Chapitre V Mutation - Cours de génétique USTHB 2020-2021 PDF

UNIVERSITE DES SCIENCES ET DE LA TECHNOLOGIE HOUARI BOUMEDIENE FACULTE DES SCIENCES BIOLOGIQUES Cours de génétique: Les mutations 2ème année licence SNV Radia CHEMLAL, Farida TEBTOUB, Assia GALLEZE, Farida LAMRANI, Khadidja KHORSI...

UNIVERSITE DES SCIENCES ET DE LA TECHNOLOGIE HOUARI BOUMEDIENE FACULTE DES SCIENCES BIOLOGIQUES Cours de génétique: Les mutations 2ème année licence SNV Radia CHEMLAL, Farida TEBTOUB, Assia GALLEZE, Farida LAMRANI, Khadidja KHORSI, Fethia BOUCHELILT, Ilham SAHKI, Nadia HADJALI, Majda LOUNICI. Année universitaire 2020-2021 I- MUTATIONS GENIQUES II- MUTATIONS GENOMIQUES III- MUTATIONS CHROMOSOMIQUES  Définition : On appelle mutation tout changement , toute modification aléatoire touchant une séquence d’acide nucléique ou affectant l’agencement des gènes ou leur nombre. Elle est définit comme une modification héréditaire du matériel génétique. Toutes les mutations ne sont pas héréditaires. L’hérédité d’une mutation dépend du mode de reproduction de l’organisme et du type de la cellule. Chez les organismes unicellulaires, les mutations sont transmises aux cellules filles résultant de la division. Chez les organismes pluricellulaires, selon le type de cellule affecté par la mutation. On distingue deux types de mutations: Mutation germinale affectant les cellules germinales et peut être héréditaire à condition qu’ elle soit viable et qu’elle entraine pas la stérilité de l’organisme qui la porte. Mutation somatique touchant les cellules somatiques et ne peut pas être transmise à la descendance. On distingue deux types de mutagenèse:  Mutation spontanée.  Mutation induite ou provoquée.  Mutagenèse spontanée :  C’est un événement statistiquement aléatoire et imprévisible et se produise au cours de la division cellulaire lors de la réplication de l’ADN ou de la ségrégation des chromosomes. La majorité des mutations spontanée apparaissent sans traitement mutagène.  Dans ce type, la fréquence de mutation d’un gène est très rare.  Ex : Drosophile : 10-6 ; Bactérie : 10-8 et dans l’espèce humaine la fréquence de mutation est estimé entre 10-4 et 10-5.  Mutagenèse induite ou provoquée: une mutation induite apparait suite à un traitement par un agent mutagène. Il existe deux types de mutagène :  Mutagène physique provoqué par exposition aux rayons UV non ionisants, rayons X et gamma ionisants.  Mutagène chimique les substances à effet mutagène se sont par exemples les peroxydes organiques, les bromures d’éthidium, les analogues des bases puriques ou pyrimidiques présentant des structures proche des bases azotées de l’ADN, acide nitreux, l’acridine orange. Selon le niveau de structure atteint, on distingue 3 types de mutations:  Les mutations géniques.  Les mutations chromosomiques.  Les mutations génomiques. 1/Mutations Géniques  Une mutation génique ou mutation ponctuelle est un changement ou une modification d’une paire de base localisé à l’ intérieur d’un gène qui est localisé en un locus unique du chromosome. Les mutations géniques ne modifient pas la morphologie des chromosomes. Selon les principaux types de changements dans l’ADN et leurs conséquences fonctionnelles au niveau protéique, on peut classer les mutations ponctuelles en deux grandes catégories: Mutation par substitution. Mutation frameshift (mutation par addition ou délétion).  Mutation génique Mutation par substitution Mutation Frameshift Transversion Transition Addition Délétion Mutation faux sens Mutation non sens Décalage de cadre Mutation silencieuse de lecture Sont des mutations dans lesquelles une paire de base est remplacé par une autre. La substitution d’une paire de base entraine évidemment le changement du codon à l’intérieur duquel elle est localisée. La substitution de bases se fait soit par: Transitions ou transversions. Mutation par transversion: est due au remplacement d’une base purique par une base pyrimidique. Conséquences des mutations par substitution Selon les cas, le changement peut aboutir à des résultats différents au niveau du polypeptide, auquel donne naissance l’activité du gène.  Mutations faux sens.  Mutation non sens.  Mutation silencieuse.  Mutations faux sens: le remplacement d’un nucléotide par un autre entraine une modification de l’acide aminé codé, laquelle peut avoir ou non une répercussion sur la fonction de la protéine. Faux sens  Mutation non sens: le codon d’un acide aminé est remplacé par un codon stop UAA,UAG et UGA. ce qui conduira à un arrêt prématuré de la traduction et il en résultera une protéine défectueuse. Non sens Mutation silencieuse: la mutation affecte un codon mais ne change pas la nature de l’acide aminé. Silencieuse Ce sont des mutations décalantes. Une addition ou une surpression de nucléotides provoquera un changement de cadre de lecture du code génétique. Au moment de la traduction, cela générera le plus souvent une protéine modifié par apparition d’un codon-stop prématuré. 2/Mutations génomiques  Les anomalies de nombre affectent le nombre des chromosomes et non leur structure qui demeure normale. Les plus fréquentes sont les aneuploidies et les polyploïdies. 1-Euploïdies c’est toute la garniture chromosomique touchée désignant un nombre anormal haploïde des chromosomes. 2-Aneuploïdies perte ou le gain d’un ou quelques chromosomes.  Elle est très fréquente chez les plantes par exemple le blé où 2n=14;28;42 dont le nombre de base n=7. Chez les êtres humains, la polyploidie n’est pas viable et elle reste relativement rare. La plus fréquente est la TRIPLOÏDIE :3xn (69,XXX ou 69,XXY). on distingue les triploïdies avec deux lots haploïdes d’origine maternelle et des triploïdies avec deux lots haploïdes d’origine paternelle. Les polyploidies homogènes sont habituellement létales, mais peuvent être viables. Il existe deux catégories de polyploidies: Les autopolyploidies et les allopolyploides DÉDOUBLEMENT SOMATIQUE ABSENCE DE RÉDUCTION DU NOMBRE DE CHROMOSOME GAMÉTIQUE Elle est due à la Qui peut être due présence d’un fuseau soit à l’inhibition du achromatique non fonctionnel ou par fuseau achromatique absence total qui aura de la 1ère ou de la 2ème pour conséquence la non division donnant séparation des 2 lots de chromosomes et le naissance à des nombre reste dédoublé. gamètes à 4n.  Caryotype à 3n=69,XXY Triploidie rapportée par Ben Hamouda et al (2010)  Degré de ploïdie Nombre Gamètes chromosomique Diploidie normal 2n n Monosomique 2n-1 n et n-1 Nullisomique 2n-2 n-1 Trisomique 2n+1 n et n+1 Tétrasomique 2n+2 n+1 « Somie » suffixe accompagne l’aneuploidie NON DISJONCTION DES CHROMOSOMES NON DISJONCTION DES DEUX HOMOLOGUES LORS DE LA DR CHROMATIDES SŒURS LORS DE LA DE  L’aneuploidie chez l’homme Aneuploidie Syndrome Chromosome Résultats Caractéristiques de la maladie Impliqué Syndrome 18 Trisomie 18 Les filles les plus touchées. d’EDWARD (gain d’un autosome) Retard mentale et malformation. (47XX+18)ou(47XY+18) Durée de vie d’environ 10ans. Syndrome de PATAU 13 Trisomie 13 Malformation des fonctions vitales. Aneuploidie (gain d’un autosome) Durée de vie de quelques mois. des (47XX+13)ou(47XY+13) autosomes Syndrome de DOWN 21 Trisomie 21 Mongolisme. (gain d’un autosome) (47XX+21)ou(47XY+21) Syndrome de XO Monosomie Individus de sexe féminin stérile. TURNER 2n-1 (45, XO) C’est la seule monosomie viable dans l’espèce humaine Syndrome de XXY Gain d’un chromosome X; Individus de sexe masculin féminin. Aneuploidie KLINFELTER 2n+1 (47,XXY) des chromosomes Syndrome du triple X XXX Gain d’un chromosome X; Femme (troubles de comportementaux et sexuels ou super femelle 2n+1 (47,XXX) d’apprentissage) ou l’insuffisance ovarienne primaire. Syndrome du super XYY Gain d’un chromosome Y; Présente une agressivité mâle. 2n+1 (47,XYY).  3/Mutations chromosomiques Les mutations chromosomiques affectent la structure des chromosomes suite aux recollement anormaux des fragments provenant des cassures chromosomiques. Il existe 4 types de mutation chromosomique: La délétion. L’inversion. Les aberrations portant sur un chromosome La duplication. La translocation. Les aberrations portant sur deux chromosomes C’est la perte d’un fragment chromosomique pouvant être à l’extrémité due à une seule cassure ou intercalaire due à deux cassures. En prophase 1 il ya appariement des chromosomes homologues et formation de la boucle de délétion.  A B C D E F G H A B C D E F G H A B C D E F G H C D E F G H A B E F G H Délétion terminale Délétion intercalaire En prophase 1 formation de la boucle de délétion. Les chromosomes en anneaux résultent d’une cassure à chaque extrémité d’un chromosome suivie par un recollement avec perte des segments distaux. Ils sont donc assimilables à une double délétion.  c’est la cassure d’un fragment puis son recollement dans le sens inverse de la séquence originale des gènes du chromosome. La cassure peut être terminale ou intercalaire. Le fragment cassé se ressoude au niveau d’un chromosome après avoir subi une rotation de 180°. A la prophase 1, l’appariement des chromosomes homologues ne se fait que sur les parties homologues entraînant la formation d’une boucle d’inversion sur l’un des chromosomes. L’inversion provoquera une stérilité partielle et une modification de la carte génétique. Il existe deux types d’inversion : A- Inversion paracentrique : Le centromère est situé à l’extérieur de la boucle d’inversion. B- Inversion péricentrique ou métacentrique : Le centromère est situé à l’intérieur de la boucle d’inversion. Rotation à 180° Hétérozygote de structure Crossing over entre les gènes B et C Le centromère est situé en dehors de la boucle d’inversion.  Gamète normal viable chromosome normal Gamète déséquilibré non viable chromosome acentrique déficiant en A dupliqué en EFGH Gamète déséquilibré non viable Chromosome dicentrique dupliqué en A déficiant en EFGH. Gamète équilibré viable chromosome inversé Rotation à 180° Hétérozygote de structure Crossing over entre les gènes B et C Le centromère est situé à l’intérieur de la boucle d’inversion.  Gamète normal viable chromosome normal Gamète déséquilibré non viable chromosome déficiant en EFGH et dupliqué en A Gamète équilibré viable chromosome inversé Gamète déséquilibré non viable chromosome déficiant en A et dupliqué en EFGH Correspond à la présence, au sein du chromosome, de deux ou plusieurs exemplaires d’un fragment chromosomique. Les duplications sont moins nocives et plus fréquentes que les déficiences. On peut avoir 2 types : A- Duplication intrachromosomique : incorporés dans un chromosome homologue. B- Duplication interchromosomique : incorporés dans un chromosome non homologue. Anomalies de structure touchant 2 chromosomes. Une translocation est caractérisée par deux cassures sur deux chromosomes différents, le plus souvent non-homologues, et recollement après échange des segments distaux. On distingue deux formes majeures de translocations : Les translocations réciproques.  Les translocations robertsoniennes. C’est lorsqu’il y a échange de 2 fragments terminaux entre 2 chromosomes non homologues donc on aura un échange de matériel chromosomique entre deux chromosomes non homologues. A la méiose, chez un individu hétérozygote pour une translocation réciproque, les chromosomes se disposent en forme de croix de façon que les chromosomes homologues puisent s’apparier. Lors de la ségrégation différentes possibilités peuvent exister générant la formation de gamètes normaux ou équilibrés ou de gamètes déséquilibrés. Il existe 3 grands types de ségrégation qui sont par ordre de fréquence : Les ségrégations de type 2 :2 : deux chromosomes sont transmis dans chaque gamète Les ségrégations de type 3 :1 : 3 chromosomes sont transmises dans un gamète alors qu’un seul est transmis dans l’autre Les ségrégations de type 4 :0 : 4 chromosomes dans un gamète, 0 dans l’autre. Les ségrégations de type 2 :2 qui peuvent être alterne ou adjacente avec deux sous types de ségrégation adjacente : le type 1 et le type 2. Les ségrégations méiotiques de type alterne sont les plus fréquentes. Elles produisent des gamètes équilibrés ou normaux. Les ségrégations de type adjacent sont responsables de la formation de gamètes non équilibrés. Prophase 1 La croix de translocation réciproque Gamète 1: normal Gamète2: transloqué équilibré  Gamète 3et 4: déséquilibrés le type adjacent-1 : l'un des deux chromosomes remaniés est transmis avec l'homologue normal de l'autre chromosome. Il en résulte une duplication de l'un des segments transloqués et une monosomie de l'autre segment.  Gamète 5 et 6: déséquilibrés le type adjacent-2 : L'un des deux chromosomes remaniés est transmis avec son propre homologue. Il existe alors une duplication/déficience des segments des chromosomes remaniés.  Elle s’effectue entre les chromosomes acrocentriques, on aura une cassure et un recollement des deux chromosomes acrocentriques au niveau des centromères et on obtient un chromosome dicentrique. Cette cassure se fait le plus souvent sur les bras courts. Chez l’homme la translocation Robertsonienne affecte les chromosomes (13, 14, 15 et 21) conduisant à de graves désordres neurologiques. Exemple cas du syndrome de down appelé aussi le Mongolisme ou bien trisomie 21 dû à la translocation du chromosome 21 sur un des chromosomes du groupe 13 à 15 (ex 13/21). 14 14 14 21 21 21 b Prophase 1 c 14/21 a Ex.: rob(14;21) Ségrégation alternée (a) Ségrégations adjacentes (b et c) b Gamète 3 Gamète 4 c Gamète 1 Gamète 2 Gamète 5 Gamète 6 Gamète 1 Gamète 2 Gamète 3 Gamète 4 Gamète 5 Gamète 6 gamètes zygote conséquences 1: normal normal 2: équilibré équilibré 3: disomie 21 trisomie 21 4: nullosomie 21 monosomie 21 avortement 5: disomie 14 trisomie 14 avortement 6: nullosomie 14 monosomie 14 avortement  Ex: Hérédité de la trisomie 21. (dans le présent cas, la translocation est notée 21/13 : Gamètes du Gamètes de Produit de la fusion porteur l’individu normal 21,13 21,13 Normal viable 21/13 21,13 Porteur viable 21, 21/13 21,13 Trisomie 21 13 21,13 Monosomie 21 létale 13, 21/13 21,13 Non viable 21 21,13 Monosomie 13 létale 1-M-Harry (2002), Génétique moléculaire et évolutive, 2ème édition MALOINE. 2- Daniel L. Hartl et Elisabeth W. Jones (2003), Génétique les grandes principes, 3ème édition DUNOD. 3-H.Ben Hamouda; M.Tfifha; H.Elghezal; Y.Tlili; H.Soua; A.Saad; M.T.Sfar (2010). Postnatal diagnosis and prognosis of 2 cases of triploidy. Archives de Pédiatrie, Volume 17, Issue 7, p. 1078-1082. 4-D. Sanlaville et C. Turleau (2011). Types, fréquences et mécanismes des anomalies chromosomiques. Université médicale virtuelle. http://campus.cerimes.fr/genetique medicale/enseignement/genetique_19/site/html/cours.pdf. 5- http://aurelien.chateigner.free.fr/Semestre%206/G%C3%A9n%C3%A9tique%20appliqu%C3%A9e/C M/Les%20accidents%20chromosomiques%20-%20Cours%201.pdf. 6-https://www.aquaportail.com/pictures2009/inversion-chromosomique.jpg. 7-http://www.embryology.ch/images/kimgchromaber/02abweichende/k2e_duplikation.gif. 8- Karmous-Benailly (2009).Anomalies chromosomiques « Mécanismes ». UF de cytogénétique. Hôpital de l’Archet. http://campus.cerimes.fr/genetique-medicale/enseignement/genetique_19/site/html/1_7.html. 2010- 2011 UMVF - Université Médicale Virtuelle Francophone.