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SECCIÓN II El metabolismo metabolismo celular celular del metabolismo de los ácidos grasos y de los hidratos de carbono. Es interesante rea...

SECCIÓN II El metabolismo metabolismo celular celular del metabolismo de los ácidos grasos y de los hidratos de carbono. Es interesante realizar unas puntualizaciones sobre la doble naturaleza del ciclo de Krebs. Esta doble naturaleza, catabólica y anabólica, del ciclo es lo que se conoce como carác- ter anfibólico del ciclo de Krebs y viene determinada por el hecho de que algu‑ nos de los intermediarios del ciclo intervienen como precursores de diversas rutas biosintéticas. Esto implica que continuamente tengan que ser repuestos en el ciclo del ácido cítrico para no desabastecer de sustrato aquellas reacciones, reposición que realizan las reacciones anapleróticas estudiadas anteriormente. Entre los dis‑ tintos intermediarios del ciclo de Krebs (véase Fig. 12-7) que pueden utilizarse como precursores destacan: El citrato, que se puede emplear en la biosíntesis de lípidos. Se utiliza para sacar el acetil‑CoA que se genera en la mitocondria y que no puede atrave‑ sar la membrana mitocondrial interna, ya que la síntesis de colesterol o de los ácidos grasos (base de los lípidos saponificables) requiere acetil‑CoA y dichas síntesis se produce en el citoplasma (véase capítulo 13). El -cetoglutarato,, que se utiliza en la biosíntesis de aminoácidos como el glutamato y sus derivados; algunos de ellos intervienen además en la sínte‑ sis de las bases púricas (véase capítulo 14). El succinil-CoA, que es un precursor de la síntesis de porfirinas de las cua‑ les se obtienen los grupos hemo y los citocromos. oxalacetato,, que se emplea en la gluconeogénesis ‑proceso que ocurre El oxalacetato principalmente en el citosol‑ y en la síntesis de aminoácidos como el as‑ partato y sus derivados. Dichos aminoácidos a su vez están relacionados con la síntesis de bases púricas y pirimidínicas (véanse capítulos 11 y 14). LA CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES Y LA FOSFORILACIÓN OXIDATIVA Protones, electrones y oxidación-reducción Los seres vivos consumen oxígeno y producen dióxido de carbono como parte de su metabolismo celular. Este hecho, que había demostrado Lavoisier, junto con el desarrollo de la enzimología a principios del siglo XX, que demostró demostró que las oxidaciones biológicas eran catalizadas mediante enzimas intracelulares, permitió descubrir que estas reacciones de transferencia electrónica aprove‑ chan la energía libre producida para obtener energía química en forma de ATP, siendo estas reacciones la base de la obtención de energía a nivel celular. En los sistemas vivos, los electrones involucrados en las oxidaciones celula‑ res no pasan directamente al oxígeno, sino que se transfieren a través de diver‑ sas vías con múltiples etapas. Los electrones de las oxidaciones se emplean en C O N C E P TO S C L AV E una primera etapa para reducir el NAD y FAD a NADH + H y FADH2, Los intermediarios del ciclo de respectivamente. Los electrones fijados en estas coenzimas pasan entonces a la Krebs intervienen como precur‑ cadena transportadora de electrones, gracias a la reoxidación mitocondrial del sores de diversas rutas biosin- NADH + H y del FADH2 a NAD y FAD respectivamente. Los electrones téticas, destacando el citrato, la sufren un proceso de oxidación‑reducción secuencial a través de determinados succinil-CoA, el oxalacetato y el centros rédox (complejos mitocondriales) para finalmente reducir el oxígeno a a-cetoglutarato. -cetoglutarato. agua. Este proceso, por el cual se transfieren los electrones desde las biomolé‑ culas del alimento hasta el oxígeno, suele denominarse res respiración piración aerobia o La respiración aerobia o respi‑ respiración celular.. En este proceso, una serie de protones protones se transfieren transfieren desde ración celular supo upone ne la tra rans- ns- la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembrana de la mitocondria, de ferencia de los electrones desde modo que se crea un gradiente de protones (gradiente electroquímico). Este las biomoléculas hasta el oxí- gradiente resultante sirve para impulsar la síntesis de ATP, a partir de ADP y geno, proceso que está implicado Pi , a través través de la la llamada fos fosforilación oxidativa.. forilación oxidativa en la producción de energía de la célula. La respiración celular (cadena transportadora de electrones) y la fosforilación oxidativa tienen lugar en las mitocondrias de los eucariotas, cuya membrana 282  Rutas centrales del metabolismo intermediario 12 Figura 12‑9. Transporte de electrones. interna es impermeable a la mayoría de las pequeñas moléculas e iones, inclu‑ yendo los protones. En los procariotas, que carecen de mitocondrias, pueden realizar la respiración celular gracias a las proteínas de la cadena de transporte electrónico que se encuentran en la membrana plasmática. Complejos y transporte electrónico La mayoría de los electrones que se van a utilizar en la cadena transportadora de electrones provienen de la acción de las deshidrogenasas, que recogen los elec‑ trones de los distintos procesos catabólicos y los canalizan hacia los aceptores universales de electrones (principalmente NAD y FAD). Entonces los electro‑ nes fijados por estas coenzimas se transfieren a una serie de transportadores aso‑ ciados a la membrana interna de la mitocondria conocidos como complejos (Fig. 12-9). Estos complejos transportadores de electrones son de naturaleza Fig. 12-9). proteica y poseen diversos grupos prostéticos capaces de aceptar y de donar elec‑ trones (Tabla 12-1). En la cadena respiratoria intervienen tres tipos de molécu‑ las capaces de transferir electrones. La ubiquinona o coenzima Q (una quinona hidrofóbica), los citocromos (proteínas que tienen como grupos prostéticos grupos hemo con hierro) y las proteínas con agrupaciones sulfoférricas (centros Fe‑S). El tránsito de electrones a través de los complejos se produce en orden creciente de afinidad electrónica, transfiriendo los electrones desde las coenzi‑ Tabla 12‑1. Cofactores de los complejos de la cadena transportadora de electrones Complejo Subunidades proteicas Cofactores I. NADH-ubiquinona reductasa 16-25 1 FMN 22-24 Fe-S en 5-8 centros II. Succinato-ubiquinona reductasa 4 1 FAD 8 Fe-S en 3 centros Citocromo b560 III. Ubiquinona-citocromo c 8 2 centros Fe-S reductasa Citocromo b562 Citocromo b566 Citocromo c1 IV. Citocromo c oxidasa 7 Citocromo a Citocromo a3 2 iones cobre 283  SECCIÓN II El metabolismo metabolismo celular celular mas reducidas hasta el oxígeno, aceptor final de los electrones. Los complejos implicados en la transferencia de electrones son: El complejo I,, también llamado NADH-ubiquinona oxidorreductasa o NADH deshidrogenasa, que transporta los electrones del NADH a la ubi‑ quinona. El complejo II es la succinato deshidrogenasa, única enzima enzima del ciclo ciclo de Krebs unida a membrana, que pasa los electrones del FADH2 a la ubi‑ ubi‑ quinona. El complejo III,, también llamado citocromo bc1 o complejo ubiquinona- citocromo c oxidorreductasa,, que acopla la transferencia de electrones desde la ubiquinona al citocromo c. El complejo IV, también llamado citocromo c oxidasa, es la última etapa de la cadena de transporte electrónico de la respiración y conduce los elec‑ trones desde el citocromo c hasta el último aceptor de los electrones, el oxígeno, que se reduce a agua. Los electrones del NADH + H se transportan al complejo I, y allí son acep‑ tados por el nucleótido de flavina FMN; posteriormente se transfieren a una se‑ rie de centros Fe‑S, que, finalmente, trasladan los electrones a la ubiquinona. El paso de los dos electrones del NADH + H por el complejo I permite el tránsito de un total de cuatro protones al espacio intermembrana. La ubiquinona redu‑ cida difunde libremente por la membrana transportando los electrones hasta el complejo III; en este complejo los electrones se transfieren de uno en uno a tra‑ vés de un complicado proceso de varios pasos. El hecho de que los electrones pasen individualmente hace que se genere ubisemiquinona (molécula de ubiqui‑ nona reducida por un solo electrón), que, gracias a los citocromos b del comple‑ jo II, se reduce nuevamente y cede el segundo electrón. Al final, los dos electrones C O N C E P TO S C L AV E son cedidos a dos citocromos c (cada citocromo c transporta un electrón): du‑ La cadena transp transportadora ortadora de elec- rante este proceso se logran transportar otros cuatro protones al espacio inter‑ trones aprovecha los electrones membrana. Los citocromos c se encargan de transferir los electrones desde el del NADH + H+ y del FADH2 para complejo III al complejo IV. Dicho complejo IV es el responsable de reducir crear un gradiente electroquí- una molécula de oxígeno a agua, proceso para el cual necesita cuatro electrones mico, generando una fuerza pro‑ y en el que es importante la presencia de varios citocromos a y de dos átomos de tón‑motriz.. cobre que colaboran en la reducción de la molécula de oxígeno. El complejo ci‑ tocromo IV, al transferir los cuatro electrones al oxígeno, logra transportar cua‑ Los electrones del NADH + H+ se tro protones hacia el espacio intermembrana; si bien, como el NADH + H ce‑ transfieren a través de los com- dió sólo dos electrones por cada molécula, el complejo IV únicamente transfiere plejos I, III y IV hasta el oxígeno. dos protones, lo cual supone un total de diez protones por molécula de En la cade cadena na tra trans nspor portad tadora ora de NADH + H reoxidada a NAD. La principal fuente de NADH + H son los electrones se genera H2O como diversos pasos del ciclo de Krebs estudiados en el apartado anterior. producto final. Los electrones de las moléculas de FADH2 ent entran ran en la la cadena transporta ransporta‑‑ Loss electrones del FADH 2 son Lo dora de electrones a través del complejo II (complejo succinato deshidrogena‑ transferidos a través de los com- sa del ciclo de Krebs), que transfiere los electrones a la ubiquinona. Otras en‑ plejos II, III, IV hasta el oxígeno. zimas como la acil‑CoA deshidrogenasa también transfieren los electrones del El NA DH + H + cr NADH crea ea un may mayo or FADH2 a la ubiquinona, ubiquinona, aunque estos procesos no logran trasladar trasladar ningún gradiente electroquímico que el protón al espacio intermembrana. A partir de la ubiquinona, los electrones del FADH2, al utilizar el complejo I y FADH2 sigu siguen en el mismo mismo camino que que los electrones del NADH + H , siendo electrones del no el complejo II (que no transfiere transferidos al complejo III, al citocromo c, al complejo IV y, finalmente, ce‑ protones al espacio intermem- didos al oxígeno formándose agua. El trasiego de los electrones procedentes brana). del FADH2 permipermite te el paso de un total de seis protones por molécula molécula al espa‑ espa‑ cio intermembrana. El NADH + H+ transfiere una media La utilización de la cadena transportadora de electrones y del oxígeno impli‑ de 10 H al esp espacio acio intermemb intermembrana rana mientras que el FADH2 transfiere ca una serie de riesgos para la célula; estos riesgos son consecuencia de la capaci‑ una media de 6 H. dad oxidante del oxígeno y de la formación de radicales libres que pueden origi‑ nar daño oxidativo a las biomoléculas (Recuadro 12-2). 284