BIOQUÍMICA PDF - Resumen de Queratinización

TEMA 1: QUERATINAS Y QUERATINIZACIÓN LA PIEL Funciones generales de la piel: Los diversos integrantes de la piel desempeñan las siguientes funciones: Representa una barrera protectora contra la invasión de microorganismos y contra la acción de agentes mecánicos, químicos, térmicos y osmóticos. La capa córnea de la epidermis y su manto ácido forman una barrera frente a bacterias y hongos y las células adiposas de la hipodermis aíslan el cuerpo del frío y el calor, al mismo tiempo que proporcionan un almohadillado que actúa como absorbente de los golpes. Tiene asimismo poder de regeneración gracias a las células de la dermis, pudiendo cicatrizar heridas Regula la temperatura corporal mediante la transpiración, la dilatación y la contracción de los vasos sanguíneos y la adaptación del pelo (piel de gallina y erizado del vello). Colabora en mantener el equilibrio hídrico: Contiene factores hidratantes naturales (NMF), incluyendo el ácido láctico y la urea que se fijan al agua y contribuyen a mantener la elasticidad, la firmeza y la flexibilidad de la piel. Posee un pigmento, la melanina, encargado de conferir color a la epidermis y proteger de la radiación ultravioleta, a los tejidos subyacentes Mediante la inervación profusa de la dermis, el organismo capta sensaciones de tacto, calor, frío, presión, dolor, permitiéndole, así, interactuar con el medio ambiente y relacionarlo con el sistema nervioso central. A través de los vasos linfáticos y sanguíneos dérmicos, se absorben sustancias que atraviesan la epidermis, como algunos medicamentos (lociones, cremas o pomadas). Por acción de la radiación ultravioleta, en la dermis se sintetiza la vitamina D, importante en el metabolismo del calcio. Ciertas células integrantes de la epidermis (de Langerhans) y linfocitos que arriban a ella, tienen la capacidad de captar antígenos y transferirlos a células efectoras de la respuesta inmunológica, por lo tanto la piel es considerada como un órgano integrante del sistema inmunológico Función psicológica, social y estética: Una piel sana facilita la vida social y de relación del individuo con respecto a su entorno y favorece su autoestima. 1 QUERATINOCITOS Los queratinocitos germinan en el estrato basal de la epidermis, pero luego ascienden formando los estratos espinoso, granuloso, lúcido y córneo. A medida que se produce este ascenso el queratinocito va aumentando su contenido de queratina hasta que la célula se aplana muere y finalmente se desprende. Este ciclo o tiempo de tránsito epidérmico dura 35-50 días y se conoce como queratinización. La queratinización es el conjunto de eventos morfológicos y bioquímicos que producen la diferenciación celular en la epidermis. Estos se encuentran genéticamente programados y comprenden la transformación de una célula basal proliferativa en un corneocito. En el proceso de queratinización se produce el pasaje de una célula viva (célula que se divide activamente como es la célula basal de la epidermis) a una célula muerta pero metabólicamente activa como es el corneocito en la capa córnea. Este proceso está regulado, ordenado y programado. El citoplasma, núcleo y organelos de los queratinocitos se degradan y son sustituidos por filamentos de queratina inmersos en una matriz proteica (fundamentalmente constituida por filagrina). Estos nuevos organelos son los que estarán implicados en la formación de la capa córnea, son los cuerpos de Odland (segmentosomas) que van a formar los lípidos epidérmicos y por otra parte gránulos de queratohialina que van a formar proteínas de la capa córnea. La membrana celular del corneocito sufre modificaciones también estructurales y antigénicas para dar lugar a una estructura llamada la envoltura corneocitaria cornificada (ECC) cuya función es fundamentalmente servir de nexo entre la parte proteica del estrato córneo (corneocito) y la parte lipídica (lamelas lipídicas intercorneocitarias). La ECC está compuesta principalmente por proteínas estructurales y lipídicas que se organizan en una matriz altamente compacta. Entre estas proteínas, destacan las queratinas y las proteínas de la envoltura cornificada, como la involucrina, la loricrina, proteínas pequeñas ricas en prolina (SPR), envoplaquina y periplaquina. Estas proteínas se ensamblan en una red que proporciona rigidez y resistencia a la estructura. Involucrina: es de las primeras proteínas que se incorporan a la envoltura celular cornificada. Se deposita cerca de la membrana plasmática de los queratinocitos en el 2 estrato granuloso y estrato córneo. Forma enlaces covalentes mediante la acción de enzimas transglutaminasas, contribuyendo a la rigidez de la envoltura. Síntetizada en el estrato espinoso y almacenada en el citoplasma hasta que se une a la envoltura en el estrato granuloso. Loricrina: Es la más abundante en la ECC, proporciona resistencia mecánica y flexibilidad a la envoltura. Se incorpora a la envoltura en etapas tardías de la queratinización. Se une a otras proteínas y lípidos mediante enlaces isopeptídicos, formando una estructura extremadamente resistente. Se sintetiza en grandes cantidades en el estrato granuloso y se incorpora tardíamente a la envoltura. Proteínas pequeñas ricas en prolina (SPR): Actúan como proteínas de soporte, estabilizando la estructura de la envoltura. Ayudan a conectar las principales proteínas estructurales como loricrina e involucrina. Están distribuidas en menor proporción que loricrina e involucrina, pero son esenciales para la integridad de la envoltura. Se unen principalmente a loricrina mediante transglutaminasas. También se producen en el estrato espinoso y se incorporan para estabilizar la estructura. Envoplaquina: Forma parte de las etapas iniciales del ensamblaje de la envoltura, proporcionando una matriz para el entrecruzamiento de otras proteínas. Periplaquina: Es clave en la organización de la membrana plasmática hacia la formación de la envoltura. Ambas proteínas se encuentran en la base de la envoltura celular cornificada. Son esenciales en la primera fase de la formación de la envoltura y se conectan con lípidos especializados. Aparecen primero en el estrato espinoso y actúan como andamios para otras proteínas. Enzimas transglutaminasas: Catalizan los enlaces entre las proteínas, garantizando la formación de la red resistente y cohesiva de la envoltura. Las más relevantes Transglutaminasa 1 (TG1): Responsable del entrecruzamiento de involucrina y loricrina. Transglutaminasa 3 (TG3): Participa en la estabilización de la envoltura. La queratinización comprende varias etapas desaparición del núcleo, desaparición de los organelos citoplasmáticos, aparición del cuerpo de Odland, aumento de tamaño, aplanamiento, cambios en el metabolismo celular, cambios en las membranas, deshidratación celular, aumento de cantidad y cambios en proteínas, aumento y cambio de tipo de queratinas, muerte celular. Se forma en el estrato córneo un complejo filagrina - queratina que está dentro del corneocito. Los queratinocitos que ya no se dividen (post mitóticos) son los que sufren este proceso. La hidratación de una célula se mide en los corneocitos. En la parte profunda del estrato 3 córneo hay un 70% de agua (la misma agua que hay en los queratinocitos vivos en el espinoso) en cambio en la parte superficial del estrato córneo hay mucho menos, siempre hay un 20%, que es el mínimo, que es un agua que está siempre, nunca se pierde, pero después varía entre 30% y 40% aproximadamente y esa agua es la que hidrata la piel. Cuando uno habla de hidratación cutánea está hablando de la cantidad de agua del estrato córneo. De acuerdo al método de medida (higroscopia) podrá tener resultados diferentes. En el estrato basal se encuentra un compartimiento de células germinativas que son las stem cells (células madre) que son capaces de sufrir mitosis casi en forma indefinida, están en el estrato basal, son pocas. El reservorio de células madre epidérmicas se encuentra en los folículos y anexos (glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, folículo piloso). La zona del folículo pilosebáceo donde se encuentra el reservorio se llama protuberancia. Por eso, por ejemplo, en la cara el proceso de curación de heridas está más facilitado porque hay llegada rápida de células madre desde los folículos. Cuando las células madre se dividen dan lugar a dos células hijas, una va a tomar el lugar de la célula madre y la otra va a tener la capacidad de dividirse durante un tiempo, una vez que pierda esa capacidad va a sufrir el proceso de diferenciación terminal o queratinización (se llama célula de amplificación transitoria o transit amplifying cells). Estas células son las más numerosas del estrato basal y las que proporcionan la mayor parte de las mitosis epidérmicas (ya que células madre tenemos pocas). Las células madres por lo general se dividen lentamente, en condiciones normales fisiológicas, pero se dividen más rápido cuando hay que reparar una herida o en casos de pieles muy curtidas que tienen lavado de mano excesivo o mucha exposición a daños de corte o por químicos (por ejemplo manos de mecánico), en estos casos se activa este proceso más rápidamente y se da una hiperqueratosis y acantosis (aumento del espesor de la piel). A medida que el queratinocito se diferencia se producen modificaciones estructurales características, una de las más evidentes es que el citoplasma se sustituye por filamentos de queratina que pertenecen a la familia de los filamentos intermedios. A diferencia de los microfilamentos y los microtúbulos, los filamentos intermedios se pueden organizar en acúmulos como pasa con las queratinas. Los filamentos intermedios se sub categorizan en seis tipos dependiendo de sus aminoácidos, de la estructura, de las proteínas. De esos seis tipos, los más numerosos son los filamentos de queratina o también llamados tonofilamentos. Están presentes en células epiteliales, luego tenemos filamentos de desmina en el músculo, filamentos gliales en la glía del sistema nervioso, los neurofilamentos en las neuronas, los filamentos de vimentina que están en el tejido conjuntivo y los laminofilamentos que forman la lámina nuclear que es una delgada malla de filamentos intermedios que se encuentra en las membranas nucleares de varios tipos celulares. Estos últimos son los únicos que están en el núcleo celular, los demás están todos en el citoplasma. 4 FILAMENTOS INTERMEDIOS Los filamentos intermedios se denominan así porque el diámetro de estos filamentos es de aproximadamente de 8 a 15 nm, que se encuentra entre el de los filamentos de actina (7 a 8 nm) y el de los microtúbulos (25 nm). En la célula hay dos sistemas de filamentos intermedios: uno en el citoplasma y otro en el interior del núcleo. En conjunto, los filamentos intermedios forman una red que conecta el núcleo y se extiende hasta la periferia celular. Los filamentos intermedios del citoplasma están anclados a los complejos de unión que se establecen entre las células vecinas (desmosomas y uniones focales) y entre las células y la matriz extracelular (hemidesmosomas) a través de proteínas de unión. En el núcleo forman la lámina nuclear, un entramado que da forma y aporta cohesión a la envuelta nuclear, y por tanto al núcleo. Abundan los filamentos intermedios en las células que están sometidas a tensiones mecánicas. Por ejemplo, en los axones de las células nerviosas, en las células musculares y en las epiteliales. Los filamentos intermedios son más estables en el tiempo que los microtúbulos y los filamentos de actina. También son más resistentes a altas concentraciones iónicas. A pesar de ello también pueden desorganizarse y volver a polimerizar permitiendo que se acorten, se alarguen y reorganicen. Un mecanismo para ello es mediante fosforilaciones y defosforilaciones por quinasas y fosfatasas respectivamente. Los filamentos intermedios no sirven como vías para el transporte de otras moléculas o estructuras celulares ya que no son polarizados Tampoco tienen proteínas motoras asociadas. Ellos mismos son los transportados a lo largo de microtúbulos y microfilamentos. Son flexibles y resistentes, dos propiedades óptimas para soportar las tensiones mecánicas. Aparte parece que intervienen en otros procesos celulares, se les postula lugar de anclaje de numerosas moléculas de señalización. Estructura molecular: En humanos hay 70 genes diferentes que codifican para las distintas subunidades que al polimerizar forman los filamentos intermedios que se observan en las células. Puede dar maduración alternativa del ARN mensajero de estos genes (alternative splicing) resultando en más formas proteicas diferentes. Estos monómeros o subunidades están formados por una cabeza globular en el extremo amino, una cola globular en el extremo carboxilo y un dominio central alargado, o región central con unos 310 a 350 aminoácidos y unos 45 nm de longitud. Las cabezas o zonas globulares son las regiones de la proteína encargadas de interaccionar con otros componentes celulares. Tipo I (Queratinas ácidas): Se encuentran principalmente en células epiteliales. Forman heterodímeros con las queratinas del tipo II, lo que contribuye a la resistencia y protección de la piel, uñas y cabello. 5 Tipo II (Queratinas básicas): Estas queratinas, junto con las del tipo I, son esenciales para la estructura del epitelio. Su combinación produce filamentos fuertes y estables que soportan el estrés mecánico. Tipo III : Incluye varios tipos de proteínas: Vimentina : Común en células mesenquimales como fibroblastos y leucocitos. Es clave para la elasticidad y movilidad celular. Desmina : Predomina en células musculares (cardíacas, esqueléticas y lisas) y es vital para la integridad y función muscular. Proteína ácida fibrilar glial (GFAP) : aparece en las células gliales del sistema nervioso central, brindando soporte estructural. Periferina : Se encuentra en las neuronas del sistema nervioso periférico. Tipo IV : Comprende proteínas como neurofilamentos e internexina alfa, que se expresan en el sistema nervioso. Los neurofilamentos son fundamentales para el mantenimiento y la estructura de las neuronas, regulando el diámetro axonal y facilitando la conducción nerviosa. Tipo V (Laminas nucleares): Forman una malla que sostiene la envoltura nuclear en todas las células eucariotas. Las láminas (A, B y C) desempeñan un papel clave en el ciclo celular y en la estabilidad estructural del núcleo, así como en la organización del ADN. Cada tipo de filamento intermedio está asociado a funciones y ubicaciones específicas, lo que les permite aportar la estructura y elasticidad necesarias para soportar distintos tipos de tensiones celulares y contribuir a la organización celular en tejidos. Los filamentos intermedios no solo contribuyen a la estructura celular sino que desempeñan funciones activas en proliferación, comunicación, señalización, migración y apoptosis celular. Actúan como plataformas y andamios donde se ensamblan diferentes proteínas y moléculas señalizadoras, integrando respuestas celulares ante estímulos. A continuación, se detallan sus roles en cada uno de estos procesos: Proliferación celular: Los filamentos intermedios regulan la división y el ciclo celular, especialmente las proteínas laminares en la envoltura nuclear (filamentos tipo V). Durante la mitosis, las láminas nucleares se desintegran para permitir la separación del núcleo y luego se reensamblan, facilitando el proceso de división. Además, filamentos como la vimentina en células mesenquimales regulan la organización y el posicionamiento de organelos durante la división, garantizando una distribución adecuada de estos entre células hijas. Comunicación celular: Los filamentos intermedios contribuyen a la comunicación intercelular a través de estructuras de unión, como los desmosomas y hemidesmosomas. En células epiteliales, las queratinas se unen a desmosomas, permitiendo que las células se adhieran entre sí y transmitan información mecánica. Estas 6 interacciones son fundamentales para mantener la integridad de los tejidos sujetos a estrés físico. Además, los filamentos intermedios actúan como sitios de anclaje para moléculas de señalización que permiten coordinar respuestas a nivel tisular. Señalización celular: Algunos filamentos intermedios, como la vimentina y las queratinas, están implicados en la transducción de señales. Estas proteínas pueden interactuar con componentes de las vías de señalización celular (como factores de crecimiento y proteínas de señalización intracelular) y modular la respuesta celular a estímulos externos, como cambios en el ambiente extracelular, estrés mecánico o inflamación. Por ejemplo, la vimentina regula la señalización de factores de crecimiento, como el TGF-β, promoviendo procesos como la diferenciación y la reparación tisular. Migración celular: La migración es fundamental para la reparación de heridas y procesos inmunológicos. Los filamentos intermedios, en especial la vimentina y la desmina, son cruciales para la reorganización del citoesqueleto durante la migración celular. La vimentina se desensambla y reensambla en la parte posterior de la célula, lo que permite que este cambie de forma y avance. Además, los filamentos intermedios influyen en la formación de protrusiones celulares (como lamelipodios y filopodios), esenciales para el movimiento. Apoptosis: En la apoptosis, los filamentos intermedios se desensambalan, permitiendo la fragmentación del núcleo y la reorganización de la estructura celular para facilitar la degradación celular controlada. Durante este proceso, las queratinas y las láminas nucleares son blancas de enzimas como las caspasas, que las degradan para permitir los cambios morfológicos característicos de la apoptosis, como la fragmentación del ADN y la contracción celular. Este proceso es esencial para que las células sean eliminadas de manera ordenada sin inducir inflamación en el tejido. En resumen, los filamentos intermedios son más que simples soportes estructurales. Funcionan como integradores de señales y reguladores de funciones celulares complejas, como la proliferación, migración y apoptosis, ayudando a la célula a adaptarse a cambios y mantener la homeostasis en el contexto tisular. FILAMENTOS DE QUERATINA Se encuentran en los epitelios incluyendo la epidermis, los de mayor interés son los filamentos intermedios de tipo I (ácidas) y tipo II (básicas o neutras). Las queratinas constituyen los filamentos intermedios de los epitelios, tienen una gran diversidad molecular, son la familia proteica más abundante y diversa, constituyen el citoesqueleto celular (rol estructural). 7 Tienen además funciones reguladoras y están involucradas en las vías de señalización. Permite una rápida y permanente reestructura adaptándose a las condiciones del momento (por ejemplo el talón de las mujeres que comienzan a usar tacos). El citoesqueleto condiciona el movimiento de las organelas del interior de la célula. Los tonofilamentos de queratina le brindan sostén a la mecánica y al metabolismo de la célula siendo indispensables. ➔ Constituyen los filamentos intermedios de los epitelios y tienen una gran diversidad molecular (representan la familia proteica más diversa entre los filamentos intermedios) ➔ Constituyen parte importante del citoesqueleto celular (rol estructural) ➔ Son imprescindibles para la estabilidad mecánica y la integridad de las células epiteliales. ➔ Algunas queratinas tienen además funciones regulatorias y están involucradas en las vías de señalización intracelular, incluyendo protección frente al estrés mecánico, cicatrización, proliferación y apoptosis ➔ Presentan una elevada viscoelasticidad y flexibilidad, y son resistentes a la deformación ➔ La red de filamentos de queratina se encuentra en una dinámica perpetua, lo que le permite reaccionar rápidamente a los cambios en los requerimientos mecánicos y estructurales ➔ Más allá de constituir el soporte estructural de las células epiteliales, el citoesqueleto de queratinas es único en tanto permite una rápida y permanente reestructura y participa en los distintos componentes de la función celular, incluyendo migración, diferenciación y proliferación ➔ El citoesqueleto condiciona el movimiento de las organelas del interior de la célula y tiene gran importancia metabólica, brindando sostén a los procesos moleculares que se realizan en el citoplasma. El porcentaje de queratinas en el contenido proteico total del queratinocito varía desde 10% en la capa basal hasta el 70% en las células con diferenciación basal (espinoso superficial y granuloso). En los humanos hay 54 genes funcionales de queratinas, 34 para queratinas epiteliales, 17 para queratinas pilares y se expresan como patrones altamente específicos relacionados con el tipo de epitelio y con el tipo de diferenciación celular. Las queratinas ácidas y básicas se unen entre sí formando heterodímeros ácido-básicos que se asocian para formar los filamentos (están formadas por pares de moléculas de tipo I y II): 8 ➔ Las queratinas son: tipo I (acídicas) y tipo II (neutras a básicas) Las diferentes isoformas se dividen en dos grupos: ➔ queratinas epiteliales (aprox. 20) ➔ queratinas tricocíticas (aprox.13) (queratinas pilares y de uñas) Siempre las queratinas van en pares, una de tipo I (ácida) con una de tipo II (básica o neutra), esto forma heterodímeros ácidos - básicos que se asocian para formar los filamentos. Las diferentes isoformas aproximadamente 20 queratinas epiteliales y 13 tricositicas. Estas son diferentes y varía en ellas el proceso de queratinización. Los desmosomas son las estructuras donde se va a integrar el citoesqueleto, donde toman anclaje los tonofilamentos y se reflejan sobre sí mismos para volver al citoplasma. El desmosoma es una estructura altamente compleja e importante porque es el blanco de muchas enfermedades cutáneas. Tipos de queratinas 8 y 18: queratinas de los epitelios simples, las primeras que aparecen en la embriogénesis y en algunas células epiteliales muy simples son las únicas queratinas presentes. 7, 19 y 20: se encuentran en otros epitelios simples como los mesotelios. 5 y 14: son queratinas de los queratinocitos basales en piel y mucosas. Laminina 5 se expresa en la matriz extracelular y participa en el ensamblaje de los hemidesmosomas. 15: capa basal y células germinales de los folículos pilosos. 6 y 16: de las epidermis activadas, presentes en los queratinocitos proliferantes por ejemplo: tumor, proceso fisiológico de la cicatrización. 3 y 12: de la cornificación. 1 y 10: Las células espinosas aumentan en queratina 1 y 10 mientras que bajan la 5 y 14. Aparecen algunas estructuras como la envoplaquina o la periplaquina que son la base del ensamblaje de la envoltura celular corneocitos cornificada. No solamente las células se van cargando de queratina sino que además van cambiando los tipos de queratinas presentes y eso nos permite identificar de qué capa o estrato es una célula determinada. La involucrina proteína rica en glutamina y lisina, se expresa en el estrato espinoso y el estrato granuloso, desapareciendo del estrato córneo. En la capa granulosa la apariencia del queratinocito cambia porque aparecen gránulos, estos gránulos llamados gránulos de queratohialina tienen un contenido de muchas proteínas y la más importantes son la profilagrina, la loricrina, entre otras. Las queratinas son proteínas estructurales esenciales que cumplen múltiples funciones biológicas, principalmente en células epiteliales. Su función clave es proporcionar 9 resistencia mecánica y protección frente a factores de estrés como el roce, la tensión y agentes químicos. Estos son algunos de sus principales roles biológicos: 1. Soporte estructural y resistencia mecánica : Las queratinas forman filamentos intermedios que aportan rigidez a las células epiteliales. Esto es fundamental en tejidos que están sujetos a un estrés constante, como la piel, las uñas, el cabello y las mucosas, protegiéndolos de daños físicos. 2. Función protectora : Las queratinas crean una barrera resistente en las capas más externas de la piel (córneo). Esta barrera protege contra la deshidratación, la invasión de patógenos y factores externos como productos químicos y radiación UV. 3. Cicatrización y regeneración : En el proceso de reparación de heridas, las queratinas juegan un papel crucial. Ayudan en la migración de queratinocitos hacia la zona lesionada, facilitando la cicatrización y la reestructuración del tejido dañado. 4. Interacción y comunicación celular : Las queratinas contribuyen a la unión de las células epiteliales mediante desmosomas (estructuras de adhesión celular), permitiendo que el tejido actúe como una unidad cohesiva y resistente. 5. Especialización en tejidos : Las queratinas también varían según el tejido y su función; por ejemplo, en el cabello y uñas, las queratinas son más rígidas (queratinas duras), mientras que en otras partes del cuerpo, como la piel, son más flexibles (queratinas blandas). Esta especialización permite adaptarse a las necesidades mecánicas de cada tejido. En resumen, las queratinas son esenciales para la integridad y funcionalidad de los tejidos epiteliales, protegiendo al organismo de daños y contribuyendo a su capacidad de recuperación. Las queratinas son proteínas fibrosas que juegan un papel crucial en la diferenciación celular y la queratinización , especialmente en las células epiteliales. Se clasifican en dos tipos principales: queratinas blandas y queratinas duras. A continuación, se describen sus características y funciones en el contexto del desarrollo celular: Tipos de queratinas 1. Queratininas Ácidas (Tipo I) : ○ Características : Son proteínas con un punto isoeléctrico más bajo (pH ácido). ○ Ejemplos : K9, K10, K12, entre otras. ○ Funciones : Se encuentran en epitelios que requieren flexibilidad y resistencia, como la epidermis. Colaboran en la formación de filamentos intermedios que ayudan a mantener la integridad de la piel. 2. Queratininas Básicas (Tipo II) : ○ Características : Tienen un punto isoeléctrico más alto (pH básico). ○ Ejemplos : K1, K2, K3, K4, K5, K6, K7, K8. ○ Funciones : Estas queratinas son esenciales en la formación de estructuras duras, como las uñas y el cabello, y trabajan junto a las queratinas ácidas para proporcionar estabilidad y resistencia a los tejidos epiteliales. Proceso de Diferenciación y Queratinización 10 El proceso de diferenciación celular y queratinización en la epidermis implica varias etapas en las que las células pasan por cambios estructurales y funcionales: 1. Diferenciación de Queratinocitos : ○ Los queratinocitos, las células principales de la epidermis, se originan en la capa basal de la epidermis. A medida que se divide, se desplazan hacia arriba a través de las capas del epitelio, experimentando cambios en su morfología y composición. ○ Durante la diferenciación, los queratinocitos empiezan a expresar diferentes tipos de queratinas, comenzando con queratinas básicas y luego transicionando a queratinas ácidas. 2. Capa Espinosa : ○ En esta capa, los queratinocitos comienzan a producir filamentos de queratina , lo que les permite formar una red estructural interna. Esto proporciona resistencia mecánica y preparación para la queratinización. 3. Capa granulosa : ○ En esta fase, los queratinocitos acumulan gránulos de queratohialina , que contienen profilagrina. Esta proteína se convierte en filagrina, que ayuda a compactar los filamentos de queratina ya crear la estructura del estrato córneo. ○ Aquí, las células comienzan a morir y pierden sus núcleos, mientras que las queratinas se entrelazan para formar una red densa. 4. Capa Córnea : ○ En el estrato córneo, las células completamente queratinizadas se convierten en corneocitos, que forman una barrera protectora en la superficie de la piel. Este proceso es crucial para proteger contra la deshidratación y agentes externos. ○ Las queratinas son ahora parte de la estructura de las células muertas, lo que las hace resistentes a la abrasión y a la penetración de patógenos. Importancia Clínica Las alteraciones en la expresión de queratinas pueden estar relacionadas con diversas patologías cutáneas, como la queratosis o la dermatitis. Por otro lado, el entendimiento de estos procesos es fundamental en el desarrollo de tratamientos dermatológicos y cosméticos. En resumen, las queratinas son esenciales para el proceso de diferenciación y queratinización, contribuyendo a la formación de una barrera protectora que mantiene la integridad y salud de la piel. Las alteraciones en las queratinas están asociadas con diversas patologías dermatológicas y sistémicas. A continuación, se describen algunas de las más relevantes: 1. Dermatitis atópica Descripción : Es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel caracterizada por picazón, enrojecimiento y sequedad. 11 Asociación con queratinas : En la dermatitis atópica, hay una disminución en la expresión de filagrina (un derivado de la profilagrina) y, por lo tanto, un déficit en el Factor Natural de Hidratación (NMF), lo que afecta la barrera cutánea y provoca secuenciación e inflamación. 2. Psoriasis Descripción : Una enfermedad autoinmunitaria que causa la rápida proliferación de las células de la piel, formando escalas y manchas rojas. Asociación con queratinas : En la psoriasis, se ha observado una expresión anormal de ciertos tipos de queratinas (como K16 y K17) en las lesiones cutáneas, que son indicativas de una respuesta aberrante en la queratinización. 3. Ictiosis Descripción : Un grupo de trastornos genéticos que causan sequía y descamación excesiva de la piel. Asociación con queratinas : Las alteraciones en las queratinas, especialmente en los genes que codifican para las queratinas filamentosas, están implicadas en varias formas de ictiosis, como la ictiosis vulgar y la ictiosis lamelar. 4. Queratodermia palmoplantar Descripción : Un trastorno caracterizado por engrosamiento de la piel en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Asociación con queratinas : Las alteraciones en la expresión de queratinas, particularmente en la K9 y K14, son comunes en este tipo de queratodermia. 5. Síndrome de descamación de la piel Descripción : Se caracteriza por una descamación excesiva y no inflamatoria de la piel. Asociación con queratinas : Está asociada con mutaciones en los genes que codifican para queratinas (K1 y K10), lo que afecta la estabilidad de los filamentos intermedios en la epidermis. 6. Distrofias de Uñas Descripción : Afectan la estructura y apariencia de las uñas, que pueden volverse quebradizas, con surcos o decoloradas. Asociación con queratinas : Las alteraciones en las queratinas que forman la estructura de las uñas (queratinas tipo I y II) son responsables de estas condiciones. 7. Epidermólisis Bullosa Descripción : Un grupo de trastornos genéticos que provocan ampollas en la piel y membranas mucosas tras un trauma menor. 12 Asociación con queratinas : Mutaciones en los genes que codifican las queratinas (como K14 y K5) afectan la integridad de la unión entre la epidermis y la dermis. 8. Carcinoma espinocelular Descripción : Un tipo de cáncer de piel que se origina en las células escamosas del epitelio. Asociación con queratinas : Cambios en la expresión de queratinas (como la sobreexpresión de K16 y K17) son indicativos de transformación maligna y se asocian con la progresión del carcinoma. 9. Albinismo oculocutáneo Descripción : Un trastorno genético que afecta la producción de melanina en piel y ojos. Asociación con queratinas : Aunque se relaciona más directamente con la síntesis de melanina, algunos subtipos también muestran alteraciones en la expresión de queratinas que contribuyen a la fragilidad de la piel. Estas patologías resaltan la importancia de las queratinas en la salud de la piel y su papel crítico en el mantenimiento de la función de barrera. Las alteraciones en su expresión y funcionalidad pueden llevar a una variedad de condiciones clínicas, desde trastornos menores hasta enfermedades graves. Los desmosomas son estructuras especializadas de adhesión celular que juegan un papel crucial en la cohesión y estabilidad de los tejidos epiteliales, incluidos los de la epidermis. A continuación, se detalla su constitución y funciones: Constitución de los Desmosomas Los desmosomas están formados por varios componentes esenciales: 1. Proteínas de adhesión : ○ Cadherinas : Son la principal clase de proteínas involucradas en la formación de desmosomas. Las más relevantes en la epidermis son: Desmogleínas (Dsg1, Dsg2, Dsg3 y Dsg4): Estas cadherinas se unen entre sí para formar enlaces intercelulares, permitiendo la adherencia entre las células epidérmicas. Desmocollinas (Dsc1, Dsc2 y Dsc3): También pertenecen a la familia de las cadherinas y colaboran en la adhesión celular. 2. Proteínas de anclaje : ○ Plakoglobina y Plakofilina : Estas proteínas se asocian a las cadherinas en el lado citoplasmático y forman un disco de anclaje que conecta las cadherinas con los filamentos intermedios de queratina dentro de la célula. 3. Filamentos intermedios : ○ Queratinas : En la epidermis, los desmosomas se conectan a los filamentos intermedios de queratina, formando una roja que proporciona resistencia mecánica a las células y al tejido en su conjunto. 13 4. Membrana Plasmática : ○ Los desmosomas se extienden a través de la membrana plasmática de las células epiteliales, conectando el citoplasma de células adyacentes. Funciones de los desmosomas Los desmosomas tienen varias funciones críticas en la epidermis y otros tejidos epiteliales: 1. Adhesión celular : ○ Permiten la unión fuerte entre células epiteliales, asegurando que se mantengan juntas, lo cual es crucial para la integridad estructural de la epidermis, especialmente en áreas sometidas a tensión y fricción. 2. Resistencia Mecánica : ○ Proporcionan resistencia a la piel contra fuerzas de tracción y corte. Esto es particularmente importante en la epidermis, que debe resistir la abrasión y la tensión mecánica debido al movimiento. 3. Comunicación Celular : ○ Actúan como puntos de anclaje que permiten la transmisión de señales entre células. Esto es relevante para la coordinación de respuestas a factores de estrés, crecimiento y diferenciación celular. 4. Integridad de la Barrera Cutánea : ○ Los desmosomas contribuyen a la formación de la barrera cutánea al garantizar que las células epiteliales permanezcan unidas, lo que ayuda a prevenir la penetración de patógenos y la pérdida de agua. 5. Soporte en la Queratinización : ○ Durante el proceso de queratinización, los desmosomas permiten la correcta diferenciación y compactación de los queratinocitos, facilitando la formación del estrato córneo, la capa más externa de la piel. Patologías Asociadas Las alteraciones en la estructura o función de los desmosomas pueden llevar a diversas enfermedades, como: Pénfigo : Una enfermedad autoinmunitaria donde los anticuerpos atacan las desmogleínas, provocando la pérdida de adhesión celular y formación de ampollas. Epidermólisis Bullosa : Trastornos genéticos que afectan la unión entre la epidermis y la dermis, lo que puede involucrar desmosomas y llevar a una mayor fragilidad de la piel. En resumen, los desmosomas son componentes vitales de la epidermis que no solo proporcionan adherencia y resistencia, sino que también facilitan la comunicación y el mantenimiento de la función barrera de la piel. LA FILAGRINA La filagrina es una proteína que se produce en las células de la epidermis, específicamente en los queratinocitos de la capa granulosa de la piel. Proviene de un precursor llamado 14 profilagrina , una gran proteína que se almacena en los gránulos de queratohialina dentro de los queratinocitos. Cuando estas células avanzan en el proceso de queratinización (la transformación para formar la barrera cutánea), la profilagrina se convierte en filagrina. Dicho proceso se da de esta manera: 1. Síntesis en los gránulos de queratohialina : La profilagrina se sintetiza en la epidermis y se almacena en estos gránulos. Está en una forma inactiva hasta que los queratinocitos alcanzan la capa más externa de la epidermis, llamada estrato córneo. 2. Activación en la capa córnea : En la transición hacia la capa córnea, la profilagrina se escinde en unidades de filagrina activa. La filagrina se une a los filamentos de queratina, ayudando a compactarlos y organizarse en estructuras fuertes y resistentes que forman la barrera protectora de la piel. 3. Degradación y función en hidratación : A medida que las células alcanzan la capa más superficial de la piel, la filagrina se degrada en aminoácidos, que contribuyen al “factor hidratante natural” (NMF, por sus siglas en inglés), ayudando a retener agua en la piel y manteniendo su hidratación y flexibilidad. La filagrina, por tanto, es crucial tanto para la integridad física de la barrera cutánea como para la hidratación de la piel. Su déficit o alteraciones está asociado con diversas afecciones cutáneas, como la dermatitis atópica y otras formas de piel seca o sensible. Importancia del Gen de la Filagrina en el Complejo de Diferenciación Epidérmico 1. Estructura y función : ○ La filagrina se sintetiza a partir de su precursor, la profilagrina, en las células de la capa granulosa de la epidermis. Durante la diferenciación epidérmica, la profilagrina se descompone en filagrina, que se une a los filamentos intermedios de queratina y los compactos, formando una red estructural en las células de la epidermis. ○ La filagrina contribuye a la formación del estrato córneo, la capa más externa de la piel, asegurando que las células muertas (corneocitos) se mantengan unidas y formando una barrera efectiva. 2. Regulación de la Hidratación : ○ La filagrina es esencial para la generación del Factor Natural de Hidratación (NMF) , que consiste en una mezcla de moléculas que ayudan a mantener el contenido de agua en la piel. Cuando la filagrina se descompone, libera aminoácidos y otros compuestos que atraen agua y mantienen la hidratación del estrato córneo. Rol de las Mutaciones Genéticas en Diversas Patologías Cutáneas 1. Dermatitis atópica : ○ Las mutaciones en el gen FLG están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar dermatitis atópica. Estas mutaciones reducen la producción de filagrina, lo que lleva a una disminución en la formación de NMF y, por lo 15 tanto, a una barrera cutánea comprometida. Esto resulta en una mayor pérdida de agua, sequedad, picazón e inflamación. 2. Ictiosis : ○ La alteración en el gen FLG también se ha vinculado a diferentes formas de ictiosis, como la ictiosis vulgar. La deficiencia de filagrina afecta la capacidad de la piel para retener agua, lo que provoca sequía y descamación. 3. Soriasis : ○ Aunque las mutaciones en FLG no son la causa principal de la psoriasis, las alteraciones en la función de la filagrina pueden influir en la salud de la piel y contribuir a la inflamación y la disfunción en la barrera cutánea que caracterizan esta enfermedad. 4. Epidermólisis Bullosa : ○ En algunas formas de epidermólisis bullosa, se han identificado mutaciones en el gen FLG que afectan la estabilidad y adherencia de la epidermis, aumentando la fragilidad y susceptibilidad a ampollas. LA PROFILAGRINA Es una proteína que deriva de la filagrina. Se encuentra en la capa granulosa formando el componente más importante de los gránulos de queratohialina. Es una proteína grande, polimérica es decir constituida de múltiples monómeros, tiene un peso molecular de 400 kDa. Durante la diferenciación terminal en respuesta a un aumento en los niveles de calcio se produce la degranulación de la queratohialina, cuando esto sucede queda la queratohialina en el citoplasma y rápidamente su estructura es degradada. La primera que se "degrada" (mejor decir sufre lisis enzimática) es la profilagrina, que es desfosforilada y queda a merced de las enzimas proteolíticas (gran variedad de proteasas como matriptasa, prostatina y kalikreina) sufriendo una lisis enzimática, que dará lugar a una estructura nueva. En el estrato granuloso y en el estrato cornificado empiezan a aparecer algunas estructuras como la proteína S100, la tricohialina, la loricrina, la involucrina, entre otras. Las mismas son importantes en la formación de la envoltura cutánea cornificada. La proteolisis enzimática de la profilagrina es lo que genera monómeros, los monómeros de profilagrina se llaman filagrinas. Los monómeros de filagrina tienen un peso molecular menor. Estos lo que hacen es aglomerar los filamentos de queratina, o sea que ensamblan el citoesqueleto queratinico, se produce la agregación de los filamentos de queratina y se forman uniones cruzadas por medio de enzimas llamadas transglutaminasas. La filagrina constituye una matriz proteica insoluble que cumple una parte esencial de la función de barrera cutánea. A su vez así como la profilagrina se transforma en filagrina, los monómeros de filagrina también van a sufrir lisis enzimática a cargo de las enzimas deiminasas. La filagrina pasa de básica a neutra (cambia su carga iónica) y esto hace que se rompa la unión y la filagrina se separa de la queratina. Una vez que esto sucede vienen las proteasas, deiminasas, etc y degradan la filagrina. Las enzimas más importantes en la degradación de la filagrina tienen un nombre propio: caspasas. Estas caspasas se encargan de que la filagrina se rompe realmente y generan aminoácidos libres. Estos aminoácidos a su vez sufren una alteración ulterior y forman sustancias como el ácido pirrolidón carbónico y el ácido urocánico. Estas sustancias es común encontrarlas en productos cosméticos hidratantes ya que tienen propiedades higroscópicas (atraen agua). El ácido pirrolidón carbónico y ácido 16 urocánico junto con otras estructuras como el ácido láctico forman el NMF. Este factor es muy abundante y forma el 20% del peso seco del estrato córneo y en gran parte es el que posibilita que tengamos la piel hidratada. Roles importantes de la filagrina: amalgamar filamentos de queratina, generar NMF, funciones en el sistema inmune. FACTOR NATURAL DE HUMECTACIÓN El Factor Natural de Hidratación (NMF, por sus siglas en inglés) es un conjunto de moléculas que se encuentran de manera natural en la piel, específicamente en el estrato córneo (la capa más externa de la epidermis). Su función principal es mantener la hidratación de la piel, atrayendo y reteniendo agua en el ambiente seco de la superficie cutánea. Esto ayuda a mantener la elasticidad, suavidad y flexibilidad de la piel, además de proteger contra la descamación y la sequedad. Composición del NMF El NMF está compuesto por una variedad de sustancias hidrofílicas (que atraen agua), entre las que se destacan: 1. Aminoácidos libres : Son el componente más abundante y provienen principalmente de la degradación de la filagrina. 2. Ácido pirrolidona carboxílico (PCA) : Derivado de la glutamina, ayuda a mantener la piel hidratada. 3. Lactato : Un humectante que contribuye a retener agua en la piel. 4. Urea : Actúa como humectante e hidrata la piel al atraer agua hacia las células. 5. Ventas minerales : Como el sodio, el potasio, el calcio y el magnesio, que ayudan a equilibrar los niveles de agua y apoyan la función barrera de la piel. 6. Azúcares y ácidos orgánicos : Como el ácido láctico y el ácido hialurónico, que también participan en la atracción de agua. Funciones del NMF El NMF es esencial para: Mantener la hidratación : Actúa como un imán de agua, absorbiendo y reteniendo la humedad del ambiente y dentro de las capas superficiales de la piel. Preservar la elasticidad y flexibilidad : La hidratación adecuada permite que la piel se mantenga flexible, suave y resistente. Proteger la barrera cutánea : Al mantener la hidratación, el NMF ayuda a conservar la función de barrera de la piel, evitando que agentes irritantes y microorganismos penetren. Prevenir la descamación excesiva : Una buena hidratación evita que la piel se reseca y se descama. Alteraciones en el NMF Factores como el envejecimiento, la exposición excesiva al sol, el uso de productos agresivos y las condiciones ambientales (como el clima seco) pueden reducir la eficacia del 17 NMF. También se ha observado que en condiciones como la dermatitis atópica hay niveles reducidos de NMF, lo que contribuye a la sequía y sensibilidad de la piel. En resumen, el NMF es fundamental para la salud y apariencia de la piel, funcionando como una reserva de hidratación que permite mantener la piel suave y protegida frente a factores ambientales. Rol del NMF en el Contenido Acuoso Cutáneo 1. Composición del NMF : ○ El NMF está compuesto por aminoácidos libres, urea, ácido láctico, sales y otros compuestos que se generan a partir de la descomposición de la filagrina. Este conjunto de moléculas es crucial para mantener la hidratación de la piel. 2. Mecanismo de hidratación : ○ El NMF actúa como un humectante , lo que significa que tiene la capacidad de atraer y retener agua en la epidermis. Esto es vital para mantener la turgencia y elasticidad de la piel, así como su función barrera. ○ Un contenido adecuado de NMF previene la sequedad y la descamación de la piel, mejorando su apariencia y funcionalidad. 3. Impacto en la Salud Cutánea : ○ Un nivel adecuado de NMF es esencial para la salud cutánea. La disminución en la producción de NMF, debida a mutaciones en el gen FLG, puede llevar a condiciones como sequía crónica, dermatitis y otras patologías cutáneas. PH DE LA PIEL El papel más importante de la piel es su función barrera o de protección frente a agentes externos. El manto ácido de la piel (parte de la barrera hidrolipídica) nos protege, gracias precisamente a la acidez de este medio, desfavorable para los microorganismos. El pH es la medida del grado de acidez y se mide en una escala del 0 al 14. Del 1 a/ 7 es la zona ácida, siendo el 7 el pH neutro correspondiente al agua pura y del 7 al 14 corresponde a pH básicos o alcalinos. El pH del manto ácido de la piel está entre 4,5 y 5,9. EI pH de la mayor parte de la piel del cuerpo se sitúa en 5,5, aunque varía ligeramente de una zona a otra y también según el sexo, siendo ligeramente más ácido en hombres que en mujeres. Según la edad, los valores del pH desde el nacimiento hasta la pubertad son algo más alcalinos que en el resto de la vida. Hay un marcado aumento de la acidez a partir de la pubertad y nuevamente se ve una leve tendencia a la alcalinidad a mayor edad. No hay diferencias por raza o color de piel. EI pH es levemente más alcalino en los pliegues de las 18 axilas, inguinales e interdigitales; por ello están más desprotegidas frente a factores externos y son más vulnerables. En general, el pH vaginal se sitúa entre 4 y 5, aunque es variable según la edad de la mujer y va ligado a los cambios hormonales que sufre a lo largo de su vida y del ciclo menstrual. En la niña hasta la pubertad y en la época de la menopausia de la mujer, el pH vaginal se sitúa alrededor de 7. Si los valores de pH suben hasta valores básicos, el equilibrio de la piel se altera, pierde agua y se deshidrata al no poder sintetizar los lípidos esenciales de la epidermis y la función barrera se ve alterada. Cuando el pH de la superficie es más alcalino, se produce prurito y dermatitis de carácter inespecífico. Cualquier cambio de pH que no sea compensado inmediatamente estimula la piel para producir más ácido para restablecer el equilibrio-el sistema buffer-. La capacidad de neutralizar dependerá de la habilidad de las capas más profundas para enviar ácidos a la superficie. PATOLOGÍAS Hay más de 80 enfermedades humanas asociadas a defectos en los filamentos intermedios entre las que se encuentran miopatías, esclerosis lateral amiotrófica, Parkinson, cataratas, etcétera. Por ejemplo, los filamentos de queratina en las células epiteliales suelen estar anclados a los desmosomas y a los hemidesmosomas. La importancia de esto queda patente en una enfermedad llamada epidermolisis bullosa simple, en la cual existen mutaciones que modifican la formación de los filamentos de queratina. El resultado es una piel muy vulnerable al daño mecánico, es decir, hace falta muy poca presión para separar las células y producir descamación. TEMA 2: LA BARRERA CUTÁNEA La piel es un órgano biosensor regulador de la temperatura corporal y sirve como medio de defensa primaria. Para qué esto suceda es necesario: Mantener la integridad del tejido y su grosor Las bicapas de lípidos del estrato córneo son únicas entre las membranas biológicas en términos de composición, organización y propiedades físicas Integridad de la matriz de lípidos Continuidad de la barrera cutánea La función de barrera Modelo ladrillo-argamasa La descamación es facilitada por la acción de varias enzimas hidrolíticas El proceso exfoliativo es complejo y debe ser cuidadosamente controlado 19 Las ceramidas, ácidos grasos libres y colesterol se sintetizan en los estratos superiores asegurando la impermeabilidad. Modelo sandwich Este es un modelo funcional que explica cómo es la disposición de los lípidos en el estrato córneo, permite interacciones moleculares que son responsables de la permeabilidad y flexibilidad características del estrato córneo. La piel funciona como un órgano de defensa primaria contra el medio ambiente además de ser un órgano sensorial - excretor y regulador crítico de la temperatura corporal. Sus propiedades de defensa son amplias y permiten la protección contra la radiación ultravioleta (UV) - oxidantes - microorganismo y agentes tóxicos. La función de barrera de la piel se refiere específicamente al control de la pérdida transepidérmica de agua y de electrolitos. Esta función reside en el estrato córneo Déficit de filagrina en la barrera epidérmica Superficie cutánea capa córnea, zona de transición granulosa-capa córnea capa granulosa Repercusiones bioquímica y estructurales Aumento del pH incremento de la actividad de ciertas proteasas Disminución del factor humectante natural Disminución de la densidad de los corneodesmosomas y de uniones intercelulares estrechas Disminución de los gránulos de queratohialina Anomalías en la arquitectura de la matriz lipídica extracelular Alteración de la maduración y excreción de los cuerpos lamelares Alteración de la agregación de los filamentos intermedios de queratina Consecuencias: Aumento de adhesión y proliferación de estafilococos (microorganismos) Liberación de mediadores proinflamatorios epiteliales: xerosis Alteración de la función de la barrera Aumento a la exposición a alérgenos Alteración de la función de barrera Aumento de la exposición a alérgenos Filagrina El subdominio A contiene 2 lugares de unión al calcio 25. De este modo, va a ser la unión del calcio a este subdominio lo que va a producir una serie de cambios conformacionales en la molécula de profilagrina que va a dar inicio a su procesamiento. El subdominio B contiene una señal de localización nuclear que facilita la translocación del comunio N-terminal al núcleo celular cuando es escindido del resto de la proteína. Se ha sugerido que este dominio N-terminal, una vez dentro, jugaría un papel importante en la pérdida del núcleo que 20 sufre el queratinocito en su transformación a corneocito anucleado. El dominio C terminal es imprescindible para un correcto procesamiento de la profilagrina, aunque su función exacta se desconoce. La profilagrina codificada por el FLG puede contener entre 10 y 12 monómeros de filagrina. A esto se le llama variación en el número de copias y un estudio reciente ha demostrado que tiene relevancia clínica. Se trata de mecanismos que alteran la expresión de un gen sin cambiar su secuencia de nucleótidos. Las enzimas transglutaminasas catalizan la formación de enlaces cruzados entre filagrina y loricrina, asegurando la estructura del estrato córneo. La filagrina es una proteína fundamental para la correcta formación y función de la barrera cutánea. Las mutaciones en el gen FLG son las responsables de la IV y confieren un mayor riesgo de desarrollar DA, asma, rinitis alérgica y alergia alimentaria. El descubrimiento de su función ha permitido comprender mejor la patogenia de distintos trastornos que cursan con alteración de la barrera cutánea y es probable que sus mutaciones influyan en el desarrollo o gravedad clínica de otras enfermedades dermatológicas. Citocinas Th2 Las lesiones agudas de DA muestran una inflamación predominantemente Th2 en respuesta a la entrada de antígenos externos a través de la barrera cutánea alterada. Un déficit de filagrina adquirido a causa del “ambiente Th2”. Esto a su vez causaría una mayor alteración del estrato córneo con mayor entrada de antígenos que acabará produciendo mayor polimerización inmune hacia Th2 estableciéndose un círculo vicioso. Trastornos que han sido asociados a mutaciones en FLG Cutáneos Ictiosis vulgar Dermatitis atópica y sus complicaciones Infección recurrente por Staphylococcus aureus Eczema herpeticum Dermatitis de contacto irritativa Sensibilización al níquel y dermatitis de contacto alérgica al níquel de inicio más temprano Eczema crónico de manos Alopecia areata: curso más agresivo en pacientes con dermatitis atópica Fenotipo más grave de ictiosis recesiva ligada a X Fenotipo más grave de paquioniquia congénita Extracutaneos 21 Asma Rinitis alérgica Alergia al maní Diabetes mellitus tipo 2 Entender el pH neutro: el pH de la piel y el pH cosmético A la hora de hablar del pH, cuyas siglas significan “potencial de hidrógeno” hace referencia a la concentración de hidrógeno existente en el agua. Este valor sirve para medir cuán ácida o alcalina es una sustancia acuosa (no se utiliza en otras soluciones como los aceites) considerando un pH por debajo de 7 como ácido (como el zumo de limón, por ejemplo que tiene un pH de aproximadamente 2,2). El valor del pH de la piel suele ir del 4,5 a 5,9, siendo el valor óptimo de 5,5. Teniendo en cuenta que 7 es el valor del pH neutro como en el caso del agua, todos aquellos valores por debajo reciben el calificativo de “ácido”, mientras que los que se encuentran por encima son “alcalinos” por lo que, como vemos, el pH de la piel es considerado ácido. El motivo detrás de este valor es el manto ácido, una parte de la dermis responsable de protegernos de esos agentes externos y de dejar nuestra piel en buenas condiciones, además de mantener la humedad y a la flora microbiana de nuestra piel. ¿Qué pasa si se altera el pH de la piel? El pH juega un papel muy importante en el estado de la piel protegiéndonos de infecciones y otros problemas externos y generando elasticidad y uniformidad. El pH de la piel varía en función de algunos factores internos como la edad, las hormonas o incluso la genética. Sin embargo, debemos tener en cuenta que también existen ciertos factores externos que influyen en su calidad. Exposición a la suciedad y la contaminación: especialmente en los grandes núcleos urbanos, la polución puede suponer un problema para la calidad de la piel. Cambios bruscos de temperatura o humedad. Higiene excesiva, que debilita las características naturales de la dermis. Uso o exposición a ciertos productos químicos. Uso de cosméticos no adecuados y demasiado alcalinos, que desbordan la capacidad de neutralización natural de la piel y por lo tanto, debilitan su barrera protectora. Ingesta de ciertos medicamentos como los diuréticos o los antibióticos. pH La medida de la concentración de iones hidrógeno (H+) en una solución Ácido Solución con una concentración mayor de iones hidrógeno que el agua pura Base Solución con una concentración menor de iones hidrógeno que el agua pura DESARROLLO La piel cumple un papel importante para la homeostasis fisiológica y la permeabilidad cutánea, interactúa con el medio ambiente y sirve de barrera física. La piel se enfrenta a gran número de estímulos ambientales tales como microorganismos, estímulos mecánicos, químicos, térmicos, radiaciones. Además de la protección de la invasión de agresores externos, una de sus más importantes funciones es la de regular la permeabilidad cutánea. 22 Se requiere de un equilibrio en la integridad estructural y bioquímica para defenderse de factores endógenos o exógenos potenciales de causar daño. Las alteraciones de esta barrera pueden originar una gran variedad de patologías. Además, existen condiciones genéticas o adquiridas determinantes en la composición molecular de dicha barrera epidérmica y de sus propiedades. Componentes de la barrera epidérmica: Queratinocitos: Una de las células claves en la función de la piel es el queratinocito, que es uno de los integrantes más importantes de la barrera epidérmica. Los queratinocitos de la capa córnea evitan el estrés oxidativo, mantienen el pH ácido gracias a algunas sustancias que liberan, minimizando la pérdida de agua transepidérmica, protegiendo así de la deshidratación. Por la unión estrecha que tienen las células de la capa córnea se las considera una barrera física frente al ingreso de cualquier agente externo. Además, presenta permeabilidad selectiva. Las restantes capas de la epidermis cumplen función como barrera bioquímica o antimicrobiana. Son responsables del sistema inmune innato. El cemento intercelular: El contenido lipídico de los cuerpos lamelares se deposita en el espacio intercelular para formar la sustancia intercelular a modo de cemento. Estos cuerpos lamelares contribuyen a la formación de la barrera epidérmica intercelular que evita la pérdida de agua transepidérmica como también el ingreso de cualquier sustancia o microorganismo no deseado. La emulsión epicutánea o manto hidrolipídico: La piel está cubierta por una emulsión o manto hidrolipídico constituido por todas las secreciones de la glándula sebácea, de la glándula sudorípara, la secreción del queratinocito, la secreción de la flora bacteriana y la humedad ambiental. Por otro lado, componentes del sudor y sobre todo los restos de la descomposición de las filagrinas (producido por el queratinocito), constituirán el factor natural de hidratación, que tiene capacidad de retener agua al estar compuesto por sustancias higroscópicas e hidratantes. Los componentes del factor natural de hidratación FNH son: 40% aminoácidos, 12% ácido pirrolidón carboxílico, 7% de urea y ácido úrico, 1,5% de glucosamina y creatina, calcio, potasio, sodio, fosfatos, cloruro, lactatos, citratos y otros componentes. Función Cubre la capa córnea, humecta y lubrica la piel de manera natural. Protege la piel de la pérdida de agua Ayuda a la piel en su función de barrera Mantiene el pH de la piel (5,5) Brinda capacidad antiséptica Composición de la emulsión: ➔ Fase acuosa: Formada por las secreciones de las glándulas sudorípatas ecrinas, las secreciones acuosas del queratinocito y la humedad ambiental. ➔ Fase oleosa: Formada por las secreciones de las glándulas sebáceas y las secreciones lipídicas del queratinocito 23 ➔ Emulgente: Formado por la secreción del queratinocito y la flora bacteriana propia de la piel Funciones de la barrera epidérmica 1. Protección contra la invasión de microorganismos: En la piel vivien varios microorganismos comensales, que no producen patologías y son en su mayoría bacterias Gram positivas como el escitalopram coco epidermidis, estafilococos coagulasa-negativo, estafilococos aureus, corynebacterium, propionibacterineae, levaduras como el pityrosporum ovale y parásitos como el demódex folliculorum. La microflora varía en las diferentes zonas del cuerpo, producto de las distintas condiciones que presentan. Hay organismos como clostridium perfringens, cándida, malassezia furfur, que se puede encontrar en las zonas húmedas del cuerpo. La mayoría de los microorganismos viven en el estrato córneo de la piel y en la parte más externa de los folículos pilosos. Pero también existe una flora que habita en el fondo del folículo, que no son afectados por los productos de higiene y antisépticos. Estos microorganismos son los responsables de repoblar la superficie cuando son eliminados. Aunque existe un gran número de microorganismos en la superficie cutánea, no son perjudiciales, sino que forman parte de la flora normal y evitan la presencia de otros microorganismos patógenos, por lo tanto, son beneficiosos. Sin embargo, cuando se produce una herida, se desencadena una reacción defensiva de la piel en forma de inflamación local, ya que otros tejidos no están preparados para la presencia de estos microorganismos. El sebo y la sudoración contienen sustancias que inhiben el crecimiento de ciertos microorganismos, facilitando el desarrollo únicamente de la flora normal de la piel. 2. Defensa de la agresión mecánica: Las propiedades estructurales de la piel constituyen una barrera protectora frente a las lesiones externas. La epidermis posee la dureza necesaria, la dermis posee gran cantidad de proteínas y agua que protegen del daño mecánico. La hipodermis amortigua los golpes como una especie de colchón. Los pelos y las uñas también desempeñan una función protectora de la superficie cutánea. 24 3. Protección frente a agentes físicos: TERMORREGULACIÓN: La piel, especialmente la hipodermis, actúa como barrera aislante. El 90% de la circulación cutánea sirve para la termorregulación y un 10% para la nutrición, la secreción de sudor por las glándulas sudoríparas permite una termorregulación reactiva. RESISTENCIA A LA CORRIENTE ELÉCTRICA: La piel es una barrera aislante y no transmite la corriente eléctrica. DEFENSA ANTE LA RADIACIÓN: La piel refleja y absorbe la radiación ultravioleta. 4. Protección frente a agentes químicos: La piel actúa como una barrera que impide que la gran parte de las sustancias químicas ingresen. También protege contra la acción de agentes corrosivos o cáusticos, siendo más resistente a los ácidos que a las bases. El estrato córnea funciona como una barrera frente a la penetración de macromoléculas. Cuando las sustancias químicas contactan con la epidermis, se activan mecanismos de defensas bioquímicos e inmunológicos, como la liberación enzimas, citoquinas y mediadores de la inflamación 5. Acción reguladora de la homeostasis del organismo: Mantienen el pH ácido, permite la normal descamación del estrato córnea y mantienen la hidratación y la humectación evitando la pérdida de agua transepidérmica. Cuando se produce daño o herida en la piel, hay riesgo de pérdida de líquido con electrólitos, proteínas y la consiguiente alteración del metabolismo. La gravedad del daño dependerá del porcentaje de superficie corporal afectada. La pérdida de agua transepidérmica es aproximadamente 0,5 litros al día, la capa córnea es la encargada de evitar el exceso de pérdida de agua por la piel. 6. Permeabilidad selectiva: La piel constituye un barrera entre el medio externo y el interior del organismo. Evita el ingreso de agentes dañinos y permite el ingreso de algunas pocas sustancias. Es por eso que se dice que presenta permeabilidad selectiva. Las sustancias que logran ingresar lo hacen a través de la epidermis (entre las células o atravesando las células), también por glándulas sudoríparas o los folículos pilosebáceos. El estrato córneo es una estructura rica en lípidos, o sea que cuanto más lipofílica sea una sustancia, más rápidamente se difundirá a través de la piel. La difusión a través del estrato córneo es pasiva, y no existe ningún transporte activo a través de la piel. Existen diversas causas por las cuales se altera el funcionamiento normal de la barrera epidérmica, por ejemplo, en patologías como psoriasis o dermatitis atópica, en las que se altera la normal queratinización de la piel y por ende la barrera cutánea. Se puede aumentar la permeabilidad de la piel mediante el uso de sustancias queratolíticas tales como urea, ácido salicílico o solventes orgánicos. En el caso de los cosméticos, su penetración es variable según sea su indicación y sus características químicas. Por definición, ningún cosmético debe poder ser absorbido y pasar al torrente sanguíneo. Algunos actúan solo en la superficie, como ocurre con los cosméticos de limpieza, protección solar. Otros cosméticos actúan en el estrato córnea, como los hidratantes y humectantes. Algunos pretenden estimular las células de la dermis como es el caso de los productos antiage, regeneradores, anticelulíticos, antiestrías. Por último, existen cosméticos que necesitan actuar a nivel de la hipodermis como es el caso de los lipolíticos. Las características y el estado de la epidermis son importantes para la penetración de una sustancia. El espesor del estrato córneo puede influir, ya que las zonas donde el estrato córneo es más grueso son poco permeables. Las 25 alteraciones en la estructura epidérmica la hacen más permeable como también el contenido de agua que influye en la permeabilidad, un estrato córneo hiperhidratado es más permeable a las sustancias. El metabolismo de los componentes de la barrera cutánea involucra diversas enzimas que participan en la síntesis, degradación y modificación de lípidos, proteínas y otros componentes esenciales. Estas enzimas son cruciales para mantener la integridad y función de la barrera cutánea. A continuación, se describen algunas de las principales enzimas involucradas: 1. Enzimas Lipídicas a. Lipasa Función : Las lipasas son enzimas que degradan los lípidos en ácidos grasos y glicerol. Importancia : Estas enzimas son esenciales en la producción de lípidos en la epidermis, que forman parte de la barrera lipídica que protege contra la pérdida de agua y agentes externos. b. Ceramidasa Función : Descomponen los ceramidas en esfingosina y ácidos grasos. Importancia : Los ceramidas son componentes fundamentales de la barrera cutánea, y su regulación es crucial para mantener la función de la piel y su hidratación. c. Fosfolipasa Función : Estas enzimas hidrolizan fosfolípidos en ácidos grasos y lisofosfolípidos. Importancia : Contribuyen a la remodelación de los lípidos de membrana y pueden participar en procesos inflamatorios. 2. Enzimas proteolíticas a. Proteasas Función : Estas enzimas degradan proteínas en péptidos o aminoácidos. Importancia : Son clave en el proceso de queratinización, donde la degradación de proteínas como la filagrina libera aminoácidos que forman el Factor Natural de Hidratación (NMF). b. Calpaínas Función : Un tipo de proteasa que participa en la degradación de proteínas en la epidermis. Importancia : Están involucradas en la regulación del ciclo de vida celular y en la diferenciación de los queratinocitos. 26 3. Enzimas de Descarboxilación y Oxidación a. Descarboxilasa Función : Estas enzimas eliminan grupos carboxilo de aminoácidos, transformándolos en aminas. Importancia : Participa en la formación de aminoácidos que constituyen el NMF y ayudan a mantener la hidratación de la piel. b. Monoaminooxidasa (MAO) Función : Involucrada en la degradación de aminas biógenas. Importancia : Contribuye a la regulación de compuestos que pueden afectar la función cutánea. 4. Enzimas en la Síntesis de Ceramidas y Lípidos a. Sfingosina quinasas Función : Estas enzimas convierten la esfingosina en esfingosina-1-fosfato. Importancia : Están implicadas en la señalización celular y en la regulación de la producción de ceramidas, que son cruciales para la barrera lipídica. b. Aciltransferasas Función : Involucradas en la transferencia de ácidos grasos a otras moléculas. Importancia : Juega un papel en la síntesis de ceramidas y otros lípidos de la barrera cutánea. 5. Enzimas Involucradas en el Metabolismo del Ácido Retinoico Retinol deshidrogenasas : Estas enzimas convierten el retinol (vitamina A) en ácido retinoico, que es fundamental para la diferenciación y renovación celular en la epidermis. Importancia : El ácido retinoico es crucial para la salud cutánea y la regulación de la expresión de genes involucrados en la función de la barrera. Las enzimas involucradas en el metabolismo de los componentes de la barrera cutánea desempeñan roles cruciales en la síntesis y degradación de lípidos, proteínas y otros compuestos. Su actividad es esencial para mantener la integridad, hidratación y función de la piel, así como para participar en procesos de renovación y respuesta a lesiones. Las alteraciones en estas enzimas pueden contribuir a diversas patologías cutáneas, como dermatitis, psoriasis y otras condiciones relacionadas con la función de barrera. ¿Qué es el pH de la piel? Desde un punto de vida técnica, el pH es una medida que indica la potencia de hidrógeno de una solución, eso quiere decir, que es medida de la alcalinidad o acidez de una determinada sustancia. El valor del pH se puede encontrar entre 0 y 14. Si el pH es igual a 27 7, se dice que es neutro, si el pH es menor que 7 se considera ácido y si es mayor de 7 alcalino. El pH de nuestra piel puede variar según la edad, es más alcalina en el nacimiento y en la edad adulta oscila entre 4,5 y 6. También varía según la zona del cuerpo, por ejemplo, es menos ácido en axilas y entre los dedos. El pH se modifica temporalmente luego de la utilización de productos de higiene, debido a la eliminación de la emulsión epicutánea. Una piel joven tarda 2 horas en volver a su pH fisiológico luego de la higiene, pero una piel madura tarda 8 horas en retornar a la eudermia. Cuando se generan excesivos lavados de la piel, se provoca la eliminación de la emulsión epicutánea, aumentando el pH y haciéndola más susceptible al desarrollo de microorganismos patógenos. Muchos procesos que ocurren en la piel dependen de su pH, por ejemplo, el proceso de descamación del estrato córneo, resulta de la activación de proteasas que frente al pH ácido del estrato córneo se activan y degradan los corneodesmosomas permitiendo que las células se desprendan y caigan. También las enzimas responsables del mantenimiento de la función de barrera del estrato córneo dependen del pH ácido. La piel produce varias sustancias que tienen como función mantener el pH en promedio 5,5: Ácido láctico que viene de la secreción de la glándula sudorípara Ácidos grasos que viene de la secreción de la glándula sebácea Hidrólisis de fosfolípidos, el sistema de anti transporte de Na+ del queratinocito La hidratación cutánea: La capa córnea obtiene su hidratación gracias al agua procedente de las capas más profundas de la piel (agua transepidérmica) y por el producto de la transpiración. El agua que se encuentra en el estrato córneo es entre un 10-15% y se distribuye de la siguiente forma: 5% fuertemente enlazada a las estructuras de la piel 40% débilmente enlazada a los humectantes naturales 50% en forma libre y con posibilidad de pasar al medio ambiente si es que la piel no presenta mecanismos para retenerla Protección frente a la deshidratación La piel pierde agua de forma continua como parte del proceso de renovación de la epidermis, se denomina pérdida de agua transepidérmica al algua que se va liberando durante ese proceso; el estrato córneo, junto con iones y otras proteínas son los responsables de evitar una pérdida excesiva de agua. Mecanismos para evitar la pérdida de agua transepidérmica: Los lípidos intercelulares, que con su conformación crean una barrera semipermeable al paso del agua. Estos lípidos son ceramidas, acompañadas de colesterol y ácidos grasos 28 La presencia de queratinocitos maduros unidos entre sí por desmosomas y recubiertos de ceramidas que les confieren hidrofobicidad, gracias a los cuales, el camino de difusión del agua resulta más largo y tortuoso. La emulsión epicutánea. Compuesta por la secreción de la glándula sebácea, sudorípara, los queratinocitos, la humedad ambiental, y productos de la flora bacteriana que vive en la superficie de nuestra piel. Dentro de sus componentes hay queratina, sustancias lipídicas, factor natural de hidratación. El FNH se compone de azúcares, ácido láctico, aminoácidos, urea y al depositarse en la superficie del estrato córneo facilita la hidratación. La urea es una de las moléculas más importantes en el proceso de hidratación cutánea y cuando está disminuida se ve afectada en gran medida la humedad de la piel. En mediciones comparativas, se determinó que la concentración de urea en la piel seca es un 50% inferior a la de la piel hidratada. Las células del estrato granuloso de la epidermis tienen gránulos de queratohialina. Estos gránulos se convierten en filagrina cuando las células granulosas se convierten en células córneas. La filagrina tiene como función de agregación y cohesión de los filamentos de queratina de los queratinocitos y cuando la piel está deshidratada, se activan enzimas que producen la degradación enzimática de la filagrina, originando el factor natural de humectación, compuesto por aminoácidos y otras sustancias altamente higroscópicas, cuya función es retener agua en el estrato córneo. Al degradar la filagrina se liberan aminoácidos, entre ellos histidina. Algunas enzimas llamadas histidinasas desaminan la histamina produciendo ácido transurocánico. Se creía que el ácido transurocánico tenía funciones de filtro solar natural sin embargo luego de recientes investigaciones se llegó a la conclusión que tienen funciones que tienen que ver con la hidratación del estrato córneo, en mantenimiento de la función de barrera y la normal descamación de los queratinocitos de la capa córnea. La piel presenta de manera constante cierta evaporación de agua como parte del metabolismo normal de la misma. Cuando se ve afectada la función de barrera que ésta posee, la evaporación se verá aumentada. A pesar de estos mecanismos, frente a algunas situaciones se ve aumentada la pérdida de agua de la piel que ocurre por difusión y por evaporación, dando como resultado una piel deshidratada. Causas del aumento de la pérdida de agua transepidérmica La barrera cutánea se ve frecuentemente agredida por numerosos agentes del medio externo o conductas de los pacientes. Por ejemplo: Poca ingesta de agua Agresiones químicas: exageradas limpiezas, excesivo contacto con tensioactivos, utilización de productos alcalinos como los jabones sólidos 29 Medio ambiente inadecuado: prooxidante, con polución, condiciones climáticas extremas como frío, calor, viento Calor: calefacción, aire acondicionado Radiación UV: la radiación UV puede dañar la función barrera del estrato córneo y alterar el proceso natural de hidratación de la piel, ya que puede interrumpir la fragmentación enzimática de la filagrina a lo aminoácidos que forman el FNH Estrés psicológico, que exacerba la aparición de dermatosis inflamatorias Factores patológicos. existen algunas patologías que se producen por la alteración de la barrera cutánea como, por ejemplo, la dermatitis atópica, diabetes, entre otros Envejecimiento: con los años se produce la reducción de la actividad de las glándulas sebáceas y sudoríparas, también disminuye la síntesis de ceramidas y por ende la función de barrera se debilita. Piel deshidratada Cuando el contenido en agua de la capa córnea desciende por debajo del 8% al 10%, se puede decir que la piel está deshidratada. Muchos procesos que ocurren en el estrato córneo dependen de una buena hidratación, por ejemplo, el proceso de descamación. Para poder desprender las células del estrato córneo se necesita degradar las uniones celulares, los desmosomas y para ello participan ciertas enzimas que requieren agua para su funcionamiento. La descamación anormal que ocurre en ciertas alteraciones cutáneas como la ictiosis vulgar o la xerosis está relacionada con la reducción del contenido de agua del estrato córneo. Las pieles deshidratadas son más reactivas y menos tolerantes a los agentes externos. Esto ocurre porque el estrato córneo elabora citocinas proinflamatorias en condiciones de baja humedad ambiental como la interleucina-1, lo que explicaría el agravamiento de ciertas alteraciones inflamatorias cutáneas en invierno y en ambientes secos. Características de una piel deshidratada Áspera, opaca Agrietada Tirante, poco flexible Intolerante Puede tener prurito Sensible: Tiene baja resistencia a las sustancias irritantes, susceptible a desarrollar dermatitis de contacto y dermatitis irritante. La piel se vuelve sensible ya que tiene alterada la barrera cutánea y por lo tanto está más expuesta al medio exterior. Vulnerable: La función de barrera deja de funcionar correctamente y su función protectora se debilita, por lo que la piel está más vulnerable a los agentes externos 30 La barrera cutánea juega un papel fundamental en la eficacia de la terapia tópica, ya que actúa como un obstáculo que regula la penetración de fármacos y otros compuestos en la piel. A continuación se detalla la interacción de la barrera cutánea en el contexto de la terapia tópica: 1. Estructura de la Barrera Cutánea Estrato córneo : Es la capa más externa de la epidermis y está compuesto principalmente por corneocitos (células muertas) y lípidos intercelulares. Esta capa es la principal responsable de la función de barrera de la piel. Composición lipídica : Los lípidos en el estrato córneo, como ceramidas, colesterol y ácidos grasos, son cruciales para la integridad de la barrera. Las modificaciones en esta composición pueden afectar la penetración de los fármacos. 2. Interacción con Terapias Tópicas a. Absorción de fármacos Penetración : La eficacia de una terapia tópica depende en gran medida de la capacidad del fármaco para atravesar el estrato córneo. Los fármacos de alta lipofilia tienden a penetrar mejor en la piel, mientras que los compuestos más hidrofílicos pueden tener dificultades. Estrategias de formulación : Los excipientes y vehículos utilizados en formulaciones tópicas pueden ayudar a mejorar la penetración. Por ejemplo, los emolientes y humectantes pueden alterar la estructura de la barrera cutánea y facilitar la absorción. b. Formulación de productos pH y osmolalidad : Las formulaciones deben ser compatibles con el pH de la piel para evitar irritaciones y maximizar la absorción. Tipo de vehículo : Las cremas, geles, lociones y ungüentos tienen diferentes propiedades de penetración. Los ungüentos, que son más oclusivos, pueden mejorar la absorción de fármacos al aumentar la hidratación del estrato córneo. 3. Mecanismos de Acción de la Terapia Tópica Modificación de la barrera : Algunos tratamientos pueden alterar temporalmente la barrera cutánea para mejorar la absorción. Por ejemplo, los tratamientos con ácidos (como el ácido salicílico o el ácido glicólico) pueden exfoliar el estrato córneo, permitiendo que los fármacos penetren más fácilmente. Uso de permeabilizantes : Sustancias como la dimetilsulfóxido (DMSO) o ciertos surfactantes pueden aumentar la permeabilidad del estrato córneo, facilitando la entrada de fármacos. 4. Condiciones Patológicas y Terapia Tópica 31 Enfermedades cutáneas : Las condiciones como la dermatitis atópica, psoriasis o eccema pueden alterar la función de barrera de la piel. En estos casos, la terapia tópica puede requerir ajustes, como el uso de mayores concentraciones de fármacos o formulaciones específicas que compensen la pérdida de integridad de la barrera. Inflamación : La inflamación puede alterar la estructura de la barrera cutánea, lo que puede mejorar o dificultar la penetración de ciertos tratamientos. 5. Consideraciones Clínicas Efecto de la hidratación : La hidratación de la piel puede mejorar la eficacia de los tratamientos tópicos, ya que un estrato córneo bien hidratado tiene una estructura más flexible y permite una mejor absorción de los fármacos. Evaluación de la respuesta : La respuesta clínica a la terapia tópica puede variar en función de la condición de la barrera cutánea. Los pacientes con una barrera comprometida pueden requerir enfoques terapéuticos diferentes. Conclusión La interacción de la barrera cutánea en la terapia tópica es un aspecto clave para la eficacia de los tratamientos. Comprender la estructura y función de la barrera cutánea, así como las características de los fármacos y formulaciones, es fundamental para optimizar la entrega de terapias tópicas y mejorar los resultados clínicos en el manejo de diversas condiciones dermatológicas. La personalización de las terapias teniendo en cuenta la integridad de la barrera cutánea puede ser crucial para el éxito del tratamiento. TEMA 3: BIOQUÍMICA DE LAS MACROMOLÉCULAS DÉRMICAS La piel está compuesta por epidermis, dermis e hipodermis (Figura 1). Entre los derivados de la piel se encuentran los pelos, las uñas (escamas y plumas en el caso de los vertebrados no mamíferos) y aquellas glándulas que liberan su producto de secreción a la superficie externa corporal. Se habla de piel gruesa cuando el espesor de la dermis y la epidermis es grande, normalmente consecuencia de 32 soportar un alto estrés mecánico. La piel fina tiene epidermis y dermis más delgadas y se localiza en zonas corporales con pocos roces mecánicos. Dermis La dermis se sitúa debajo de la lámina basal y está formada por tejido conectivo. Más del 90 % de las fibras de la matriz extracelular de la dermis están formadas por colágeno tipo I y III. También hay fibras reticulares. Los fibroblastos son el tipo celular más abundante. La misión de la dermis es dar soporte mecánico y nutrir a la epidermis y sus derivados. Existen proyecciones de la dermis hacia la epidermis denominadas papilas dérmicas, las cuales están muy vascularizadas y rodeadas por expansiones hacia el interior de la epidermis denominadas crestas epidérmicas. Tanto papilas como crestas son más frecuentes en la piel más gruesa, aquella sometida a más estrés mecánico. Se pueden distinguir dos capas en la dermis. La 33 más externa, denominada papilar, que incluye a las papilas dérmicas, está formada por conectivo laxo que posee una gran cantidad de capilares sanguíneos y linfáticos encargados de alimentar a la epidermis, además de regular la temperatura corporal mediante vasodilatación y vasoconstricción. Existen también numerosas prolongaciones de células sensoriales, algunas atraviesan la lámina basal y penetran en la epidermis. La capa más profunda de la dermis se denomina reticular y es tejido conectivo denso irregular con menor número de células, con fibras de colágeno más densas y fibras elásticas más gruesas. Aquí se encuentran las partes secretoras de las glándulas y la mayor parte de los folículos pilosos. En la dermis hay dos plexos de vasos sanguíneos: uno superficial, en la dermis papilar, y otro subdérmico, bajo la dermis reticular. Están comunicados entre sí mediante vasos que corren transversales a la dermis. El plexo subdérmico se encuentra entre la dermis y la hipodermis e irriga a los folículos pilosos y a las glándulas sudoríparas. El plexo superficial separa a la dermis reticular de la dermis papilar. De este plexo salen vasos que inervan las papilas dérmicas. Los vasos linfáticos empiezan en la dermis como vasos ciegos en uno de sus extremos situados en las papilas dérmicas. Los vasos linfáticos están formados por endotelio y carecen de lámina basal y pericitos. Los capilares linfáticos más superficiales no tienen válvulas, mientras que los más profundos sí las poseen, para evitar el reflujo de la linfa. Entre la dermis papilar y la hipodermis hay otro plexo denominado vascular inferior. Los corpúsculos de Meisnner son mecanorreceptores que se encuentran en las papilas dérmicas. Los receptores de Vater-Pacini se encuentran en la transición entre la dermis y la hipodermis y detectan presión y vibración. El sistema nervioso autónomo que inerva la piel está formado por fibras que vienen de los ganglios del sistema nervioso simpático e inervan la musculatura lisa de los vasos sanguíneos, los músculos erectores de los folículos pilosos y los cuerpo glómicos (relacionados con el control del flujo sanguíneo y temperatura). En conjunto, estas terminaciones controlan la respuesta vasomotora, producción de sudor y la erección del pelo. El tejido conectivo propiamente dicho es en realidad un conjunto de tejidos que sirven para conectar, dar soporte y ayudar a unir a otros tejidos del cuerpo. Embrionariamente procede del mesodermo. Todo tejido conectivo está formado por células, fibras y sustancia fundamental (Figura 1). La sustancia fundamental y las fibras forman la matriz extracelular que sirve para sostener a las células. La sustancia fundamental es amorfa y gelatinosa formada por ácido hialurónico, glicosaminoglicanos, y moléculas de adhesión, que actúan como pegamento para las fibras y las células. Hay tres tipos de fibras: reticulares, elásticas y de colágeno. La célula típica del tejido conectivo es el fibroblasto, aunque en el tejido conectivo se pueden encontrar muchos otros tipos celulares. 34 Las células principales del tejido conectivo propio son los fibroblastos (Figura 3), cuya función es producir y liberar los diversos componentes de la matriz extracelular. El fibroblasto se presenta como una célula alargada, con aspecto irregular más o menos fusiforme, con un núcleo ovoide que presenta uno o dos nucléolos y con un citoplasma generalmente poco visible. Los fibroblastos se consideran células residentes porque son las células típicas del tejido conectivo propiamente dicho. También se pueden encontrar otras células que se generan normalmente en la médula ósea y llegan al tejido conectivo desde los vasos sanguíneos, tales como los mastocitos, los basófilos, eosinófilos, neutrófios, células plasmáticas, linfocitos y los monocitos, los cuales por diferenciación darán lugar a los macrófagos. Todas ellas están relacionadas con funciones de defensa e inmunidad, pueden desplazarse por la matriz extracelular del tejido conectivo y su presencia o ausencia varía según las condiciones y la localización del tejido conectivo. Otro tipo celular que aparece en el tejido conectivo son los adipocitos. Es interesante que los adipocitos y los fibroblastos tienen el mismo precursor mesenquimático. 35 De acuerdo con la proporción y características de la matriz extracelular y de las células que componen los tejidos conectivos propiamente dichos podemos encontrar distintas variedades. El tejido conectivo laxo o areolar es el más abundante de los tejidos conectivos y una de sus características es que no posee una organización estructurada sino células inmersas dispersas en una matriz extracelular abundante. Tiene una distribución muy extensa y se puede considerar como ubicuo ya que aparece en todos los órganos, llenando espacios tanto internos como entre órganos. Se encuentra en zonas que no requieren una gran resistencia a las tensiones mecánicas. Rellena los espacios entre la piel y los músculos, se encuentra bajo los epitelios, recubre órganos, vasos sanguíneos, nervios. Está compuesto sobre todo por fibroblastos y por matriz extracelular abundante. Su matriz extracelular se compone de fibras dispersas de colágeno, elásticas y de las menos abundantes reticulares. Este tejido desempeña un papel fundamental en la nutrición de otros tejidos y órganos, ya que los nutrientes se difunden fácilmente por la parte acuosa de su matriz extracelular. Pero además presenta una gran cantidad de vasos sanguíneos, prolongaciones nerviosas, así como partes secretoras de glándulas exocrinas. No es un tejido especializado. El tejido conectivo denso presenta predominancia de fibras de colágeno y elásticas respecto a la sustancia fundamental y a los fibroblastos, mucho más que en el laxo. También contiene fibras reticulares. Así, no presenta tantos espacios abiertos como el conectivo laxo. A los fibroblastos del tejido conectivo denso se les suele llamar fibrocitos para indicar que su actividad es mucho menor que en el conectivo laxo. Otra característica es que tienen una menor diversidad de tipos celulares. Hay que tener en cuenta que hay una transición entre los tejidos conectivos laxos y densos, y algunas veces no es fácil asignarlos a una categoría u otra. La principal función del tejido conectivo denso es contrarrestar tensiones mecánicas. Se pueden considerar tres variantes dentro del tejido conjuntivo denso: irregular, regular y elástico. El tejido conectivo denso irregular posee grandes cantidades de fibras de colágeno agrupadas en haces gruesos orientados en todas las direcciones formando una red tridimensional. Es un tejido mecánicamente fuerte. Las fibras de colágeno son más gruesas y numerosas que en el tejido conectivo laxo, y tiene poca densidad de vasos sanguíneos y fibras nerviosas. Se encuentra en la dermis de la piel (sobre todo en la dermis reticular), formando las cápsulas que envuelven los órganos, en la meninge duramadre, en el periostio, pericardio, válvulas cardiacas y cápsulas articulares. El tejido conectivo denso elástico destaca por la abundancia de fibras elásticas, que le confieren al órgano, además de un característico color amarillento, una gran elasticidad. Este tejido se encuentra en órganos que sufren estrés mecánico (estiramientos y contracciones) debido a presiones o tensiones. Las fibras elásticas se disponen normalmente paralelas unas a otras formando haces de grosor variable, y a veces como fibras individuales. Es habitual encontrar conjuntivo laxo 36 con fibroblastos rodeando al conectivo elástico para mantener la cohesión. El tejido conjuntivo denso elástico se localiza en los ligamentos elásticos que se encuentran en la columna vertebral uniendo las vértebras y permitiendo la movilidad de la columna. Otros ejemplos son el grueso ligamento nucal y los pequeños ligamentos de la laringe. También se suele incluir como conectivo elástico, aunque no es conectivo estrictamente hablando, a las paredes de las arterias, ya que en este caso hay numerosas células musculares lisas que contribuyen a sintetizar las fibras elásticas. COMPONENTES IMPLICADOS EN LOS MECANISMOS NATURALES DE HIDRATACIÓN CUTÁNEA Capa hidrolipídica Definición: Película epicutánea de diferente equilibrio hidrolipídica, que puede asemejarse a una emulsión (O/W o W/O) y que está situada en la superficie del estrato córneo, en contacto directo con el exterior C

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