Secreta sus sustancias ante la presencia de un pH ácido y nutrientes. Al inicio del intestino delgado se encuentra el esfínter de Oddi, el cual da el paso a las secreciones del hígado, vesícula y páncreas. El páncreas se organiza en acinos y ductos. Viene el quimo del estómago a un pH muy ácido, el cual es censado por las células S, y eso libera sustancias hacia el páncreas, causando la secreción pancreática rica en bicarbonato (el cual permite contrarrestar el pH ácido). Se secreta bicarbonato y se absorben algunas sustancias, también segrega ciertas enzimas que van a degradar a los aminoácidos y ácidos grasos. Mecanismo de secreción del bicarbonato: Baja el pH del duodeno (pasa el quimo ácido), se activan las células S del duodeno, secretan la hormona secretina, y estas se dirigen a los ductos del páncreas para estimular la secreción de bicarbonato. La secreción de bicarbonato tiene un mecanismo que tiene que ver con un cotransportador bicarbonato-cloruro. El cloruro se forma por el canal CFTR (canal de la conductancia de la fibrosis quística). El CO2 es captado por las vías anhidrasa carbónica mediando ácido carbónico para formar bicarbonato. Se crea un gradiente de Na por la vía paracelular. El contenido acuoso tiene electrolitos de la secreción pancreática. **CCK estimula la secreción pancrática en respuesta a ácidos grasos y aminoácidos** Ante ácidos grasos se libera un precursor que se dirige a las células tipo I, las cuales liberan la CCK que viaja por el torrente sanguíneo y promueve la liberación de vesículas que contienen enzimas pancreáticas. Esto es regulado por el sistema parasimpático, ACh, GRP y VIP. **Resumen regulación de secreción pancreática** En presencia de ácidos grasos se activa a las células I, las cuales secretan CCK. La disminución del pH (aumento de protones) activa a las células S, las cuales secretan secretina a las células ductales (mediante un mecanismo dependiente de cAMP cíclico), causando una secreción acuosa rica en bicarbonato. **Hígado: Órgano multilobular y multifuncional**  **Hígado posee variados tipos celulares** **Hepatocitos** - Principal tipo celular. - Responsable de roles metabólicos. **Células de Kupffer** - Macrófagos. - Digestión de elementos extraños. **Células de Ito** - Reservorio de vitamina A. - Generación de tejido conectivo. **Células endoteliales (sinusoides)** - Confluencia entre la arteria y vena cava. **En el hígado es donde se sintetiza la bilis** Bilis contiene sales biliares y bilirrubina. **Sales biliares** Derivados del colesterol (moléculas lipofílicas), permiten la formación de micelas (que van a rodear a las grasas) en conjunto con las grasas de la dieta, favoreciendo su digestión. *Las grasas son de difícil absorción porque no pasan fácilmente por las membranas, y las sales biliares permiten su paso.* **Bilirrubina** Pigmento de color amarillo anaranjado, resulta de la degradación de la hemoglobina de los eritrocitos en el bazo, luego ocurre su conjugación en el hígado, que es la que finalmente forma parte de la bilis.  **Vesícula biliar: Almacena bilis** Producción de bilis es continua, vesícula biliar almacena cerca de 60 mL. Además, la vesícula biliar concentra entre 5 y 20 veces la bilis producida por el hígado, principalmente mediante absorción de agua y metabolitos. La vesícula, a través de canales de cloruro, permite la reabsorción de Na, la cual a su vez permite la reabsorción de agua. Entonces se concentra la bilis en la vesícula biliar. **Regulación de la secreción biliar** **Colecistoquinina (CCK)** - Secretada por la mucosa duodenal (células I) estimula la secreción de bilis. - Produce contracción vesicular y relajación del esfínter de Oddi. - Al igual que la secreción pancreática, su secreción es sensible a la presencia de grasas en el quimo. **Presencia de sales biliares** - Estimula la secreción de bilis. **La emulsificación de las grasas por la bilis permite la absorción de grasas** Sales biliares permiten la formación de micelas, que rodean a las grasas y optimizan su digestión y absorción al aumentar la superficie de contacto del quimo con las enzimas digestivas. Emulsiona, permite la hidrólisis de los triglicéridos. **El tracto GI absorbe una gran cantidad de agua y electrolitos** El tracto GI secreta y absorbe muchas cosas. Lo que se secreta menos lo que se absorbe (7000 -- 8900) da como resultado -1900, quedamos "debiendo" 2 litros, por ello es importante la ingesta de 2 litros diarios de agua, para poder balancear. **Mecanismos de transporte de electrolitos en el intestino delgado** Los principales mecanismos de absorción son por transportadores de glucosa, cotransportador de Na, contransportador glutamínico de Na de aminoácidos, bomba Na-K ATPasa, etc. Absorción de NaCl en intestino delgado  Secretagogos: Son los que modulan esto, ACh, VIP, prostaglandinas, 5-HT. **La secreción de CL- depende del canal CFTR** Secreción de NaCl y agua en el intestino delgado y grueso. - Secreción es estimulada por ACh, VIP, prostaglandinas y 5-HT. - Baja secreción puede llevar a constipación (fibrosis quística). CFTR: Conductancia de la fibrosis quística. Una mutación en él genera problemas de salud. **En el colon se reabsorbe el fluido que ha sido utilizado para el movimiento del quimo** En el colon, la absorción de nutrientes no es lo más importante, ya que ya se realizó en el intestino delgado. Realiza una pequeña absorción de ácidos grasos de cadena corta. Lo más importante es que reabsorbe el agua y los fluidos que han estado secretándose para mover el bolo/quimo a través del tracto en el proceso de digestión y absorción. Las distintas partes del colon están especializadas en la reabsorción del agua, principalmente. En el colon es donde se aloja la microbiota, el cual es un conjunto de bacterias, las cuales se transmiten en su mayoría mediante el parto, es muy importante para la metabolización de alimentos. Posee una conversación directa con el SNC, llegan sus aferencias ahí. Cuando hay una enfermedad (o se utilizan antibióticos) se pierde parte de la flora normal, teniendo efectos secundarios. **Flora intestinal:** Permite metabolizar sustancia endógenas, nutrientes y drogas y protege al organismo contra otros microorganismos potencialmente patógenos. **Motilidad en el colon** La peristalsis del colon le permite la reabsorción y limpieza. Contracciones de corta duración (8 S) y de larga duración (20-60 S). **Contracciones propagadas de alta amplitud:** Aproximadamente 10 veces al día, en dirección aboral, función de limpieza, existen diferencias entre individuos. Generan el borborigmo. Las contracciones van desde oral hacia caudal, limpiando los restos que pudieron haber quedado. **Señales que regulan la actividad del colon** - Principalmente por vías neurales (SNE, ACh parasimpático, a través del nervio vago y pélvico). - Células EC (enterocromafines) liberan 5-HT. **Mecanismos de absorción en el colon** A pesar de que la absorción es menor, sí absorbe ciertas sustancias.  **Absorción de ácidos grasos de cadena corta.** Son los últimos que van quedando. Se absorben por este transportador llamado SMCT1, que es un cotransportador por Na. **Absorción electrogénica de sodio** Importante la bomba Na+K+ ATPasa, que mantiene el gradiente del Na. Lo más importante es la reabsorción de agua, la cual ocurre mediante una reabsorción electrogénica, que tiene relación con un canal de Na (ENaC). Debido a que hay más Na fuera de la célula debido a la bomba Na+K+ ATPasa, el Na tenderá a entrar acompañado de la entrada celular de su contrayente, el **cloruro**, que es negativo y va hidratado, ocurriendo la reabsorción de agua. Secreción de NaCl y agua tiene un mecanismo similar al intestino delgado (CFTR); el cloruro va en sentido contrario por el CFTR y el Na va mediante mecanismo paracelular (en el intestino delgado). **Defecación permite eliminar los desechos resultantes de la ingesta alimenticia** La fase final del proceso digestivo es eliminar todos los desechos en la defecación. Todo lo que no se utilizó lo absorben las deposiciones y se elimina por el recto. **Este proceso requiere de la acción coordinada de la musculatura lisa y estriada** Respuesta a distención prolongada del recto. El esfínter anal interno es involuntario, y el externo es voluntario. Para que ocurra el proceso final, tienen que estar coordinadas la acción de la musculatura lisa y la estriada. El esfínter interno debe dilatarse para abrir el paso y el externo se debe contraer. Cuando ha ocurrido el proceso digestivo, y uno tiene ganas de ir al baño, uno puede contenerse (musculatura voluntaria) hasta llegar al baño, pero no se puede contener eternamente debido a la presión que es cada vez mayor (musculatura involuntaria). Los gases se producen por la microbiota, cuando metabolizan a las diferentes sustancias. Los eructos tienen que ver con un exceso de ácidos. Patologías del tracto gastrointestinal Reflujo gastroesofágico Se produce cuando se hace trabajar al estómago en exceso (como al comer mucho), liberando un exceso de ácido clorhídrico. Se produce cuando el contenido ácido del estómago pasa al esófago (el que no cuenta con un sistema de protección de la mucosa). Esto lo suele prevenir el esfínter esofágico inferior. Este contenido activa nervios sensoriales, lo que causa una sensación de desagrado y dolor (acidez). El problema es que el ácido ataca a las células epiteliales esofágicas, las cuales no están preparadas como las del estómago para el ácido. Se trata con inhibidores del receptor H2 de histamina (cimetidina) y con inhibidores de la bomba de H+ (omeprazol). Acalasia - Degeneración y disminución de células ganglionares (plexo Auerbach) Déficit en peristaltismo. - Relajación incompleta del esfínter esofágico inferior. - Baja o ausencia de peristalsis. Existe una degeneración de las neuronas inhibidoras intramurales, productoras de óxido nítrico, responsables de la relajación del músculo liso y de la aparición del peristaltismo. *Hay una contracción en la parte más oral del esófago mediada por ACh y sustancia P, y la relajación es mediada por óxido nítrico y VIP.* Hay una desregulación del sistema. Cáncer gástrico **Cambios en la expresión de receptores purinérgicos podría ser un factor en el cáncer gástrico** GES-1: Células de mucosa gástrica sana. AGS y MKN: Células derivadas de tumores gástricos. Señalización mediada por nucleótidos. El ATP aparte de dar energía, puede funcionar como un NT, los cuales llegan a receptores purinérgicos. Las células tumorales se vuelven inmortales, se dividen sin ningún freno y crecen mucho, perdiendo su función original. Por lo que, aumenta mucho su metabolismo, requiriendo mucho más ATP y lo libera al medio, funciona como una señal paracrina. **Señalización purinérgica participa en la proliferación y en la transición epitelio-mesénquima en células derivadas de cáncer gástrico** Lo que se ve son células gástricas sanas que se inmortalizaron, las GES-1, las cuales son las que se podrían llamar "control". Como las células cancerígenas son más dependientes y usan receptores purinérgicos para reproducirse y vivir (de forma aumentada, pues en el ambiente tumoral hay más ATP), al suministrarles antipurinérgicos como Suramina (sur) y ARC ven su actividad disminuida y por esas viabilidades disminuyen más que el de las células sanas (GES), pues estas no usan señales purinérgicas para vivir. Las células cancerígenas tienen aumentados el p2Y2R, el cual su activación causa una mayor proliferación celular, y tienen una menor expresión de p2X4R, el cual su activación causa una disminución de la proliferación celular. Se puede cuantificar cuánto crecen las células y algunos marcadores. Se calcula la viabilidad celular. Entonces, las AGS, al ser bloqueada, la proliferación basal disminuye. Las mismas células tumorales liberan el ATP y permiten su crecimiento y el de células vecinas. Ellas mismas se van dando un loop de reforzamiento. Cuando se inhibe el y4, el canal/receptor que está más alto en las células normales, la proliferación basal aumenta, lo que quiere decir que está protegiendo normalmente a las células. Los carcinomas son tumores derivados de las células epiteliales. Las células epiteliales forman monocapas que tienen diferente permeabilidad, las tight junction pueden variar, permitiendo la absorción de determinadas sustancias. Las sustancias absorbidas se pueden medir En una placa de transwell se siembran las células y se forma la monocapa, se puede acoplar con un electrodo que, al aplicar una corriente eléctrica, verá si se forma una barrera (relación con resistencia). Cuando las células se hacen tumorales, ocurre la transición epitelio-mesenquimal, donde la célula se desdiferencia, haciéndose mesenquimales, como células troncales, pierden su función y adherencia. Aquí es donde puede ocurrir la invasión y metástasis tumoral. Se siembra la célula, y al 5to día hay un aumento en la resistencia transepitelial, lo que quiere decir que las células están formando una monocapa y aumentando la resistencia. Si las células GES-1 (controles) se pasan a un fenotipo tumoral sobreexpresándose (con un plásmido), la resistencia disminuye y se hace más mesenquimal. En las células AGS se ven las diferencias al 5to día, la estrategia fue al revés, se trató de convertirla a una célula normal, se silenció el y2 y se sobreexpresó el y4. En ambos casos aumenta la resistencia. Entonces, el ATP, además de estar involucrado en el crecimiento de las células, está involucrado en la transición epitelio-mesénquima. Diarrea y estreñimiento No son patologías por sí mismas, pero sí son síntomas de muchas de las enfermedades del sistema GI. **Diarrea:** Heces acuosas y blandas, se evacúa tres o más veces en un día. Puede ser aguda o crónica. **Causas** - Contaminación en alimentos (bacterias). - Virus (notovirus, rotavirus, etc). - Intolerancia a ciertos alimentos. - Enfermedades del tracto GI (ejemplo: enfermedad de Crohn). - Síndrome del intestino irritable (SII). **Estreñimiento:** Tres o menos evacuaciones en una semana. Las heces son en general duras y secas. Puede ser aguda o crónica. **Causas** - Dieta pobre en fibras. - Trastornos de tracto gastrointestinal (ej: fibrosis quística). - Estilo de vida (ej: no hacer suficiente ejercicio físico, tipo de dieta). - +Edad. Enfermedad de Crohn Enfermedad inflamatoria crónica. **Síntomas** - Dolor abdominal. - Diarrea. - Incontinencia fecal. - Sangrado rectal. - Pérdida de peso. - Fatiga. Origen desconocido, se cree que influyen factores inmunológicos (por enfermedad inflamatoria), microbiológicos, ambientales y genéticos. Tratamiento mediante fármacos (glucocorticoides, inmunosupresores), cirugía (extirpando la porción involucrada) y dieta (ejemplo: dieta sin gluten). Síndrome de intestino irritable (sii) Similar a la de Crohn en el sentido de que mucha gente la padece, pero no es algo que deje hospitalizado e inválido, a pesar de que puede generar impedimentos en la vida cotidiana. **Síntomas** - Hipersensibilidad visceral Produce el dolor mediante las vías aferentes que están hipersensibles. - Dolor abdominal. - Hinchazón abdominal. - Alteración intestinal Especialmente en la microbiota. - Alteraciones inmunitarias. - Alteración en la motilidad. - Alteración en el eje intestino-cerebro. - Cambios en la barrera epitelial Cambios en la permeabilidad. **Diagnóstico** Criterios de roma IV: Presencia de dolor abdominal recurrente el cual debe estar asociado a 2 o más de las siguientes características: - Asociado a la defecación. - Cambios en la frecuencia de las deposiciones. - Cambio en la consistencia de las deposiciones. Estos criterios deben cumplirse durante los últimos 3 meses en los pacientes y mantenerse en los 6 meses posterior al diagnóstico. Es una enfermedad crónica. **Tratamiento** Se limita al alivio de los síntomas como el uso de drogas antiespasmódicas, como antimuscarínicos. Relación con ACh. **¿Nuevos blancos para el SII?** Señalización purinérgica (tesis G. Rossi). Modelo de inducción de SII por separación materna por media hora o una hora en 2 semanas, y esos bebés generan SII. Se realizó un tratamiento con un probiótico (derivado de queso de cabra) para interferir de manera positiva en la microbiota. El SII causa un aumento de la permeabilidad, el colon no debería tener una permeabilidad alta ya que su función principal no es la absorción. El aumento de la permeabilidad en el SII se puede medir con un colorante para ver cuánto está pasando. Se puede revertir con el tratamiento con probióticos. Se puede medir la resistencia transepitelial, en el SII tiende a disminuir ya que aumenta la permeabilidad. Al aplicar probióticos, aumenta la resistencia. Se están estudiando los receptores colinérgicos están involucrados en el SII (P2X3 y 4). El 4 está asociado al dolor inflamatorio. Pueden disminuir con el tratamiento. Enfermedad de Hirschsprung - Falla congénita Ausencia de ganglios mientéricos y de ICCs en el colon distal. - Produce un megacolon por constipación, acumulando materia fecal. - A través de biopsia se confirma ausencia de células preganglionares. - Se trata con la remoción quirúrgica del segmento atrofiado. ICCs Células intersticiales de Cajal, son el marcapaso que da el patrón de las ondas lentas y los patrones motores del tracto GI. Esta ausencia genera que no haya una regulación en el colon, hay una pérdida de motilidad. Fibrosis quística Enfermedad genética, afecta la función de los epitelios de varios órganos, entre ellos el tracto GI. Causada por una mutación CFTR (canal de cloruro), lo que se traduce en incapacidad para hidratar (en normalidad se secreta cloruro y este va acompañado de agua) y alcalinizar los contenidos luminales. Los fluidos se hacen menos acuosos. Tiene relación con la secreción de bicarbonato; el CFTR saca al cloruro y lo reingresa con el cotransportador para liberar al bicarbonato del páncreas e hígado. Entonces no se pueden alcalinizar los tejidos. En el tracto GI produce obstrucción, daño en la mucosa duodenal y daño en páncreas e hígado. Mutación en CFTR causa alteración en epitelios, principalmente aéreos y GI. **Distintas mutaciones pueden resultar en fibrosis quística severa o moderada dependiendo del efecto que cause en CFTR** Banda B: Receptor inmaduro, en el retículo, no se va a la membrana. Banda C: Receptor maduro, como se expresa en la membrana. Una severa podría ser al deltaF508. Se pueden medir las corrientes mediante electrofisiología. El canal CFTR se mide por un mecanismo dependiente de cAMP, proteína kinasa a, que activa al canal para el cloruro. En el paciente con fibrosis quística severa, no se observa nada cuando se estimula, es un canal que no funciona. Mutación en R117H sí se expresa en la membrana, al menos una parte, se ve una corriente de cloruro moderada, menor a la normal.  Cólera Toxina del cólera actúa sobre proteína G[∝]{.math.inline}s, aumentando la concentración de cAMP. - Estabiliza G[∝]{.math.inline}s/GTP, activándola de forma permanente y aumentando los niveles de cAMP en células epiteliales del tracto digestivo. - cAMP activa PKA y canal CFTR, el flujo de Cl- y H2O. - Diarrea severa. La toxina se pega a la proteína alfa y la deja activa permanentemente, por lo que hay un flujo permanente de cloruro, y salida de agua y sodio por la vía paracelular, el paciente muere deshidratado por la diarrea severa. Hay vías de señalización que estás asociados a receptores acoplados a proteína G, una activación de la proteína G causa el aumento de 2dos mensajeros (cAMP) al activar a la enzima adelinato ciclasa, que transforma el ATP dentro de la célula en cAMP. El cAMP se une al CFTR y lo activa, causando un flujo de cloruro (anión) desde adentro hacia afuera de la célula, esto está acompañado de un catión, que es el Na, el cual sale por la vía paracelular. Esto está acompañado de agua, está hidratado. La proteína G no tiene un agonista específico, se activa por el intercambio de la GDP con GTP, activándolo. La unión de la toxina y proteína G forma un complejo, causando la activación permanente. **Genes que producen fibrosis quística, ¿una ventaja contra el cólera?** - Enfermedad genética autosómica más abundante en la población caucásica. - Estudios sugieren que portadores de alguna mutación para FQ tienen mayor sobrevivencia y tolerancia al cólera. - Europa sufrió grandes epidemias de cólera en los 1800s, algunos sugieren que este tipo de episodio pudo haber aumentado la incidencia de mutaciones FQ en la población europea. - Es posible que heterocigotos de FQ tengan mayor resistencia al cólera u otras patologías que incluyen diarrea severa y deshidratación. En el cólera hay una mutación en que la corriente de cloruro es mucho menor, causando menor deshidratación. Esta enfermedad, entonces, en esa época les sirvió para salvarse de la muerte. Aumentó la prevalencia e incidencia de las mutaciones, ya que gracias a ella se pudo sobrevivir.