Capítulo 7. Excitación del músculo esquelético: transmisión neuromuscular. PDF

# Capítulo 7 Excitación del músculo esquelético: transmisión neuromuscular y acoplamiento excitación-contracción ## UNIÓN NEUROMUSCULAR Y TRANSMISIÓN DE IMPULSOS DESDE LAS TERMINACIONES NERVIOSAS A LAS FIBRAS DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO - Las fibras del músculo esquelético están inervadas por fibras...

# Capítulo 7 Excitación del músculo esquelético: transmisión neuromuscular y acoplamiento excitación-contracción ## UNIÓN NEUROMUSCULAR Y TRANSMISIÓN DE IMPULSOS DESDE LAS TERMINACIONES NERVIOSAS A LAS FIBRAS DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO - Las fibras del músculo esquelético están inervadas por fibras nerviosas mielinizadas grandes que se originan en las motoneuronas grandes de las astas anteriores de la médula espinal. - Después de entrar en el vientre muscular, las fibras nerviosas se ramifican y estimulan entre tres y varios cientos de fibras musculares esqueléticas. - Cada terminación nerviosa forma una unión, denominada unión neuromuscular, con la fibra muscular cerca de su punto medio. - El potencial de acción que se inicia en la fibra muscular por la señal nerviosa viaja en ambas direcciones hacia los extremos de la fibra muscular. - Con la excepción de aproximadamente el 2% de las fibras musculares, solo hay una unión de este tipo en cada fibra muscular. ## ANATOMÍA FISIOLÓGICA DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR: LA PLACA MOTORA TERMINAL - La fibra nerviosa mielinizada forma un complejo de terminaciones nerviosas ramificadas que se invaginan en la superficie de la fibra muscular, pero que permanecen fuera de la membrana plasmática. - Toda la estructura se denomina placa motora terminal y está cubierta por una o más células de Schwann que la aíslan de los líquidos circundantes. - La membrana invaginada se denomina gotiera sináptica o valle sináptico y el espacio que hay entre la terminación y la membrana de la fibra se denomina espacio sináptico o hendidura sináptica, que mide de 20 a 30 nm de anchura. - En el fondo de la gotiera hay numerosos pliegues más pequeños de la membrana de la fibra muscular denominados hendiduras subneurales, que aumentan mucho el área superficial en la que puede actuar el transmisor sináptico. - En la terminación axónica hay muchas mitocondrias que proporcionan trifosfato de adenosina (ATP), la fuente de energía que se utiliza para la síntesis del transmisor, acetilcolina. - La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma de la terminación, pero se absorbe rápidamente hacia el interior de las vesículas sinápticas, cuya cantidad se aproxima a 300.000 en las terminaciones de una única placa terminal. - En el espacio sináptico hay grandes cantidades de la enzima acetilcolinesterasa, que destruye la acetilcolina algunos milisegundos después de que la hayan liberado las vesículas sinápticas. ## SECRECIÓN DE ACETILCOLINA POR LAS TERMINACIONES NERVIOSAS - Cuando un impulso nervioso llega a la unión neuromuscular, se liberan aproximadamente 125 vesículas de acetilcolina desde las terminaciones hacia el espacio sináptico. - En la superficie interna de la membrana neural hay barras densas lineales, que se muestran en sección transversal. - A ambos lados de cada una de estas barras densas hay partículas proteicas que penetran en la membrana neural; son canales de calcio activados por el voltaje. - Cuando un potencial de acción se propaga por la terminación, estos canales se abren y permiten que iones calcio difundan desde el espacio sináptico hacia el interior de la terminación nerviosa. - Se piensa que a su vez los iones calcio activan la proteína cinasa dependiente de Ca²+-calmodulina que, a su vez, fosforila las proteínas sinapsina que unen las vesículas de acetilcolina con el citoesqueleto del terminal presináptico. - Este proceso libera las vesículas de acetilcolina del citoesqueleto y permite que se muevan a la zona activa de la membrana neural presináptica adyacente a las barras densas. - Las vesículas se ajustan en los puntos de liberación, se fusionan con la membrana neural y vacían su acetilcolina hacia el espacio sináptico mediante el proceso de exocitosis. - Se sabe que el estímulo eficaz que produce la liberación de acetilcolina es la entrada de iones calcio y que después se vacía la acetilcolina desde las vesículas a través de la membrana neural adyacente a las barras densas. - La acetilcolina abre los canales iónicos en las membranas postsinápticas. ## POTENCIALES DE PLACA TERMINAL (EN MILIVOLTIOS) - _A._ Potencial de placa terminal debilitado registrado en un músculo curarizado demasiado débil como para generar un potencial de acción. - _B._ Potencial de placa terminal normal que desencadena un potencial de acción muscular. - _C._ Potencial de placa terminal debilitado producido por la toxina botulínica que reduce la liberación de acetilcolina en la placa terminal y que, de nuevo, es demasiado débil como para generar un potencial de acción muscular. ## DESTRUCCIÓN POR LA ACETILCOLINESTERASA DE LA ACETILCOLINA LIBERADA - Una vez que se ha liberado hacia el espacio sináptico, la acetilcolina sigue activando los receptores de acetilcolina mientras persista en el espacio. - Sin embargo, es destruida rápidamente por la enzima acetilcolinesterasa, que está unida principalmente a la capa esponjosa de tejido conjuntivo fino que llena el espacio sináptico entre la terminación nerviosa presináptica y la membrana muscular postsináptica. - Una pequeña cantidad de acetilcolina difunde hacia el exterior del espacio sináptico y ya no está disponible para actuar sobre la membrana de la fibra muscular. - El breve espacio de tiempo que permanece la acetilcolina (algunos milisegundos como mucho) normalmente es suficiente para excitar la fibra muscular. - Después, la rápida eliminación de la acetilcolina impide la reexcitación muscular continuada después de que la fibra muscular se haya recuperado de su potencial de acción inicial. ## POTENCIAL DE PLACA TERMINAL Y EXCITACIÓN DE LA FIBRA MUSCULAR ESQUELÉTICA - La rápida entrada de iones sodio en la fibra muscular cuando se abren los canales activados por acetilcolina hace que el potencial eléctrico en el interior de la fibra en la zona local de la placa terminal aumente en dirección positiva hasta 50 a 75 mV, generando un potencial local denominado potencial de placa terminal. - Normalmente es suficiente un aumento súbito del potencial de la membrana nerviosa de más de 20 a 30 mV para iniciar la apertura de cada vez más canales de sodio, iniciando de esta manera un potencial de acción en la membrana de la fibra muscular. - Esta figura muestra tres potenciales distintos de placa terminal. - Los potenciales de placa terminal A y C son demasiado débiles para producir un potencial de acción, aunque sí producen cambios locales débiles del voltaje de la placa terminal. - Por el contrario, el potencial de placa terminal B es mucho más intenso y hace que se abra un número suficiente de canales de sodio, de modo que el efecto autorregenerativo del flujo cada vez mayor de iones sodio hacia el interior de la fibra inicia un potencial de acción. ## FACTOR DE SEGURIDAD PARA LA TRANSMISIÓN EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR: FATIGA DE LA UNIÓN - Habitualmente cada impulso que llega a la unión neuromuscular produce un potencial de placa terminal aproximadamente tres veces mayor que el necesario para estimular la fibra nerviosa. - Por tanto, se dice que la unión neuromuscular normal tiene un elevado factor de seguridad. - Sin embargo, la estimulación de la fibra nerviosa a frecuencias mayores de 100 veces por segundo durante varios minutos puede disminuir tanto el número de vesículas de acetilcolina que los impulsos no pueden pasar hacia la fibra nerviosa. - Esta situación se denomina fatiga de la unión neuromuscular y es el mismo efecto que produce fatiga de las sinapsis en el sistema nervioso central cuando las sinapsis son sobreexcitadas. - En condiciones normales de funcionamiento raras veces se produce una fatiga medible de la unión neuromuscular, e incluso en estos casos solo se ve con los niveles más intensos de actividad muscular. ## FORMACIÓN Y LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA - Se forman vesículas pequeñas, de aproximadamente 40 nm de tamaño, en el aparato de Golgi del cuerpo celular de la motoneurona de la médula espinal. - Estas vesículas son transportadas después por el axoplasma que las lleva del núcleo del axón en el cuerpo celular central en la médula espinal hasta la unión neuromuscular en las terminaciones de las fibras nerviosas periféricas. - Se acumulan aproximadamente 300.000 de estas pequeñas vesículas en las terminaciones nerviosas de una única placa terminal del músculo esquelético. - La acetilcolina se sintetiza en el citosol de la terminación de la fibra nerviosa, aunque se transporta inmediatamente a través de la membrana de las vesículas hasta su interior, donde se almacena en una forma muy concentrada, aproximadamente 10.000 moléculas de acetilcolina en cada vesícula. - Cuando un potencial de acción llega a la terminación nerviosa, abre muchos canales de calcio en la membrana de la terminación nerviosa porque esta terminación tiene muchos canales de calcio activados por el voltaje. - En consecuencia, la concentración de iones calcio en el interior de la membrana terminal aumenta aproximadamente 100 veces, lo que a su vez aumenta la velocidad de fusión de las vesículas de acetilcolina con la membrana terminal aproximadamente 10.000 veces. - Esta fusión hace que muchas de las vesículas se rompan, permitiendo la exocitosis de la acetilcolina hacia el espacio sináptico. - Con cada potencial de acción habitualmente se produce la lisis de aproximadamente 125 vesículas. - Posteriormente, después de algunos milisegundos, la acetilcolina es escindida por la acetilcolinesterasa en ion de acetato y colina, y la colina se reabsorbe activamente en la terminación neural para ser reutilizada para formar de nuevo acetilcolina. - Esta secuencia de acontecimientos se produce en un período de 5 a 10 ms. - El número de vesículas disponibles en la terminación nerviosa es suficiente para permitir la transmisión de solo algunos miles de impulsos desde el nervio hacia el músculo. - Por tanto, para la función continuada de la unión neuromuscular se deben volver a formar rápidamente nuevas vesículas. - En un plazo de algunos segundos, después de que haya terminado cada uno de los potenciales de acción aparecen hendiduras revestidas en la membrana de la terminación nerviosa, producidas por las proteínas contráctiles de la terminación nerviosa, especialmente la proteína clatrina, que está unida a la membrana en las zonas de las vesículas originales. - En un plazo de aproximadamente 20 s las proteínas se contraen y hacen que las hendiduras se rompan hacia el interior de la membrana, formando de esta manera nuevas vesículas. - En un plazo de algunos segundos la acetilcolina es transportada hacia el interior de estas vesículas y ya están dispuestas para un nuevo ciclo de liberación de acetilcolina. ## FARMACOS QUE POTENCIAN O BLOQUEAN LA TRANSMISIÓN EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR - Varios compuestos, por ejemplo metacolina, carbacol y nicotina, tienen casi el mismo efecto sobre la fibra muscular que la acetilcolina. - Las principales diferencias entre estos fármacos y la acetilcolina consisten en que los fármacos no son destruidos por la colinesterasa, o son destruidos tan lentamente que su acción con frecuencia persiste durante muchos minutos a varias horas. - Estos fármacos actúan produciendo zonas localizadas de despolarización de la membrana de la fibra muscular en la placa motora terminal donde están localizados los receptores de acetilcolina. - Después, cada vez que la fibra muscular se recupera de una contracción previa, estas zonas polarizadas, por la fuga de iones, inician un nuevo potencial de acción, produciendo de esta manera un estado de espasmo muscular. **FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR MEDIANTE LA INACTIVACIÓN DE LA ACETILCOLINESTERASA:** - Tres fármacos particularmente bien conocidos, neostigmina, fisostigmina y fluorofosfato de diisopropilo, inactivan la acetilcolinesterasa de las sinapsis de modo que ya no pueda hidrolizar la acetilcolina. - Por tanto, con cada impulso nervioso sucesivo se acumula una cantidad adicional de acetilcolina, que estimula repetitivamente la fibra muscular. - Esta actividad produce espasmo muscular incluso cuando llegan al músculo solo unos pocos impulsos nerviosos. - Lamentablemente, también puede producir la muerte por espasmo laríngeo, que produce la asfixia del paciente. - La neostigmina y la fisostigmina se combinan con la acetilcolinesterasa para inactivar la acetilcolinesterasa durante hasta varias horas, después de lo cual estos fármacos son desplazados de la acetilcolinesterasa, de modo que la esterasa se activa de nuevo. - Por el contrario, el fluorofosfato de diisopropilo, que es un potente gas neurotóxico, inactiva la acetilcolinesterasa durante semanas, lo que hace que sea un tóxico particularmente letal. **FÁRMACOS QUE BLOQUEAN LA TRANSMISIÓN EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR:** - Un grupo de fármacos conocido como fármacos curariformes puede impedir el paso de los impulsos desde la terminación nerviosa hacia el músculo. - Por ejemplo, la D-tubocurarina bloquea la acción de la acetilcolina sobre los receptores de acetilcolina de la fibra muscular, impidiendo de esta manera el aumento suficiente de la permeabilidad de los canales de la membrana muscular para iniciar un potencial de acción. ## LA MIASTENIA GRAVE CAUSA DEBILIDAD MUSCULAR - Aparece en aproximadamente 1 de cada 20.000 personas, produce debilidad muscular debido a que las uniones neuromusculares no pueden transmitir suficientes señales desde las fibras nerviosas a las fibras musculares. - En la sangre de la mayor parte de los pacientes que tienen miastenia grave se han detectado anticuerpos dirigidos frente a los receptores de acetilcolina. - Por tanto, se piensa que la miastenia grave es una enfermedad autoinmunitaria en la que los pacientes han desarrollado anticuerpos que bloquean o destruyen sus propios receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular postsináptica. - Los potenciales de placa terminal que se producen en las fibras musculares en su mayoría son demasiado débiles para iniciar la apertura de los canales de sodio activados por el voltaje, de modo que no se produce la despolarización de las fibras musculares. - Si la enfermedad es lo suficientemente intensa el paciente muere por insuficiencia respiratoria como consecuencia de una debilidad muy acusada de los músculos respiratorios. - Habitualmente se puede mejorar durante horas mediante la administración de neostigmina o de cualquier otro fármaco anticolinesterásico, que permite que se acumulen cantidades de acetilcolina mayores de lo normal en el espacio sináptico. - En un plazo de minutos algunas de estas personas pueden comenzar a tener una función casi normal, hasta que sea necesaria una nueva dosis de neostigmina varias horas después. ## POTENCIAL DE ACCIÓN MUSCULAR - Casi todo lo que se ha analizado en el capítulo 5 sobre el inicio y la conducción de los potenciales de acción en las fibras nerviosas se aplica por igual a las fibras musculares esqueléticas, excepto por diferencias cuantitativas. - Algunos de los aspectos cuantitativos de los potenciales musculares son los siguientes: - El potencial de membrana en reposo es aproximadamente -80 a -90 mV en las fibras esqueléticas, unos 10-20 mV más negativo que en las neuronas. - La duración del potencial de acción es de 1 a 5 ms en el músculo esquelético, aproximadamente cinco veces mayor que en los nervios mielinizados grandes. - La velocidad de conducción: 3 a 5 m/s, aproximadamente 1/13 de la velocidad de conducción de las fibras nerviosas mielinizadas grandes que excitan el músculo esquelético. ## LOS POTENCIALES DE ACCIÓN SE PROPAGAN AL INTERIOR DE LA FIBRA MUSCULAR A TRAVÉS DE LOS TÚBULOS TRANSVERSOS - La fibra muscular esquelética es tan grande que los potenciales de acción que se propagan a lo largo de la membrana de su superficie casi no producen ningún flujo de corriente en la profundidad de la fibra. - Sin embargo, para producir una contracción muscular máxima la corriente debe penetrar en las zonas profundas de la fibra muscular hasta la vecindad de las miofibrillas individuales. - Esta penetración se consigue mediante la transmisión de los potenciales de acción a lo largo de los túbulos transversos (túbulos T), que penetran a lo largo de toda la fibra muscular desde un extremo de la fibra hasta el otro, como se señala en la figura 7-5. - Los potenciales de acción de los túbulos T producen liberación de iones calcio en el interior de la fibra muscular en la vecindad inmediata de las miofibrillas, y estos iones calcio a su vez producen la contracción. - El proceso global se denomina acoplamiento excitación-contracción. ## ACOPLAMIENTO EXCITACIÓN-CONTRACCIÓN - La figura 7-5 muestra las miofibrillas rodeadas por el sistema de túbulos T-retículo sarcoplásmico. - Los túbulos T son pequeños y siguen un trayecto transversal a las miofibrillas. - Comienzan en la membrana celular y penetran en todo el espesor desde un lado de la fibra muscular hasta el lado opuesto. - No se muestra en la figura el hecho de que estos túbulos se ramifiquen entre ellos y formen planos completos de túbulos T que se entrelazan entre todas las miofibrillas individuales. - Además, donde los túbulos T se originan en la membrana celular, están abiertos hacia el exterior de la fibra muscular. - Por tanto, se comunican con el líquido extracelular que rodea la fibra muscular y contienen líquido extracelular en su luz. - En otras palabras, los túbulos T son realmente extensiones internas de la membrana celular. - Por tanto, cuando un potencial de acción se propaga por la membrana de una fibra muscular, también se propaga un cambio de potencial a lo largo de los túbulos T hacia las zonas profundas del interior de la fibra muscular. - De esta manera las corrientes eléctricas que rodean a estos túbulos T producen la contracción muscular. - La figura 7-5 también muestra un retículo sarcoplásmico, en amarillo. - Este retículo sarcoplásmico está formado por dos partes principales: 1) grandes cavidades denominadas cisternas terminales, localizadas junto a los túbulos T, y 2) túbulos longitudinales largos que rodean todas las superficies de las miofibrillas que se están contrayendo. ## LIBERACIÓN DE IONES CALCIO POR EL RETÍCULO SARCOPLÁSMICO - Una de las características especiales del retículo sarcoplásmico es que en el interior de sus túbulos vesiculares hay un exceso de iones calcio a una concentración elevada. - Muchos de estos iones son liberados desde cada una de las vesículas cuando se produce un potencial de acción en el túbulo T adyacente. - Las figuras 7-6 y 7-7 muestran que el potencial de acción del túbulo T genera un flujo de corriente hacia las cisternas del retículo sarcoplásmico en su punto de contacto con el túbulo T. - Cuando el potencial de acción alcanza al túbulo T, el cambio de voltaje es detectado por receptores de dihidropiridina ligados a canales de liberación de calcio, también denominados canales receptores de rianodina, en las cisternas reticulares sarcoplásmicas adyacentes. - La activación de los receptores de dihidropiridina provoca la apertura de los canales de liberación de calcio en las cisternas, así como en sus túbulos longitudinales anexos. - Estos canales permanecen abiertos durante unos milisegundos, con lo que liberan iones calcio hacia el sarcoplasma que rodea las miofibrillas y producen la contracción, como se analiza en el capítulo 6. ## UNA BOMBA DE CALCIO RETIRA LOS IONES CALCIO DEL LÍQUIDO MIOFIBRILAR DESPUÉS DE QUE SE HAYA PRODUCIDO LA CONTRACCIÓN - Una vez que se han liberado los iones calcio desde los túbulos sarcoplásmicos y que han difundido entre las miofibrillas, la contracción muscular continúa mientras los iones calcio permanezcan a una concentración elevada. - Sin embargo, una bomba de calcio que actúa continuamente y que está localizada en las paredes del retículo sarcoplásmico bombea iones calcio desde las miofibrillas de nuevo hacia los túbulos sarcoplásmicos. - Esta bomba, denominada Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA), puede concentrar los iones calcio aproximadamente 10.000 veces en el interior de los túbulos. - Además, en el interior del retículo hay una proteína de unión al calcio denominada calsecuestrina, que puede unir hasta 40 iones calcio por cada molécula de calsecuestrina. ## PULSO EXCITADOR DE LOS IONES CALCIO - La concentración normal en estado de reposo (<10-7 molar) de los iones calcio en el citosol que baña las miofibrillas es demasiado pequeña como para producir una contracción. - Por tanto, el complejo troponina-tropomiosina mantiene inhibidos los filamentos de actina y mantiene el estado relajado del músculo. - Por el contrario, la excitación completa del sistema del túbulo T y del retículo sarcoplásmico da lugar a una liberación de iones calcio suficiente como para aumentar la concentración en el líquido miofibrilar hasta un valor tan elevado como 2 × 10-4 molar, un aumento de 500 veces, que es aproximadamente 10 veces la concentración necesaria para producir una contracción muscular máxima. - Inmediatamente después la bomba de calcio produce de nuevo depleción de los iones calcio. - La duración total de este pulso de calcio en la fibra muscular esquelética normal dura aproximadamente 1/20 de segundo, aunque puede durar varias veces más en algunas fibras y varias veces menos en otras. - En el músculo cardíaco el pulso de calcio dura aproximadamente 1/3 de segundo debido a la larga duración del potencial de acción cardíaco. - Durante este pulso de calcio se produce la contracción muscular. - Si la contracción debe mantenerse sin interrupciones durante intervalos prolongados, una serie continua de potenciales de acción repetidos debe iniciar una serie de pulsos de calcio, como se analiza en el capítulo 6. ## HIPERTERMIA MALIGNA - En personas propensas, la exposición a determinados tipos de anestésicos, entre ellos el halotano y el isoflurano, o al suxametonio puede desencadenar hipertermia maligna y una crisis hipermetabólica. - Se ha demostrado que al menos seis mutaciones genéticas, especialmente en los genes de los receptores de rianodina o de dihidropiridina, aumentan enormemente la propensión a desarrollar hipertermia maligna durante la anestesia. - Se sabe muy poco sobre los mecanismos específicos por los cuales los anestésicos interaccionan con estos receptores anómalos para desencadenar hipertermia maligna. - Sin embargo, se ha descubierto que estas mutaciones pueden originar el paso no regulado de calcio desde el retículo sarcoplásmico a los espacios intracelulares, lo que, a su vez, provoca que las fibras musculares se contraigan excesivamente. - Estas contracciones musculares sostenidas incrementan ampliamente la tasa metabólica, con lo que generan grandes cantidades de calor y producen acidosis celular, así como la depleción de los depósitos de energía. - Entre los síntomas de hipertermia maligna cabe citar rigidez muscular, fiebre alta y frecuencia cardíaca rápida. - En los casos graves pueden aparecer otras complicaciones, como rápida descomposición del músculo esquelético (rabdomiólisis) y altas concentraciones de potasio en el plasma debido a la liberación de importantes cantidades de potasio desde las células musculares dañadas. - El tratamiento de la hipertermia maligna suele basarse en un enfriamiento rápido y en la administración de dantroleno, un fármaco antagonista de los receptores de rianodina, que inhibe la liberación de iones calcio hacia el retículo sarcoplásmico y, con ello, atenúa la contracción muscular. ## LA UNIÓN NEUROMUSCULAR - Es la unión entre una terminación nerviosa y una fibra muscular. - Es responsable de la transmisión del impulso nervioso a la fibra muscular para que esta se contraiga. - Se compone de tres partes: * La **terminación nerviosa presináptica**: contiene vesículas sinápticas llenas de acetilcolina, el neurotransmisor que excita la fibra muscular. * El **espacio sináptico**: el espacio que separa la terminación nerviosa de la fibra muscular. * La **membrana muscular postsináptica**: contiene receptores de acetilcolina, que se unen a la acetilcolina y desencadenan la despolarización de la fibra muscular. ## LA TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO A LA FIBRA MUSCULAR - La transmisión del impulso nervioso a la fibra muscular se produce a través de la unión neuromuscular y se puede resumir en los siguientes pasos: * **Llegada del impulso nervioso a la terminación nerviosa presináptica**: el potencial de acción que viaja por la fibra nerviosa llega a la terminación nerviosa presináptica. * **Liberación de acetilcolina**: la llegada del potencial de acción a la terminación nerviosa presináptica provoca la apertura de canales de calcio dependientes del voltaje en la membrana de la terminación nerviosa. * **Difusión de acetilcolina a través del espacio sináptico**: los iones calcio que entran activando proteínas que ayudan a las vesículas sinápticas a unirse a la membrana de la terminación nerviosa y liberan la acetilcolina hacia el espacio sináptico. * **Unión de la acetilcolina a los receptores de acetilcolina**: la acetilcolina se difunde a través del espacio sináptico y se une a sus receptores en la membrana muscular postsináptica. * **Despolarización de la membrana muscular**: la unión de la acetilcolina a sus receptores provoca la apertura de los canales de sodio dependientes del voltaje en la membrana muscular postsináptica, lo que permite la entrada de iones sodio y produce la despolarización de la membrana muscular. * **Iniciación de un potencial de acción**: la despolarización de la membrana muscular la lleva a alcanzar el umbral para la generación de un potencial de acción, que se propaga a lo largo de la fibra muscular y desencadena la contracción muscular. * **Degradación de la acetilcolina**: la acetilcolinesterasa, una enzima presente en el espacio sináptico, degrada la acetilcolina para que pueda ser reutilizada. ## FATIGA DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR - Se produce cuando se estimula la fibra nerviosa a altas frecuencias durante un tiempo prolongado. - Se debe a que el potencial de placa terminal se vuelve más débil y ya no es capaz de generar un potencial de acción en la fibra muscular. - La fatiga de la unión neuromuscular es un mecanismo de protección que evita que los músculos se contraigan excesivamente. ## HIPERTERMIA MALIGNA - Es una complicación rara pero grave que se produce durante la anestesia general. - Se debe a una mutación en el gen del receptor de rianodina, una proteína que regula la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. - La mutación hace que el receptor de rianodina esté hiperactivo y permita la liberación excesiva de calcio de los retículos sarcoplásmicos, lo que produce una contracción muscular sostenida y un aumento de la temperatura corporal. - Los síntomas de la hipertermia maligna incluyen rigidez muscular, fiebre alta, frecuencia cardíaca rápida, rabdomiólisis y acidosis. - El tratamiento de la hipertermia maligna consiste en enfriar rápidamente al paciente y administrar dantroleno, un fármaco que bloquea la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. ## BIBLIOGRAFÍA - Bouzat C, Sine SM: Nicotinic acetylcholine receptors at the single-channel level. Br J Pharmacol 175:1789-1804, 2018. - Cheng H, Lederer WJ: Calcium sparks. Physiol Rev 88:1491, 2008. - Dalakas MC: Immunotherapy in myasthenia gravis in the era of biologics. Nat Rev Neurol 15:113-124, 2019. - Gilhus NE: Myasthenia gravis. N Engl J Med 37:2570-2581, 2016. - Jungbluth H, Treves S, Zorzato F, Sarkozy A, Ochala J, Sewry C, et al: Congenital myopathies: disorders of excitation-contraction coupling and muscle contraction. Nat Rev Neurol 14:151-167, 2018. - Meissner G: The structural basis of ryanodine receptor ion channel function. J Gen Physiol 149:1065-1089, 2017. - Periasamy M, Maurya SK, Sahoo SK, Singh S, Sahoo SK, Reis FCG, et al: Role of SERCA pump in muscle thermogenesis and metabolism. Compr Physiol 7:879-890, 2017. - Rekling JC, Funk GD, Bayliss DA, et al: Synaptic control of motoneuronal excitability. Physiol Rev 80:767, 2000. - Rosenberg PB: Calcium entry in skeletal muscle. J Physiol 587:3149, 2009. - Ruff RL, Lisak RP: Nature and action of antibodies in myasthenia gravis. Neurol Clin 36:275-291, 2018. - Ruff RL: Endplate contributions to the safety factor for neuromuscular transmission. Muscle Nerve 44:854, 2011. - Sine SM: End-plate acetylcholine receptor: structure, mechanism, pharmacology, and disease. Physiol Rev 92:1189, 2012. - Tintignac LA, Brenner HR, Rüegg MA: Mechanisms regulating neuromuscular junction development and function and causes of muscle wasting. Physiol Rev 95:809-852, 2015. - Vincent A: Unraveling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nat Rev Immunol 10:797, 2002. ## SISTEMA DE TÚBULOS TRANSVERSOS-RETÍCULO SARCOPLÁSMICO - **Túbulos T**: son pequeñas invaginaciones de la membrana plasmática que se extienden a lo largo de la fibra muscular, permitiendo la penetración de la membrana celular en el interior de la fibra muscular, llegando a la vecindad de las miofibrillas. - **Retículo sarcoplásmico**: es una red de túbulos y cisternas que rodea a las miofibrillas, y se encuentra en el interior de la fibra muscular. - Contiene una alta concentración de iones calcio. - Los túbulos T y el retículo sarcoplásmico están estrechamente interconectados. - La excitación de los túbulos T desencadena la liberación de iones calcio desde el retículo sarcoplásmico al sarcoplasma, lo que provoca la contracción muscular. ## ACOPLAMIENTO EXCITACIÓN-CONTRACCIÓN - Es el proceso mediante el cual la despolarización de la membrana muscular induce la contracción muscular. - Se produce a través de los túbulos T y el retículo sarcoplásmico, que: * **Llevan el potencial de acción al interior de la fibra muscular:** La despolarización de la membrana muscular se propaga a través de los túbulos T hasta llegar a las cisternas terminales del retículo sarcoplásmico. * **Liberan iones calcio:** la despolarización de los túbulos T activa a los receptores de dihidropiridina en la membrana de las cisternas terminales, los cuales están **ligados** a los canales de liberación de calcio (canales de rianodina) del retículo sarcoplásmico. La activación de estos receptores provoca la apertura de los canales de liberación de calcio y la liberación de iones calcio hacia el sarcoplasma. ## CICLO DE CONTRACCIÓN-RELAJACIÓN - **Contracción muscular**: * La liberación de iones calcio desde el retículo sarcoplásmico al sarcoplasma hace que los iones calcio se unan a la troponina, componente de los filamentos delgados (actina). * Esta unión desencadena un cambio en la conformación de la troponina, lo que permite que la tropomiosina se desplace y exponga los sitios de unión a la miosina sobre los filamentos delgados. * La miosina se une a los filamentos delgados y produce un impulso de poder, lo que provoca el desplazamiento de los filamentos delgados hacia el interior de los sarcómeros. - **Relajación muscular**: * La bomba de calcio, que está ubicada en la membrana del retículo sarcoplásmico, bombea iones calcio de regreso al interior del retículo, reduciendo de esta forma la concentración de calcio libre en el sarcoplasma. * Cuando la concentración de iones calcio en el sarcoplasma es baja, la troponina cambia de conformación. * La tropomiosina bloquea los sitios de unión a la miosina sobre los filamentos delgados y los filamentos de miosina se separan de los filamentos delgados. * Los sarcómeros vuelven a su longitud de reposo y el músculo se relaja. ## HIPERTERMIA MALIGNA - Es una complicación rara pero grave que se produce durante la anestesia general. - Se asocia a mutaciones en el gen del receptor de rianodina, una proteína que regula la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. - La mutación hace que el receptor de rianodina esté hiperactivo y permita la liberación excesiva de calcio del retículo sarcoplásmico, lo que produce una contracción muscular sostenida y un aumento de la temperatura corporal. - Los síntomas de la hipertermia maligna incluyen rigidez muscular, fiebre alta, frecuencia cardíaca rápida,rabdomiólisis y acidosis. - El tratamiento de la hipertermia maligna consiste en enfriar rápidamente al paciente y administrar dantroleno, un fármaco que bloquea la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico.