C4.2 Mielomul Multiplu (MM) PDF

MIELOMUL MULTIPLU CURS IV 25.XI.2024  MIELOMUL MULTIPLU ⇒ g a m a p a ti e m o n o c lo n a l ă ( L y s e t r a n s f. î n P e.) → pare proteinemie...

MIELOMUL MULTIPLU CURS IV 25.XI.2024  MIELOMUL MULTIPLU ⇒ g a m a p a ti e m o n o c lo n a l ă ( L y s e t r a n s f. î n P e.) → pare proteinemie * este o LIMFOPROLIFERARE Definiţie GAMA GLOBULINOPATIE PLASMOCITE (Pl) Boală care apare prin transformarea malignă a LB posibil şi pre B Celulele maligne au aspect de Pl şi secretă Ig monoclonale, invadează măduva osoasă determinând leziuni osteolitice L I G H T C H A IN ( Ig G , Ig A ) 1% din neoplazii d. monoclonale ⇒ doar 1 tipdeig 10 % din hemopatiile maligne LyB → Pe. → Ig = gamaglatulină Rar < 40 ani ( 60 ani (3% iniţial discontinui, apoi continui + toracică  sensibilitate osoasă  fracturi osoase  tumori osoase ] po t f i f or m e de de b ut RADICULOPATIE r ar - Artralgii (amiloid, CI, asociere cu poliartrita reumatoidă) - Manifestări neurologice - paraplegie prin compresiune /* la c ră am = pre ur si ge un nț ea m ed u­ ă - polineuropatie sensitivo-motorie a in ve rs ib il ă? î n g en er a l f ăr ă ed em e ( p ro te in u ri e m in im ă ) ↳ de rang subrefratic ( 3,5g/mare) d e d ia li z ă  IRA prin - deshidratare poata ACIDOZĂ TUBULARĂ RENALĂ-pot. Bence-Jance distrug tubii -  calcemiei → pitt, Hcos ↓, AG-N} ⇒ MAGMA ⇒ ce ↑ acidoză metabolică -  acidului uric cu gaură anionică normale - sindroame de hipervâscozitate neurologică+ - neurologic: cefalee, ameţeli, acufene, confuzie , afectare somnolenta, comă, convulsii - epistaxis oculară - oftalmologic: vene dilatări/îngustări, exudate, hemoragii vasculară - infarct miocardic, insuficienţa cardiaca, AVC - hipercalcemie – neurologic ca sindromul de hipervâscozitate UN seric = 8,5-10, Jung/de Lionic-3,5-4,5mg/de - polidispsie, poliurie ⇒ Se p r e z in t ă c e s el e. d e ps eu d o o c l u z i e - greţuri, vărsături u le t es ti n a l ă ( i le u s p a re l it ic ) - constipaţie - anemie - normocromă, normocitară FALSĂ → Er.sunt în fișicuri / rulouri (analizorul nu le poate citi) - infecţii recurente - sindrom hemoragipar → si n d r o m d e t un el c a rp ia n - amiloidoza (macroglosie, purpura peripalpebrala, leziuni cutanate) - crioglobuline → urticarie, acrocianoză,sdr Raynaud, tromboze -  hepato/splenomegalie, adenopatii, interesare pleură/plămân (rare)  Date de laborator analizatorul nu le poate citi → ANEMIE FALSĂ anemie normocromă/normocitară, hematii în fişicuri pefSP numărul leucocite N/  foarte rar plasmocite, eritroblaşti pun infiltreremeduldă număr trombocite N /  M.O.- stern – consistenţă moale → riscuri ↑ → pătrundere în mediastin Pl 10 – 90% (N < 3%) (BOM – infiltrate nodulare cu Pl) - variante: plasmacitice, mixte, plasmablastice Electroforeza sanguină -  proteinelor cu ↑ se / β gl ob ul in el or z o n e „β " → M l - IgG (>55%), IgA (20 -25%) , IgD, IgE, IgM z on a - Lanţuri uşoare (, K) (20 %) * - Nesecretant 1 – 2% Proteinurie Bence-Jones * d o z a re + ra p. K /× → c a n ti ta ti v (precipita la 60 C si se redizolva la fierbere) ! NU avem albuminurie-glomerulii sunt NORMALI (tubii sunt distruși)-1 glatinuie c a l it a ti v + E l ec tr of or ez e pr at. Lu ic e + u ri n ar e c u i m u n of ix ar e →  ↑ Cât * AFECTAREA Depozitelor ↑ de AMILOID apere det RENALĂ Obstrucție tubulară cu proteine Bence-Jance Toxicitate directă a perepotecheler AINS utilizate pentru durere * ne i n te re se az ă nr.d e P e și m o rf ol og ia l or !  M, A, G, E,D albenuire se_globuline 7, k α, up globuline *electroforeze evaluează caut. ↑ ↑ de je-glebuline DAR NU arată ce fel de f- globuline → folosim IMUNOFIXAREI IMUNO ELECTROFOREZĂ I t ot să ↓ nr. d e P e ș i să ↓ sp r e O co m p o n u t a m o n o cl o n a l ă !  - VSH crescut (frecvent > 100 div/h) pe FSP sunt Er. în rulouri ⇒ greutate ↑ → sedimentare ↑↑↑ -  acidul uric UN = 8,5-10,5 mg/de (sau ionic 4,5-5,5 mg/de) → VSH ↑ (cad mai repede de fundul și -  Ca → dat. afecțiunii osoasă diseminate eprutetei) î -  FAS - de cele mai multe ori NN -nu te ⊕ osteoblastele ă -  fosfaţii " "= 25-ÎI TETT. → TS ↑ (trombocitopenie) * interferă și cu f.de coagulare! → Ta, aPTT ↑ - alterarea testelor de coagulare Afectare RENALĂ → creatinină ↑ ac. uric ↑ -  LDH marker de prograstic → ↑-1 prognostic prost - 2-microglobulina –  proporţională cu volumul tumoral - PCR (marker al cresterii activitatii IL6) * albumine (suice) ↓ → prognostic prost -  viscozitatii serice ( M - 1 ,8 c g ) Mcf și fitute. din Mo →→↑ sint de IL64 ⊕ PINK-L → I osteoclastele ⇒ ↑↑ resorbția osoasă MM ⊕+ + inhibă diferențierea astea Haștilor și ⊖ euhititorul de osteoclaste) - Rg - osteolize: calotă, coaste, stern, clavicule, omoplaţi, vertebre, bazin, femur, humerus – epifize proximale Sunt nezibile doar pe Rx sau RMN pt că osteoblastele nu - osteoporoză sunt ⊕ niciodată pe scintigrafie ↗ - osteoscleroză -.... o st eo c o n d en sa r e ? - RMN (whole body) – leziuni vertebrale, paravertebrale, compresie medulara - CT w ha le b od y l o w da te → e v a lu a re a a f. a t ea te - PET-CT I RADICULOPATIE * Echo → fel. de tunel carpian  Markeri imuno in MM si modificari citogenetice absenți ? CD 56, 38, 18 +, CD 19, 45 – CD 1380?? Citogenetic – kariotip anormal in 30-50% din cazuri era prognostic favorabil în LLC Del (13) 48% Del (17p) 11% t (4;14) (p16;q32) 14% Hyperdiploidy 39% t(11;14) (q13;q32) 21% Prognostic : Prognostic prost: del (17p), anomalii ale crs 1, t (4;14), t (14;16), del (13), hypodiploidie Prognostic favorabil: altele ex: t (11;14)  CRITERII DE DIAGNOSTIC Majore ◦ Obligatoriu BOM cu inima histochimie I. Plasmocitoza in biopsia tisulara II. Pl >30% in MO III. Ig monoclonale – IgG > 3,5g/dl - IgA.> 2g/dl - Lanturi usoare >1g/24 ore proteinurie Bence-Jones Minore a. Plasmocitoza medulara 10-30% b. Ig monoclonale – IgG < 3,5g/dl, IgA 12 mg/dl Rg. Normal sau Leziuni avansate leziune unică Comp. Monoclonal IgG < 5 g/dl > 7 g/dl IgA < 3 g/dl > 5 g/dl Lanţuri uşoare < 4 g/24 h > 12 g/24 h III – A – creat. < 2 mg/dl III - B – creat. > 2 mg/dl 2 microglobuline < 4 g/ml > 4 g/ml  International prognostic index (IPI) revizuit in 2015 Stadiul 1 β2-M < 3,5 g/dl; Supravietuire Alb ≥ 3,5g/dl medie 62 luni Anomalii crs de risc standard LDH normal Stadiul 2 β2-M 65 ani Status de performanta 3 sau 4 Niveluri crescute ale paraproteinelor (IgG>70g/l, IgA>50g/l, BJP>12g/24 ore) Hemoglobina ( retenție azotată d Nivel scazut al albuminelor serice (< 30g/l) Nivel crescut al β2 –microglobulinei serice (> 6 mg/l) paiele acidoză tubulară renală Nivel crescut al PCR ( ≥ 6mg/ml) (MAGMA) Nivel crescut al LDH % crescut al PL in MO (>33%) Prezenta de plasmablasti Modificari citogenetice cu prognostic prost Prezenta de plasmocite in singele periferic Niveluri crescute ale IL-6 (PCRM) ⇒ ⊕ RANK-L → ⊕ osteoclastele → osoasăresorbție în MM poate predispune pentru LAL  Variante de M.M. 1. MM asimptomatic (smoldering)- proteina M >3 g/dL, >10% pl in MO raport aN al lanturilor usoare, fara afectare organica 2. Leucemia cu Pl - 20% cel. mielomatoase în sg. - poate apare de la început (primara) sau în stadiul terminal (secundara 3. M.M. nesecretor – identificarea Ig monoclonale în citoplasmă celulelor mielomatoase din M.O. 4. MM osteosclerotic (sdr POEMS) - Pl. în MO < 5% - + adenopatii - polineuropatie sensitivo-motorie - trombocitoza, policitemie ± ginecomastie, atrofie testiculara, hiperpigmentare, hipertrichoza - tratament prin iradiere 5. M. solitar al osului – posibil evoluţie spre MM ( 2 - 10 % d in tr e p a ci e n ț i) 6. Plasmocitom extramedular (cel mai frecvent pe tractul aerodigestiv, d c d a r po at e f i î n o r ic e. t es u t Diagnostic diferenţial A. Boli cu  - patie monoclonală I. Esenţială - Ig < 3 g%, nu creşte (benigna) - plasmocite < 10% - Ig policlonale normal – limite fiziologice - nu există leziuni osteolitice II. Secundare - Colagenoze - Boli cutanate: psoriazis - Hiperparatiroidism - HC, CH - Boli infecţioase: TBC, SIDA, EI - Neoplazii - non B – cancere solide - SMP acute/cronice - LLC cu celule T - neoplazii B - LLC cu celule B - LMNH  B. Boli asociate cu plasmocitoză - TBC - Sifilis - Cancere metastatice - Colagenoze - Reacţii la medicamente C. Boli asociate cu leziuni osteolitice - Metastaze osoase - Hiperparatiroidism  Tratament Boala incurabila Raspunsul complet pe termen lung este rar Supravietuirea medie cu terapie standard este 3-5 ani Autotransplantul de celule stem prelungeste supravietuirea, dar nu vindeca (50 % la 5 ani)  MM: decizia de tratament Indicatia de tratament Statificarea riscului Eligibilitatea pentru transplantul de celule stem * LEUCOERITROBLASTOZA = complicație → prezența de Ebl + Mbb + Lbe în PERIFERIE  Tratament Cazuri asimptomatice cu volum tumoral mic – observaţie 1. Măsuri generale - evită eforturile fizice ↗ în exces agravează IR! - antialgice (opioide, AINS, corset) - iradiere locală - remineralizare: -Bifosfonati (Acid zolendronic, Pamidronat, Clodronat) (inhiba resorbtia osteoclastica a osului) - vitamina E - NaF - Anabolizante - Calcitonina 2. Tratamentul hiper Ca - hidratare - saluretice - corticoizi în doze mari - Bifosfonati (pamidronate 30-90 mg / zolendronate 4 mg) - Calcitonina 3. Tratamentul hiperuricemiei Allopurinol 300-600 mg/zi + hidratare + diureza alcalina 4. Sindromul de hipervâscozitate Plasmafereză 5. Tratamentul IRC - tratamentul 2,3,4 - tratamentul infecţiei urinare - diureză corespunzătoare - eşec → dializă 6. Tratamentul IRA ~ filedram FANCOMI - hidratare + alcalinizare "plasmocite în aceași cantitate de plasmă - forţarea diurezei → ↓ ↓ rebelul de H2o ⇒ deshidratare + - plasmafereză hipervăscozitate - dializă * poate ajunge până la acidoză metabolică IRA  7. Tratamentul paraparezei prin tumoră intrarahidiană - chirurgical – Laminectomie în doză + Dexametazonă → chimioterapie agresivă tratament peleatit 8. Citostatice  PDN 1 mg/kg/zi 4-7 zile sau pulsterapie Metil-prednisolon 1 g/zi – 5 zile - Melphalan, Ciclofosfamidă, Vincristina, Antracicline (Doxorubicină, Daunorubicină), derivaţi nitroz-uree → CHOP? agent alkilaut Melphalan (M) 6-9mg/m2/zi, 4 zile +/- PDN 40-100 mg/zi, la 4-6 sapt Prima linie de tratament la virstnici Combinatii: ABCM, VMCP, VBAP, VBMCP VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethasone) – rata de raspuns 60-80% (10-25% CR) - se poate face in IR  9. Inhibitori de proteosomi – Bortezomib/Carfilzomib/Ixazomib De prima linie sau ↳ ⊖ ciclul celular! Forme rezistente / recaderi/ fara indicatie/cu CI pentru transplant ⊖ pod de TNFx 10. Imunomodulatori –Talidomida, Lenalidomida } ⊖ ciclul celular 11. Anticorpi monoclonali anti CD38 - Daratumumab , Isatuximab 12. Inhibitor de histone deacetylase (HDAc) - Panobinostat 13. Transplant de MO Autotransplant medular dupa doze mari de melphalan (200mg/m2) Pacienti < 65 ani CR 25-80%, raspuns mediu 2-3 ani Mortalitate legata de tratament 10-20% Allotransplant medular pacienti < 45 -50 ani cu donator HLA-identic Mortalitate legata de tratament 40-50% Prima inductie (tripla terapie /dubla terapie) Eligibili pentru autotransplant medular Bortezomib/lenalidomida/dexametazona ( ✓ RD ) Bortezomib/ciclofosfamida/dexametazona (V CD ) + D A RA TU M U M A B I L E M A LI.I O M ID Ă / D E X AM E TA Z ON Ă (D R D) D AR A TU M U M A B / BO RT E Z OM IB / LE N A LI DO M ID Ă / D E XA M E TA ZO N Ă (D U T D) Non-eligibili pentru autotransplant medular Bortezomib/lenalidomida/dexametazona Daratumumab/lenalidomide/dexametazona Lenalidomida/low-dose dexametazona Bortezomib/ciclofosfamida/dexametazona Daratumumab /Melphalan/ Dexametazona+/- Bortezomib  Terapie de salvare Bortezomib/ Doxorubicina liposomala Carfilzomib/Dexametazona Carfilzomib/Lenalidomida/Dexametazona Lenalidomida/Dexametazona Panobinostat/Bortezomib/Dexametazona Daratumumab +Lenalidomida + Dexametazona Daratumumab + Lenalidomida + Dexametazona Ixazomib/Lenalidomida/Dexametazona Elotuzumab/Lenalidomida/Dexametazona dat alterării funcției splenie  Radioterapie locala Indicatii : Controlul durerii in cazuri refractare la terapia sistemica Compresia medulara prin plasmocitom Tratamentul initial al plasmocitomului RA: mielosupresie Tratament chirurgical: fixare profilactica pentru impiedicarea fracturilor , decompresarea maduvei, tratamentul fracturilor patologice