Biokimia Kedokteran PDF

Biokimia Kedokteran Blok FM2 Dr. dr. Tiwuk Susantiningsih, M.Biomed., SpKKLP. Departemen Biokimia FK UPN Veteran Jakarta Curiculum Vitae Silahkan tuliskan Deskripsi tentang Anda Secara Singkat, ini berguna untuk sebagai pengantar sebelum masuk ke materi pe...

Biokimia Kedokteran Blok FM2 Dr. dr. Tiwuk Susantiningsih, M.Biomed., SpKKLP. Departemen Biokimia FK UPN Veteran Jakarta Curiculum Vitae Silahkan tuliskan Deskripsi tentang Anda Secara Singkat, ini berguna untuk sebagai pengantar sebelum masuk ke materi perkuliahan Curiculum Vitae Silahkan tuliskan Deskripsi tentang Anda Secara Singkat, ini berguna untuk sebagai pengantar sebelum masuk ke materi perkuliahan “This is a quote, words full of wisdom that someone important said and can make the reader get inspired.” Biokimia Kedokteran Experience Experience 01 02 03 Experience 04 Experience  Biokimia Kedokteran Harus dilakukan Untuk dengan mendeskripsikan dan pendekatan 01 menjelaskan, secara 02 eksperimental. molekuler, semua Faktanya: proses kimiawi sel Biokimia adalah hidup. ilmu 04 eksperimental Peranan Biokimia dalam Diagnosis Penyakit Pentingnya Biokimia dalam Penyediaan ATP dalam setiap kegiatan sel Keterkaitan Metab. KH, protein dan Lipid dalam pembentukan ATP  Keterkaitan Organ Liver, Kidney, Otot, small intestine dan Sel darah merah pada Metab. KH dan Protein  Keterkaitan Organ Liver, jaringan adiposa, Otot, dan small intestine pada Metab. KH dan Protein Proses Respirasi Internal (sel) dan Eksternal (paru) yang menerangkan keterlibatan Biokimia pertukaran O2 dan CO2 TABLE OF CONTENT 01 INI UNTUK SUBTITLE 2014 2016 Tambahkan Text Tambahkan Text 2015 2017 Tambahkan Text Tambahkan Text Molekul yang termasuk asam nukleat : DNA &RNA. Perbedaannya DNA RNA Molekul gula Deoksi-Ribosa Ribosa Molekul Basa A, G, C, T A, G, C,U Nitrogen Bentuk untai Ganda Tunggal Struktur kimia Basa N dalam asam nukleat ada 2 macam : 1. PURIN : 2. PIRIMIDIN : A ( Adenin ) C ( Sitosin ) G ( Guanin ) T ( Timin ) U ( Urasil ) Struktur kimia gula dalam asam nukleat ada 2 macam : 1. RIBOSA 2. 2- DEOKSIRIBOSA Basa N + Gula, disebut : NUKLEOSIDA Basa N + Gula + Fosfat , disebut : NUKLEOTIDA ASAM NUKLEAT 1. 99,9 % terdapat dalam nukleus. 2. 0,1% terdapat dalam organel lain. 3. Merupakan rangkaian nukleotida yang lurus. ASAM AMINO Fungsi : 1. Membangun molekul protein 2. Pra zat hormon. 3. Neurotransmitter 4. Pigmen Di alam ada 20 macam asam amino : Ala s/d Val bersifat Hidrofobik,sisanya Hidrofilik 1. Ala ( ALANIN ) 1. Arg ( ARGININ ) 2. Asn ( ASPARAGIN ) 2. Ile ( ISOLEUSIN ) 3. Asp ( ASAM ASPARTAT ) 3. Leu ( LEUSIN ) 4. Cys ( CISTEIN ) 4. Met ( METIONIN ) 5. Glu ( ASAM GLUTAMAT ) 5. Phe ( FENIL ALANIN ) 6. Gln ( GLUTAMIN ) 6. Pro ( PROLIN ) 7. Gly ( GLISIN ) 8. His ( HISTIDIN ) 7. Trp ( TRIPTOFAN ) 9. Lys ( LISIN ) 8. Tyr ( TIROSIN ) 10. Ser ( SERIN ) 9. Val ( VALIN ) 11. Thr ( TREONIN ) MONOSAKARIDA Sakar artinya : Gula Biasanya terdiri dari 3 unsur : C, H, dan O Dengan perbandingan 1:2:1 Gula dengan 6 atom C : Heksosa Gula dengan 5 atom C : Pentosa Gula dengan 4 atom C : Tetrosa Gula dengan 3 atom C : Triosa Monosakarida berikatan satu sama lain melalui IKATAN GLIKOSIDIK, membentuk molekul yang lebih kompleks : Disakarida,Oligosakarida, Polisakarida. (Lebih lanjut ttg ) LEMAK Macam macam LEMAK yang terdapat dalam tubuh : 1. Asam Lemak 2. Triasilgliserol ( TAG )/Trigliserida 3. Glisero/ Fosfolipid 4. Kolesterol 5. Sfingolipid.  ASAM LEMAK Adalah Asam Karboksilat dengan rantai Hidrokarbon yang panjang sebagai rantai samping. O CH2 C H3C CH2 CH2 OH Catatan : Dalam tubuh, jumlah atom C Antara 14 – 20, dan genap. Ada 2 macam Asam Lemak 1. Asam Lemak Jenuh (tidak memiliki ikatan rangkap) 2. Asam Lemak Tidak Jenuh (memiliki ikatan rangkap) Misal :Asam Palmitoleat, Asam Oleat, Asam Linolenat, Asam Arakhidonat. Beberapa catatan penting mengenai Lemak 1. Sumber energi 2. Penting untuk proses absorpsi vitamin-vitamin yang larut dalam lemak 3. Mengkonsumsi lemak sangat penting agar tubuh mendapat asam lemak ESENSIAL. ASAM LEMAK ESENSIAL 1. Adalah asam lemak yang mengandung ikatan rangkap pada w-6 (misal : Asam Linoleat, Asam Arakhidonat) dan ikatan rangkap pada w-3 (misal : Asam Linolenat) 2. Ikatan rangkap pada w-6 dan pada w-3 ini tidak dapat disintesis dalam tubuh manusia. TAG/ TRIGLISERIDA 1. Lipid yang terbanyak dalam tubuh 2. Bukan komponen utama membran biologis 3. Sumber energi 4. Disintesis dan disimpan dalam adiposit. GLISEROFOSFOLIPID 1. Komponen utama membran biologis 2. Misal : Fosfatidil Kolin, Fosfatidil Etanolamin, Asam Fosfatidat, Fosfatidil Gliserol. SFINGOLIPID 1. Komponen membran biologis. 2. Misal : Spingomielin,Serebrosida,Gangliosida. KOLESTEROL 1. Komponen membran biologis. 2. Suatu steroid 3. Pra-zat untuk asam empedu dan hormon-hormon steroid. (lebih lanjut ttg) DNA dan RNA DNA : 1. Merupakan faktor genetik 2. Merupakan “Blue Print” untuk sintesis protein. 3. Merupakan unit struktural /unit kimiawi daripada GEN. Catatan : GEN adalah unit fungsional materi genetik. Catatan penting lain mengenai DNA 1. Satu organisme yang sama memiliki urutan basa yang sama pada DNA nya. 2. Komposisi basa DNA suatu organisme tidak dipengaruhi oleh umur, status gizi, lingkungan,dls. Jadi : urutan basa relatif stabil. (pernyataan ini tidak 100% benar. Ingat : MUTASI SEL) 3. Urutan basa DNA, merupakan informasi genetik dari setiap organisme. RNA 1. Berperan penting pada biosintesis protein. 2. Single stranded 3. Ada 3 jenis : yaitu : tRNA, rRNA dan mRNA. Fungsi masing-masing jenis RNA tRNA : Mentransfer asam amino ke ribosom (yaitu tempat sintesis protein) rRNA : Bersama protein, membentuk ribosom. mRNA : Mengkode (membawa pesan informasi dari DNA) urutan asam amino daripada molekul protein. Catatan : Informasi ini bersifat KOMPLEMENTER. Artinya : C pada DNA --- dikode G pada mRNA A pada DNA --- dikode U pada mRNA MEMBRAN SUPRAMOLEKUL Misal : Membran plasma, dinding sel. Merupakan suatu MEMBRAN BIOLOGIS dengan sifat Permeabel untuk zat-zat non polar (Hidrofobik) dan Impermeabel untuk zat-zat polar (Hidrofilik). KARAKTERISTIK MEMBRAN BIOLOGIS 1. Terdiri dari 2 lapis molekul Lipid (bilayer) dengan bagian ekor non polar saling berhadapan ditengah bilayer, dan bagian polar menghadap keluar. 2. Pada kedua lapis tersebut tertanam molekul-molekul protein globuler secara tidak teratur. 3. Protein tersebut menonjol dipermukaan luar membran secara asimetris. 4. Maka : tonjolan molekul-molekul protein pada membran lipid bilayer itu tampak sebagai suatu “MOZAIK”. Molekul lipid dan protein pada membran biologis berikatan Secara non kovalen sehingga kedua jenis molekul tersebut Secara individual dapat bergerak bebas sepanjang bidang Membran. Dengan demikian lapisan membran menjadi Bersifat encer (“FLUID”). Maka : membran biologis akan menunjukkan gambaran “MOZAIK FLUID” Derajat “FLUIDITAS” suatu membran bergantung kepada : 1. Komposisi Lipid 2. Suhu. KOMPOSISI LIPID. Lebih dominan asam lemak jenuh,maka membran lebih Kaku. Lebih dominan asam lemak tidak jenuh maka,membran lebih Encer. PENGARUH SUHU Pada suhu rendah, pergerakan lipid relatif lebih sedikit & Lapisan bilayer menjadi lebih PADAT. Berdasarkan atas LOKASINYA, protein Membran Plasma dapat dibagi menjadi : 1. Protein Integral (protein intrinsik). Protein membentang dari lapisan yang satu kelapisan yang lain. Protein ini sulit dipisahkan dari komponen lainnya. 2. Protein perifer (protein ekstrinsik). Protein terdapat pada permukaan membran. Protein ini mudah dipisahkan dari komponen lainnya. Protein membran plasma dapat berfungsi sebagai : 1. Reseptor Sinyal 2. Enzim 3. Transporter / Carrier 4. Ion Channel. RESEPTOR SINYAL 1. Memiliki “BINDING SITE” untuk sinyal-sinyal extra sel (LIGANDS). 2. Bila LIGANDS berikatan dengan reseptornya, maka protein reseptor akan mentransduksi sinyal ini menjadi suatu “MESSENGER” untuk pesan Intra Sel. TRANSPORTER 1. Dijumpai hampir disepanjang permukaan membran. 2. Mengangkut nutrien dari luar kedalam sel. 3. Mengangkut sisa-sisa metabolisme dari dalam keluar sel. ION CHANNEL 1. Sejumlah reseptor pada membran, memiliki hubungan dengan ion channel. 2. Bila reseptor berikatan dgn ligand-nya, maka ion channel akan terbuka (atau sebaliknya akan tertutup). Mekanisme Transport Melalui Membran ada 4 cara : 1. Simple Diffusion 2. Facilitated Diffusion (Passive Transport) 3. Active Transport 4. Ion Channeling Simple Diffusion. Difusi suatu zat berlangsung dari daerah dengan konsentrasi tinggi kedaerah dengan konsentrasi lebih rendah ; sampai dicapai keseimbangan. Contoh : H2O, O2, N2, CH4. FACILITATED DIFFUSION (TRANSPORT PASIF). Difusi berlangsung dengan bantuan suatu protein spesifik (Transporter, Permease), Mengikuti gradien konsentrasi. Contoh : Transport Glukosa melalui membran sel darah aktif. TRANSPORT AKTIF. Transport melawan gradien konsentrasi, dan memerlukan energi. Contoh : Trnasport K+, Na+, Ca++, Laktosa. ION CHANNELING 1. Dijumpai antara lain pada membran plasma sel-sel neuron dan sel-sel otot. 2. Bila ada rangsangan pada sel neuron/ sel otot maka terjadi perubahan potensial elektrik pada membran plasma sel sehingga terjadi pembukaan atau penutupan ion channel. ORGANEL Definisi : organel adalah bagian daripada sel yang diselimuti membran. Maka, sesuai dengan definisi,pembicaraan tentang organel termasuk pula : Membran Sel, Sitosol, & “Cytoskeleton”. Catatan : Cytoskeleton adalah network daripada filamen- filemen yang mengisi ruang sitosol. Filamen-filamen itu akan mengikat organel-organel ditempatnya. PERBEDAAN PROKARIOT & EUKARIOT. PROKARIOT EUKARIOT nukleus Tidak ada ada Membran sel ada ada mitokondria Tidak ada ada E.R Tidak ada ada ribosom ada ada AIR Merupakan unsur yang paling dominan dalam tubuh. ( lebih dari 65% bagian tubuh terdiri dari air ). SUMBER AIR TUBUH 1. Dari makanan dan minuman (per oral) 2. Dari hasil metabolisme dalam tubuh 3. Per enteral (infus, tranfusi, dls) Air tubuh dibuang melalui : 1. Urine 2. Faeces 3. Paru-paru 4. Kulit. STRUKTUR AIR Air merupakan molekul yang POLAR : terdiri dari : 2 atom H+ dan 1 atom O- O- H+ H+ ENZYMES What are Enzymes ? They are Biological catalyst. They act at very low concentration and increase the rate of chemical reactions. Most of the Enzymes (not all) are proteins. Then, it can be destroyed by heat, by strong Acid,or by strong Alkalies. Enzymes convert substrates into products. SOME OTHER POINTS OF ENZYMES 1. They are produced by living cells. But, its activities are not depend on the cells. Then, Enzymes can work ex vivo / in vitro. 2. The presence of non protein moieties (called :Co Factor/Co Enzymes/Prosthetic groups) is requiered for the activation of the enzyme. But, some of the enzymes (e.g :Pepsin & Tripsin) need no requierement of Co Enzyme. Enzymes molecule consists of Apo Enzyme & non protein moiety, Co Enzyme. CO ENZYME (NON PROTEIN) APO ENZYME (PROTEIN) HOLO ENZYME  Apo Enzyme : An enzyme or a part of an Enzyme that consist of Polypeptide chains alone, lacking required non protein Co Factors. Holo Enzyme : An Enzyme that has allcomponent parts, including Apo Enzyme & Co Enzyme. An Enzyme molecule is often very much larger than a molecule of its substrate : have molecular weights ranging from 10.000 to milions, whereas substrate are usually in the hunderds. Mostly, anyone enzyme will act only no one substrate it show specificity. An Enzyme molecule has active group ( Functional Group ) which attacks the substrate molecule. This substrate molecule fit on to the enzyme at a particular site,called : the active site or Binding site or Catalytic site. Functional group One of the groups of atoms that give rise to the characteristic reactions of organic compounds. Active Site The part of an enzyme in which the substrate binds and at which the reaction takes place. The architecture of the active site The active site consists of a definite arrangement of the amino acid side chains which are responsible for the catalytic activity of the enzyme. An enzyme molecule consists of polypeptide chains which usually form Secondary, Tertiaty, or Quaternary structure. 3D – Structure of enzyme molecule “Active Site” (Tempat Beraksinya E – S) The interaction between enzyme & substrate can be explained by two models. 1. Fischer Lock & Key hypothesis. The Active site has rigid structural features which are complementary to the substrate. 2. Koshland induced fit hypothesis The Active site is flexible, possesing a structure complementary to that of substrate only when the substrate is bound to the enzyme. 1. FISHER LOCK & KEY MODEL a b c + a Es - Complex b c E Active site Is Riggid 2. KOSHLAND INDUCED FIT MODEL a b c + a Es - Complex b c E Active site Is Flexible These models explain some aspects of enzyme specificity. That is : Enzyme exhibit chemical and Stereochemical specificity.  Enzymes Exhibit Specificity, because The conformation of the complex protein molecule. The uniqueness of its active site The structural configuration of the substrate molecule.  Chemical Specificity Can be divided into two types of specificity 1. Group Specifity. Enz. Act on several different but closely related substrates. E.G. : Alcohol Dehydrogenases catalyse the oxidation of a variety of alcohols. 2. Absolute Specificity. Enz. Act only one particular substrate. E.G. : Glucokinase catalyse the transfer of phosphate from ATP only to glucose.  STEREOCHEMICAL SPECIFICITY. Enz. Will act on substrate (S) with specific stereochemical form. The naming and the classification of enzymes. The naming of enzymes. The names of enzymes usually indicate the substrate Involved (with the ending : - ASE) The classification of enzymes. The E.C. of I.U.B. divided enzymes into six main classes, on the basis of the reaction catalyzed.  The classification of enzymes Enzyme Class Type of reaction catalyzed 1. Oxidoreductases Oxidation/Reduction reactions 2. Transferases Transfer of an atom or group between two molecules. 3. Hydrolases Hydrolysis reactions 4. Lyases Removal of a group from substrate. 5. Isomerases Isomerisate reactions. 6. Ligases The synthetic joining of two molecules coupled with the breakdown of pyrophosphate bond in nucleotide triphos phate. Enzimes are affected by several factors. These are : 1. Temperature 2. pH 3. The concentration of the enzyme 4. The concentration of the substrate 5. The presence of inhibitors 6. The presence of the other factors  ENZYME CATALYZED REACTIONS E+S ES E+P The first step : the formation of es – complex. The formation of es leads to the formation of P. The E is regeneration at the end of the reaction.  Enzyme Assay. We can measure the concentration of the enzyme,indirectly, by its activity. The amount of activity is expressed as : The amount of substrate converted to product by a known amount of enzyme in a known period of time. The activity of enzyme is often expressed in international unit ( I.U ) It is defined as : The amount of enzyme causing loss of one micromole of the substrate per minute under specified conditions. The activity of enzyme can be expressed also in : spesific activity. It is defined as : Units of enzyme activity related to the total protein content of the sample being assayed. ( it is expressed as : one unit/ mg protein ) Inhibitors The effect of inhibitors on enzyme action. There are two main classes of inhibitors of enzyme Action : 1. Irreversible inhibitors 2. Reversible inhibitors 1. Irreversible inhibitors When the enzyme is exposed to the inhibitor, it forms a covalent bond which is very difficult to be Broken. Then, the E1-complex is permanently Inactive. E+I EI E+P E.G. : DIPF ( Diisopropylphosphofluoridate ) Potent nerve gas. 2. Reversible inhibitors When the enzyme is exposed to the inhibitor, it forms a loosely bond which easily dissociates from the enzyme, leaving its activity unimpaired. E+I E1 E+P Reversible inhibitors are subdivided into two groups 1. Competitive inhibitors 2. Non Competitive inhibitors 1. Competitive inhibitors The inhibitors compete with the substrate for the same active site on the enzyme molecule and prevent binding of substrate, or put differently, the enzyme molecule recognizes the inhibitor as a substrate, but is unable to convert it to product.  gambar I S Binding Site (For I and S) E Competitive Inhibition can be overcome by high concentration of substrate sufficiently. 2. Non Competitive inhibitors The inhibitors bind to a site other than the substrate binding site on the enzyme. It result in changing the structure of the enzyme. gambar I S E Binding Site For S (Active Site) Binding Site For I. (Called : Allosteric Site) Non Competitive Inhibition cannot be overcome by increasing the substrate concentration. Uncompetitive Inhibitors The inhibitors bind to a site other than the substrate binding site on the ES Complex. E+S ES E+P + I EIS E + P Kinetics of the enzyme catalized Kinetics is defined as : The study of reaction rates and the factors influencing them. All kinetic is based on : the law of mass action Its state : the rate of a reaction is proporsional to the concentration of each reactant. From the law of mass action developed the concept of the order of reaction. For most of the enzyme, the rate of catalysis varies with the substrate concentration. E+S ES E+P The rate of the formation of the product is expressed by : the Michaelis Menten Equation. Vmax. S V= S + Km V : observed velocity at given substrate concentration. Km : Michaelis constant. Expressed in units of concentration (Mol/liter). Vmax : the maximum velocity at saturating concentration of substrate. Km ( Michaelis constant ) : A numerical value for the strength of binding of a substrate to an enzyme. The important of the Km. Km is the measure of the strength of the ES Complex : 1. A high Km indicates weak binding. 2. A low Km indicates strong binding  It can also be interpreted as : 1. A high Km indicates the turnover number (T.O.N) of the enzyme is high. 2. A low Km indicates the T.O.N of the enzyme is low. T.O.N is : The number of substrate molecules converted into product by an enzyme molecule in a unit time when the enzyme is fully saturated with substrate. In vivo regulation of the catalytic activity of the Enzyme. 1. By allosteric interaction. The Enzyme that catalyzes the first step in a biosythetic pathway is inhibited by the ultimate product. 2. By regulatory proteins ( calmodulin ). These protein can either stimulate or inhibit. 3. By covalent modification. Phosphorylation – Dephosphorylation. Allosteric enzyme Describe multi sub unit proteins in which conformational change in one sub unit induces a change in another sub unit. End products repress enzyme synthesis : High intracellular levels of a product (or a metabolite) can block synthesis of the enzymes involved in its own biosynthesis.(“Repression”) Conversely,exhaustion of an intermediate will cause the enzyme biosyntesis takes place again.(“Derepression”) This mechanism is called : (“Product Feedback Repression”) Clinical Diagnosis The possibility that enzymes can be used as markers for disease is based on : 1. Some enzymes are found only in specific or in a limited number or tissues. 2. Many enzymes arising from a variety of source can be detected in plasma or serum. 3. Therefore, an increase of any tissue specific enzyme in the blood indicates some kind of tissue damage. 4. Some enzymes are secreted into the plasma and function there.(called : functional plasma enzymes ) For this group Injury to the organ (S) producing these enzymes will cause a decrease or even a lost in activity. E.g : o Coagulation enzymes (thrombin etc) o cholinesterase 5. Some are intracellular and function there. (termed : “non functional plasma enzymes”) o For this group : they are only found in plasma in significant quantities when cells are damaged as aconsequent of the leaky cell membranes. Thus; the assay of the enzyme activity in this group will be related to the number of cells damaged. These enzymes are useful in clinical diagnosis, both in the initial stage of the disease, and during the period of recovery, and repair. Distribution of enzymes in tissues and serum patterns. If the concentration of a particular enzyme in a tissue is normally high, then a damage to a tissue will cause release into plasma of a high concentration of this enzyme And vice versa  The nature of the enzyme released as the consequence of damage depends on its subcellular localisation. If the damage is minimal,only cytoplasmic enzymes will leak out. If the damage is extensive, mitochondrial enzymes will also be released.  a b c Slight Damage Severe Damage Cytoplasm Mitochondria Nucleus Comparison of effect of slight and severe damage on enzyme release. (a) Glutamate dehydrogenase : (b) Glutamate – Pyruvate transaminase : (c) Glutamate – oxaloacetate transaminase. Patterns of activities in human organs. Examples : 1. Glutamate dehidrogenase can be found in liver,brain,heart,eritrhrocyte etc. But, this enzyme is much more active in liver than in heart or in lung. 2. Lactate dehydrogenase is found in a great amount in muscle and in liver, but is very minimal in lung. Therefore : Determination of several enzymes will be useful to provide information about the site and extent of pathological change.  Gambar GLDH 38 14 12 Activity U/g organ 10 8 6 4.4 3.2 4 2.5 1.1 2 0.5 < 0. 01 Liver Kidney Brain Lung Heart Skeletal Erythrocyte Muscle Fig.39.5. Glutamate dehydrogenase activities in human organs.  Gambar LDH 180 160 140 120 Activity U/g organ 100 80 60 40 20 Skeletal Liver Heart Kidney Lymph Pancreas Lung nodes Erythrocytes Fig.39.5. Lactate dehydrogenase activities in human organs. Example of the use of serum enzymes in diagnosis. Enzyme Disease Glutamate oxaloacetate Myocardial infarction transaminase (SGOT) Glutamate pyruvate Viral hepatitis transaminase (SGPT) Amylase, lipase Acute pancreatitis Creatine kinase Muscle disease Acid phosphatase Prostate carcinoma Alkali phosphatase Bone disease The fate of the plasma enzymes Following release into the plasma, the enzymes will be eliminated : 1. Excreted via urine (some enzymes with small m.w, like amylase) 2. The majority of enzymes (with high m.w) will be degraded via normal catabolic pathways at very different rates Half life of several plasma enzymes. Enzyme Half life GOT Circa 20 h GPT Circa 50 h GLDH Circa 18 h LDH Circa 140 h CPK Circa 15 h Cholinesterase Circa 10 d Lipase Circa 5 h  Enzymes can function as therapeutic agent Example :1. Streptokinase is applied in thrombosis mode of action : Streptokinase Plasminogen Plasmin fibrin More Soluble Components. 2. Asparaginase is applied in Leucemia. Mode of action : Asparagin Asparaginase Decrease of (Nutrition factor Asparagin for tumour cells) concentration. Decrease of asparagin concen. Leads to decrease of tumour cells viability. Another covalent modification control (instead of phosphorylation ): ADP- Ribosylation Nucleotidylation Methylation What use is the Km ? 1. It is a characteristic of an enzyme (E.G. like the boiling point of a liquid). But note that mora than one enzyme may have the same Km. 2. It tells us about the affinity of the enzyme for the substrate. An enzyme which has a low Km has a high affinity for its substrate, because it becomes saturated (works at maximum rate) at a low substrate concentration. 3. Enzymes with low Km (high affinity) are highly important in metabolism : low Km values are of the order of 10 p-6 M or event lower (10 p-7 M or 10 p-8 M). Enzymes with high Km (low affinity) are less important in metabolism : 10 p- 4 M or event higher. 4. When expressing enzyme activity in I.U.’s,the measurements are made at optimum pH and at a standard temperature. They must also be made at saturating substrate concent. For obvious reasons : the same enzyme could give very diff.  Values if the measurements were made on different parts of the Michaelis curve. 5. If an inhibitor is acting on the enzyme, its effect upon the Km tells us something important about its mode of action (E.G.irreversible inhibition, reversible inhibition, competitive inhibition etc.)  Note : not all of the enzymes are protein : E.G : RNA molecules (I.E. L-19 RNA) function as Ribonuklease and as RNA- Polymerase. L-19 RNA has characteristics as an enzyme : 1. Has a substrate spesificity (I.E. on oligoribonucleotide) 2. Has a saturation phenomenon 3. It follows michaelis menten kinetic.  Metabolisme Karbohidrat At a glance By Dr dr Tiwuk Susantiningsih, M.Biomed., SpKKLP  BIOENERGETIK * ILMU YANG YANG MEMPELAJARI PERUBAHAN ENERGI YANG TERJADI PADA SUATU REAKSI BIOKIMIA * PADA SISTIM BIOLOGIS, ENERGI ADALAH DALAM BEN- TUK ENERGI KIMIA : ATP, GTP, ASETIL-KoA DSB. UNTUK DIPAKAI MENJALANKAN PROSES BIOKIMIA : KONTRAKSI OTOT, BIOSINTESA, PENGHANTARAN IMPULS, TRANSPORT AKTIF DSB. * ENERGI KIMIA JUGA MENGIKUTI HUKUM KEKEKALAN ENERGI A ENERGI PANAS D ENERGI KIMIA ATP, GTP, DSB C B REAKSI : A + C B+D 158 PEMBENTUKAN DAN PERANAN ATP PEMBENTUKAN ATP 1. TERJADI TERUTAMA DALAM MITOKHONDRIA MELALUI PROSES POSFORILASI ADP (ADP + Pi ATP) PROSES INI BERKAITAN ERAT DENGAN PROSES OKSIDASI (TRANSFER e- / H+) OLEH KARENA ITU DISEBUT POSFORILASI OKSIDATIF. 159 2. POSFORILASI TINGKAT SUBSTRAT * DALAM GLIKOLISIS : (2 ATP) P.G. KINASE 1,3 BI-P.GLISERAT P. GLISERAT ADP ATP PIRUVAT-KINASE POSFO-ENOL- ENOL PIRUVAT PIRUVAT (PEP) ADP ATP 160 * DALAM TCC : ( 1ATP ) SUKSINIL-TIOKINASE SUKSINIL-KoA SUKSINAT ADP + Pi ATP KoA-SH 161 PERANAN ATP * DALAM SEL, REAKSI EKSERGONIK DAN ENDERGONIK SELALU BERKAITAN Biosintesa 1 Kontraksi Otot 2 REAKSI 3 ATP Transport Aktif EKSERGONIK 4 Perangsangan Saraf 5 6 Dan sebagainya 162 * POSFAT ENERGI TINGGI LAINNYA (POSFOGEN) - KREATIN POSFAT * DALAM : OTOT RANGKA, JANTUNG, SPERMATOZOA, OTAK * MEMPERTAHANKAN KONSENTRASI ATP DLM OTOT CREATIN KINASE KREATIN POSFAT KREATIN ADP ATP * PENENTUAN AKTIVITAS ENJIM KREATIN KINASE ( CK ) DIPERGUNAKAN DALAM DIAGNOSA PENYAKIT MIOKARD INFARK (MI) (SERANGAN JANTUNG) 163  1,3-Bisphosphoglycerate Phosphoenolpyruvate Oxidative Succinyl-CoA Phosphorylation ~ P Creatine ~ P (Store of ~ P) ATP Creatine ATP/ADP cycle ADP ~ P Other Phosphorylation, Activations Glycerol and endergonic 3-phosphate processes Glucose Fructose 6-phosphate 1,6-bisphosphate 164 * POSFAT ENERGI TINGGI ( P ) DALAM BENTUK ATP, (YANG BERASAL DARI POSFORILASI OKSIDATIF, POSFO- RILASI TK. SUBSTRAT), DAN CREATIN POSFAT, AKAN MELEPASKAN P YANG KEMUDIAN DIPERGUNA KAN OLEH TUBUH SEBAGAI “PERANAN ATP”, YAITU : 1. POSFORILASI; MIS. : GLUK GLUK-6-P 2. AKTIVASI, MIS : FFA ASIL-KoA 3. REAKSI ENDERGONIK * BIOSINTESIS * TRANSPORT AKTIF * KONTRAKSI OTOT * PENGHANTARAN IMPULS SARAF * DAN SEBAGAINYA 165 OKSIDASI BIOLOGIS OKSIDASI : REAKSI PENGELUARAN e- ATAU : REAKSI PENAMBAHAN O2 OKS Fe ++ Fe +++ + e- RED OKS AH2 A ½ O2 H2O 166 * REDUKSI : REAKSI PENANGKAPAN e- ATAU : REAKSI PENANGKAPAN H+ INGAT : H2 2H+ + 2e- * OKSIDASI BIOLOGIS DAPAT BERLANGSUNG TANPA PERAN O2, MISALNYA PROSES DEHIDROGENASI * PROSES OKSIDASI DIIKUTI OLEH REDUKSI DARI AKSEPTOR H+ ( AKSEPTOR e- ), JADI SATU PROSES REDUKSI- OKSIDASI ( REDOX ) * ENJIM YANG BERPERAN PADA REAKSI REDOX : ENJIM OKSIDO REDUKTASE 167 CONTOH COO- NADH + H+ NAD+ COO- C=O HO – C – H LAKTAT DEHIDROGENASE CH2 CH2 AS. PIRUVAT ( KETO ) LAKTAT OKSIDASI ( DEHIDROGENASI ) REDUKSI 168 Metabolisme Protein Apa itu Protein? Protein (/pro*te*in/ /protin/)n kelompok senyawa organik bernitrogen yang rumit dengan bobot molekul tinggi yang sangat penting bagi kehidupan; Bahan organik yang susunannya sangat majemuk, yang terdiri atas beratus-ratus atau beribu-ribu asam amino, dan merupakan bahan utama pembentukan sel dan inti sel Protein Hewani -- hewani protein yang dihasilkan dari hewan; Protein Nabati --nabati protein yang dihasilkan dari tumbuh-tumbuhan Pentingnya Biokimia dalam Penyediaan ATP dalam setiap kegiatan sel  ASAM AMINO ESSENTIAL NON ESSENTIAL Arginin Alanin Histidin Asparagin Iso-leucin Aspartat Leucin Cystein Lysin Glutamat Glutamin Methionin Glysin Phenyl alanin Hidroxy prolin Threonin Hidroksi lysin Tryptophan Prolin Valin Serin Tyrosin 210  BIOSINTESA ASAM AMINO I. Biosintesa Asam Amino Non Essential A. Dari zat Amfibolik 1. Alanin dari Pyruvat O H H3C – C – COO- H3C – C – COO- Pyruvat NH3+ Alanin Glutamat  Keto Glutarat 211 2. Aspartat, Asparagin dari Oksaloasetat O O O H C – CH2 – C – COO- C – CH2 – C – COO- O- O- NH3+ OKSALO ASETAT ASPARTAT GLUTAMAT -KG Glutamin ATP Asparagin Sintetase AMP + Pi Glutamat O H Asparagin C – CH2 – C – COO- H2N NH3+ 212 3. Glutamat, Glutamin, dari  KG O O C – CH2 – CH2 – C – COO- Keto Glu- -O Aspartat / Alanin tarat ( KG) 1 GOT = Ast 1 2 2 GPT = Alt Oksaloasetat / Pyruvat NH3 + 2 O 1 C – CH2 – CH2 – C – COO- Glutamat -O H ATP Glutamin Sintetase ADP H O C – CH2 – CH2 – C – COO-  Glutamil Posfat OPO32- NH3+ NH3 Pi H O C – CH2 – CH2 – C – COO- glutamin 213 NH2 NH3+  GOT (Ast) dan GPT (Alt) banyak terdapat pada hati, otot jantung dan otot rangka Hepatitis : GPT , GOT Myocard infark : GOT, GPT sedikit 214  COO¯ 4. SERIN, GLISIN DARI H2O | NAD + H – C – OH NADP+H + Pi D.3P.GLISERAT | CH2 – OPO32¯ COO¯ COO¯ | | D.3P GLISERAT C=O HC – OH | | CH2 – O – P CH2 – OH 3P.HIDROKSI PIRUVAT D.GLISERAT NAD + GLUTAMAT NADP+H +  KG COO¯ COO¯ | + | C=O H3N – CH | | CH2 – OH CH2 – O – P HIDROKSI PIRUVAT 3P.SERIN H GLUTAMAT HO – CH2 – C – COO¯ H2O + | Pi  KG N H3 SERIN H4 FOLAT + SERIN HIDROKSI METIL TRANSFERASE NH3 | METILENE H4 FOLAT CH2 – COO¯ 215 GLISIN  Sintesa Glisin dari Glikosilat & Cholin  KG / Pyr GLU / ALA H O- Glisin Transaminase O Glikosilat O 216 B. Dari Asam Amino Non Essential 1. Asparagin dari aspartat (lihat dibelakang) 2. Glutamin dari glutamat (lihat dibelakang) 3. Glisin dari serin dan serin dari glisin (lihat dibelakang) 4. Prolin dari glutamat dan glutamat dari prolin 217 218 5. Hidroksi Prolin dari Prolin  KG Succinate Vit C O2 Fe2+ Pro Pro OH Hidroksi Prolin seperti juga hidroksi Lysin, banyak terdapat pada jaringan ikat kolagen Kolagen mengandung 1/3 AA Glisin, dan 1/3 AA Prolin dan hidroksi prolin 219  C. Dari AA Essential 1. SISTEIN DARI METIONIN + SERIN NH3+ | CH3 – S – CH2 – CH2 – CH – COO- Metionin ATP Pi + PPi S-ADENOSIL L-METIONIN ACCEPTOR CH3-ACCEPTOR S-ADENOSIL-L-HOMOSISTETIN H2O ADENOSIN 220 L.HOMOSISTEIN  C. Dari AA Essential OH | CH2 + + | N H3 H3 N – CH |  | HS –CH2 – CH2 – CH – COO¯ L. HOMOSISTEIN COO¯ L. SERIN H2 O SISTATIONIN SINTASE + + N H3 N H3 | | ¯ OOC – CH – CH2 – S – CH2 – CH2 – CH – COO¯ SISTATIONIN H2 O SISTATIONIN SINTASE + + N H3 N H3 | | ¯ OOC – CH – CH2 – SH + ¯ OOC – CH – CH2 – CH2 ¯ OH L. SISTEIN L. HOMO SERIN 221 2 L. Tirosin dari Fenilalanin NADP+ NADPH + H+ I Dihidrobiopterin reduktase Tetrahydro- Dihydro- biopterin biopterin Dihidrobiopterin sintase II O2 H2O Fenilalanin Hidroksilase III CH2 – CH – COO- CH2 – CH – COO- NH3+ NH3+ Phenylalanine HO Tyrosine 222 3. Hidroksi Lisin dari Lisin KG Suksinat Lisil Hidroksilase OH Lis Lis 223 II BIOSINTESA AA ESSENTIAL PADA BAKTERI + TUMBUHAN 1. Dari Glutamat : Arginin Glutamat N. Asetil Glutamat N. Asetil  Glutamil Posfat N. Asetil Glutamat  Semi Aldehid N. Asetil Ornitin Ornitin Arginin 224 2. Dari Aspartat : - Metionin - Treonin - Lisin - Iso Leusin 225 3. Dari Zat Amfibolik Lisin (bakteri & ragi) dari  KG + asetil-KoA Leusin Iso-Leusin Valin Histidin : dari 7 pirofosforibosil 5 posfat (PP Ribose P = PPRP) Mamalia termasuk manusia tidak dapat mensintesa AA essential 226  KATABOLISME ASAM AMINO I. Katabolisme Nitrogen Protein Tubuh Degradasi protein Sintesa Protein (20-35 gr Nitrogen (15 – 28 gr Nitrogen per hari) Per hari) 75 – 80% Asam Amino Katabolisme (5 – 7 gr. Nitrogen) Per hari 20 – 25% 227 Hasil Akhir Katabolisme Nitrogen Amonia : pada ikan (Ammonotelic) Uric Acid : burung & amfibi (Uricotelic) Urea : manusia & mamalia lainnya (Ureotelic) Sintesa Urea 4 Tahap : 1. Transaminasi 2. Deaminasi Oksidatif 3. Transport Amonia 4. Reaksi siklus Urea 228 α-Asam Amino Asam α-keto 1 Transaminasi α -KG L- Glutamat 2 Deaminasi Glu dehidrogenase Oksidatif 3 NH3 CO2 4 Siklus Urea UREA 229 1 Transaminasi Dua Transaminase yang banyak terdapat pada jaringan mamalia Alanin Transaminase Pyruvat Alanin  AA As  Keto Glutamat Transaminase  KG Glutamat (GOT, GPT)  AA As  Keto 230 2 Deaminasi Oksidatif H Amino acid Oxidase R – C – COOH R – C – COOH NH2 NH As.α-imino α-AA Flavin Flavin - H2 H2O NH4+ R – C – COOH O H2O2 O2 As.α-Keto Catalase 1/2 O2 Terjadi pada hati & ginjal H2O Aktivitasnya rendah 231  L. Glutamat Dehidrogenase L-Glu-Dehidrogenase  KG Glutamat NH3 NAD(P)H + H+ NAD(P)+ Sangat aktif Ada pada semua jaringan Dihambat oleh : ATP, GTP, NADH Dirangsang oleh : ADP 232 Pembentukan Ammonia Ammonia berasal dari : Pembentukkan dalam jaringan dari aktivitas : AA oxidase dan L. Glutamat dehidrogenase Pembentukan dari protein makanan oleh bakteri usus, dan cairan yang disekresikan ke dalam lumen usus. Kemudian diabsorpsi, masuk V. Porta Hati Terjadi detoksikasi dalam hati sehingga darah yang meninggalkan hati bebas dari ammonia. 233 Pada kerusakan fungsi hati yang berat dapat terjadi : Intoksikasi amonia Gejala : Tremor Gangguan bicara Gangguan penglihatan Coma mati (ammonia toksik terhadap CNS) 234  Dalam ginjal, selain dari glutamat dengan deaminasi oksidatif, ammonia juga terbentuk dari glutamin H2N – C – CH2 – CH2 – CH – C – O- L. Glutamin O NH3+ O H2O L. Glutaminase NH4+ -O – C – CH2 – CH2 – CH – C – O- L. Glutamat O NH3+ O 235 3 Transport ammonia Ammonia dalam darah peri fernormal : 10 – 20 ugr/100 cc Didetoksikasi dalam hati membentuk : - Urea (terutama) - Glutamat - Glutamin Detoksikasi dalam otak membentuk : - Glutamin (terutama) - Urea - Glutamat Detoksikasi dalam ginjal, membentuk : - Glutamin, - Garam ammonium 236  Detoksikasi Dalam Ginjal GLUTAMINASE NH4+ H2O GLUTAMIN SINTASE L-GLUTAMAT L-GLUTAMIN NH4+ H2O Mg ATP Mg ADP + Pi NAD(P)+ L-GLUTAMAT DEHIDROGENASE NH3 NAD(P)H + H+ Glutaminase dan glutamin sintetase banyak -KETOGLUTARAT terdapat pada ginjal 237 Detoksikasi Dalam Otak : Bila kadar ammonia tinggi, supply glutamat dari darah terganggu Glutamat disintesa dari  KG glutamat glutamin Sintesa urea tidak merupakan jalan utama 238 4. Siklus Urea 239 Kelainan Siklus Urea Kelainan Def. Enzim Keterangan 1 Hiperammonemia Tipe I Carbamoyl Familial P.sintase-1 2 Tipe 2 Ornithin trans- - X-Khromosom linkage Carbamoylase - Glutamin darah, CNS, urine - Ammonia jar. 3 Citrullinemia Argino sukinat - Diturunkan secara resesif Sintase - Citrullin darah, CNS, urine 4 Arginosuccinic Argino- - Jarang aciduria Succinase - Diturunkan secara resesif - Arginosuccinat darah, CNS, urine 5 Hiper Argininemia Arginase - Gangguan sintesa urea - Arginin darah, CNS, urine - Lysin & cystinuria 240  Regulasi Siklus Urea Glu NAcGlu-sintase NAc.Glu-hidrolase Glu N-Asetil + Glu Asetat Asetil-KoA + CPS-1 241 II. KATABOLISME RANGKA KARBON Perubahan rangka karbon dari  AA zat antara amfibolik Triptopan Alanin Sistein Glisin Serin Isoleusin Treonin Leusin Hidroksi prolin Treonin Lisin Pyruvat CO2 Aspartat Asetil-KoA Asetoasetat Asparagin Oksaloasetat Sitrat Leusin Aspartat Lisin Phenil- Phe-Alanin alanin Isositrat Tirosin Tirosin Fumarat T.C.C Triptofan CO2 Isoleusin Suksinil-KoA  Ketoglutarat Metionin Arginin Valin Glutamat Glutamin CO2 Histidin 242 Prolin  Asam Amino Glukogenik & Ketogenik  AA Glukogenik Alanin Pyruvat Sistein Pyruvat Glisin Pyruvat Serin Pyruvat Hidroksi Prolin Pyruvat Asparagin Oksaloasetat Aspartat Oksaloasetat & Fumarat Arginin  Keto Glutarat ( KG) Glutamat & Glutamin  KG Histidin  KG Prolin  KG Metionin Suksinil-KoA Valin Suksinil-KoA 243  AA Ketogenik : Leusin Asetil-KoA & Asetoasetat  AA Glukogenik & Ketogenik Treonin Pyruvat & asetil-KoA Fenil Alanin Fumarat & Asetoasetat Tirosin Fumarat & Asetoasetat Iso Leusin Suksinil-KoA & Asetil-KoA Triptofan Pyruvat & Asetoasetat Lisin Asetil-KoA & Asetoasetat 244  Katabolisme AA Glukogenik, Ketogenik A. AA yang membentuk Pyruvat L. Treonin Treonin Asetaldehid aldolase Asetil-KoA Triptofan Glisin Metilene H4Folat Asetoasetat Serin Hidroksi metilase H4 Folat Sistein Alanin Serin Alanin  KG 2H Trans Serin Dehidratase aminase Glu Transaminase Transulfurase  AA NH4+ Pyruvat H2S 245  4 Hidroksi.L.Prolin Glikosilat Pyruvat Hidroksi prolin dehidrogenase 2H Aldolase A L 1 Prolin 3 hidroksi  Keto  hidroksi 5 karboksilat Glutarat  AA H2O Transaminase  KA  Hidroksi L.Glutamat Eritro  hidroksi  Semi aldehid L. Glutamat H2O NAD+ NADH + H+ Dehidrogenase B 246 B. AA yang Membentuk Oksalo Asetat O O O H2O NH4 + PYR ALA C – NH2 C – O- C – O- CH2 CH2 CH2 Asparaginase Alanin H – C – NH3+ H – C – NH3 + Transaminase C O COO- COO- COO- L-asparagine L-aspartate Oxaloacetate Mg ATP Citrulin Argino Suksinat Sintase AMP + Mg PPi Argino Suksinat Argino Suksinase Fumarat Arginin 247 C. AA Yang Membentuk Fumarat L-Tirosin Fenil Alanin KG  Tirosin Transaminase Glu Hidroksi Fenil Pyruvat [O]  Hidroksi Fenil Pyruvat Hydroksylase CO2 Homogentisat [O]  Homogentisat Oksidase Maleyl-Asetoasetat Glutation Maleyl Asetoasetat Cis, Trans Isomerase Fumaryl Asetoasetat  Fumaryl Asetoasetat Hidrolase H2O Fumarat Aspartat Arginin Citrullin 248 Asetoasetat  KELAINAN METABOLISME TIROSIN 1. Tirosinemia tipe II (Richner Hanhart Syndrom) Def : Tirosin transaminase Tirosin plasma : 4 - 5 mg% Lesi : mata dan kulit Retardasi mental menengah Urine : - Tirosin - N. Asetil tirosin - Tiramin - Hidroksi fenil asetat 249  + NH3 TIROSINEMIA TIPE II O¯ (RICHNER HANHART SYND) TIROSIN TRANSAMINASE TIROSIN KARBOKSILASE O CO2 + NH3 O OH TIRAMIN O¯ ASETI-KoA OH + O NAD O2 +H2O KoA TIRAMIN OKSIDASE O +DEHIDROGENASE OH NH4++H2O2 HIDROKSIFENIL- NH PIRUVAT O¯ NADH+H+ O O O¯ HIDROKSI OH FENIL ASETAT 250 N.ASETIL TIROSIN 2. Neonatal Tirosinemia Def : Hidroksi Fenil Pyruvate hidroksilase Plasma : Tirosin & Fenilalanin Urine : - Tirosin - N. Asetil tirosin - Tiramin - Hidroksi fenil asetat Terapi : Diet rendah protein 251 3. Alkapton uria Def : Homogentisat oksidase Herediter ; autosomal resesif Urine : as. homogentisat (hitam) Penimbunan as. Homogentisat dalam jaringan (ochronosis) Artritis Insidens : 2 - 5 / 1 juta lahir hidup 252 4. Tirosinemia Tipe I (Tirosinosis) Def : Fumaril Aseto Asetat Hidrolase Akut : bayi : - mencret - muntah - bau kubis - 6 – 8 bulan mati karena gagal hati Kronis : - lebih ringan - mati : umur 10 th Tirosin plasma : meningkat sp 6 – 12 mg% Terapi : diet rendah tirosin & fenilalanin 253  Kelainan Metabolisme Fenil Alanin Hiper Fenil Alaninemia tipe I 1. Fenil Ketonuria klasik Def : Fenil Alanin Hidroksilase Gejala : - retardasi mental (IQ < 70) - psikose - eksim - bau tikus - seizures Herediter (1 : 10.000 lahir hidup) Dalam urine : - Fenil Alanin - Fenil Pyruvat - Fenil Laktat - Fenil Asetat - Fenil Asetil Gln 254 Fenil Alanin Fenil Piruvat Fenil Laktat Fenil Alanin Hidroksilase Tyrosin Fenil Asetat Fenil Asetil Gln 2. Hiper Fenil Alanin emia Tipe II & III Def : Dihidro Biopterin Reduktase (lihat belakang) 3. Hiper Fenil Alanin emia Tipe IV & V Def : Dihidro Biopterin Sintase (lihat belakang) 255  L.VALIN METIONIN L. ISO LEUSIN KG METIONIN ATP KG GLUTAMAT ISOVALERAT  ADENOSIL  TRANSFERASE TRANSAMINASE GLU Pi+ PPi GLU  KETO ISOVALERAT S. ADENOSIL METIONIN  KETO  METIL VALERAT KETO KoASH ASEPTOR  KETO  METIL KoASH ISOVALERAT DEKARBOK  VALERAT  SILASE DEKARBOK CO2 CH3ASEPT SILASE CO2 ISO. BUTIRYL-KoA S. ADENOSIL HOMOSISTEIN  METIL BUTIRIL-KoA D AA yang H2O membentuk 2H ADENOSIN 2H suksinil-KoA AKRILIL BUTIRIL-KoA HOMOSISTEIN SISTATIONIN TIGLIL-KoA H2O  SINTASE  H2O H2O  HIDROKSI BUTIRIL-KoA SISTATIONIN H2O H2O  METIL  HIDROKSI-KoA SISTATIONASE  NAD+ KoASH NH4+  HIDROKSI ISOBUTIRAT SISTEIN+  KETOBUTIRAT NADH + H+ NAD+ NAD+  METIL ASETO ASETIL-KoA Ko-ASH NADH + H+ KoASH NADH + H+ CO2 METIL MALONAT SEMI ALDEHID PROPIONIL- KoA ASETIL- NAD+ NADH + H+ KoA KoASH CO2 256 SUKSINIL-KoA  KELAINAN METABOLISME METIONIN 1. Hiper Metioninemia Def : Metionin Adenosil Transferase Metionin dalam darah & urin 2. Homosistinuria Def : Sistationin  sintase 3. Sistationinuria Def : Sistationase 257  KELAINAN METAB. VALIN, ISOLEUSIN DAN LEUSIN 1. Hipervalinemia Def : Glutamat-Isovalerat Transaminase Kadar valin Darah 2. Maple Syrup Urine Disease (Valin, Isoleucin dan Leucin) Def :  Ketoisovalerat Dekarboksilase (Valin)  keto  metil Valerat Dekarboksilase (Isoleucin)  Keto iso kaproat Dekarboksilase (Leucin) Urine / darah : leusin, Isoleusin, dan Valin Urine berbau karamel 258 3. Intermittent Branched Chain Keton Uria Bentuk Maple Syrup Urine Disease yang lebih ringan Def :  KA Dekarboksilase (valin, Isoleusin, Leusin) Muncul pada umur yang lebih tua dari Maple SUD Bersifat intermitten 4. Isovaleric acidemia (Leusin) Def : Isovaleryl-KoA Dehidrogenase Darah : Isovaleryl-KoA Isovalerat Urine / keringat : Isovalerat Gejala : - Nafas, cairan tubuh, bau keju - Muntah-muntah - Asidosis - Coma - Mental retardasi ringan 259  Leusin -Keto-iso-kaproat 2  Keto-iso-kaproat Dekarboksilase CO2 Iso-valeryl-KoA Iso-valeril-KoA Dehidrogenase 2H 4 -Metil-krotonil-KoA 260 Aseto Asetat E AA YANG MEMBENTUK  KG PROLIN ARGININ HISTIDIN NAD+ H2O NH4+ H2O ARGINASE 3 4 PROLIN DEHIDROGENASE UREA HISTIDASE 1 NADH + H+ ORNITIN  KG UROCANATE TRANSAMINASE L-GLUTAMAT GLU H 2O - SEMI ALDEHID UROCANASE GLUTAMAT SE- NAD 4-IMIDAZOLONE MI ALDEHID 2 5-PROPIOANTE DEHIDROGENASE NADH + H+ H2O IMIDAZOLONE PROPIONAT HIDROLASE X 261 Y  X Y N-FORMIMINO- GLUTAMIN GLUTAMAT GLUTA- H2O MINASE H4 FOLAT GLU-FORMIMINO NH4+ TRANSFERASE N5 FORMIMINO GLUTAMAT H4 FOLAT PIRUVAT TRANSAMINASE ASETO ASETAT ALANIN LISIN -KETOGLUTAMAT (  KG ) 262  Kelainan Metabolisme Prolin, Arginin, Histidin 1. Hiperprolinemia Tipe I * Def : Prolin Dehidrogenase * Ringan * Tidak berhubungan dengan katab. OH-Prolin * Hiperprolinemia 2. Hiperprolinemia Tipe II Def : Glu-semialdehid Dehidrogenase Disertai kelainan katab. OH-Prolin Tidak terjadi Hiperprolinemia Urine : 1 Pirolin-3 OH-5 Karboksilat 263 3. Hiper Argininemia Def : Arginase 4. Histidinemia Def : Hsitidase Herediter, autosomal resesif Mental retardasi ( > 50%) Gangguan bicara Darah / urine : Histidin Imidazole Pyruvat 264 F AA yang Membentuk Asetil-KoA & Asetoasetat 1 Isoleusin Asetil-KoA Suksinil-KoA 2 Treonin Asetil-KoA Piruvat 265  3 Leusin KG 1 Glu  Keto Isokaproat KoASH 2  Keto Isokaproat Dekarboksilase CO2 Isovaleril-KoA 2H 4 Isovaleril-KoA Dehidrogenase  Metil Krotonil-KoA Biotin CO2 Mg ADP + Pi Biotin Mg ATP  Metil Glutakonil KoA H2O CO2  Hidroksi  metil Glutaril-KoA Asetoasetat Asetil -KoA 266  NADPH NADP+ 1 4 LISIN Lisin Sakharopin  KG Sakharopin Dehidrogenase H2O NAD(P) Sakharopin Dehidrogenase 2 Glu NAD(P)H + H+ NADH + H+ NAD + L. Aminoadipat  L. Aminoadipat  KG Semi aldehid H2O Glu  Ketoadipat Glutaril-KoA FAD NAD+ + KoA NADH +CO2 FADH2 Krotonil-KoA Glutakonil-KoA H2O CO2 NAD+ NADH + H+  Hidroksi Butiril-KoA Asetoasetil-KoA Asetil-KoA Asetil-KoA KoA Asetoasetat HMG-KoA 267 5 Fenil Alanin & Tirosin FA. Hidroksilase Fenilalanin Tirosin O2 H2O H4Biopterin H2Biopterin Aseto Asetat Fumarat 268  O2 6 TRIPTOFAN Triptofan Pirolase N.L Formil Kinurenin H2O Kinurenin Formilase Format Kinurenin Hidroksilase 3LHidroksi Kinurenin Kinurenin H2O O2 NADPH + H+ Kinure- ninase Alanin Piruvat 3-OH-Antranilat Oksidase 3 Hidroksi Abtranilat 2 Akroleil 3 Aminofumarat O2 NAD+ NADH + H+ CO2 Oksokrotonat 2 Amino Cis, Cis Mukonat Semi Aldehid NADH + H+ NH4+ NAD+  Keto Adipat Aseto Asetat 269  Kelainan Metabolisme Lisin & Triptofan 1. Periodic Hyperlysinemia dengan Hiperammonemia * Def : Sakharopin Dehidrogenase (1) * Lysin darah * Ammonia darah * Gangguan pembentukkan urea (siklus urea) 270 2. Persistent Hyperlysinemia tanpa Hyperammonemia Def : Sakharopin Dehidrogenase (2) Lysin darah Ammonia darah : normal Sebagian mengalami retardasi mental Herediter, Autosom resesif 3. Hartnup Disease (Triptofan) Gangguan metab triptofan Herediter Urine : Indol Asetat Triptofan Gejala : pelagra, ataxia, gangguan mental 271 SINTESA ZAT KHUSUS DARI AA 1. DARI GLISIN  HEME  GLIKHOLAT  PURIN  HIPURAT  GLUTATION  CREATIN P  CREATININ COOH | CH2 SUKSINIL COOH COOH | | | KoA CH2 CH2 COOH COOH CH2 | | | | | KoASH AMLEV AMLEV CO CH2 CH2 CH2 CH2 | | SINTASE | DEHIDRATASE | | S – KoA CO CH2 C ——— C | | || || + AMLEV C – NH2 CO C CH SINTASE | CO2 | H2O H COOH H – C – NH2 | | CH2 N H – C – NH2 H | H |  AMINO NH2 COOH  KETO GLISIN  ADIPAT  AMLEV PORFOBILINOGEN 272  PORFOBILI- NOGEN UROPORFIRINOGEN I UROPORFIRIN I - III UROPORFIRINOGEN III KOPROPOR- KOPROPOR- FIRIN KOPROPORFIRINOGEN III FIRINOGEN I I - III PROTOPORFIRINOGEN HC Fe2+ III ( IX) CH N M M Fero Chelatase N Fe N PROTOPORFIRIN P III ( IX) N HC CH HEME P M 273  ATP AMP GLN GLU Ribosa-5P PP Ribosa-P 5P Ribosil-Amin GLY ATP GLU GLN H4Folat Metenil ATP H4Folat ADP + Pi Amino Imidazol Formilglisinamid Glisinamid Ribosil-5P Ribosil-5P Ribosil-5P CO2 ASP H2O Fumarat Amino Imidazol Amino Imidazol Amido-Imidazol Carboksilat Suksinil Carboksamid Carboksamid Ribosil-5P Ribosil-5P Ribosil-5P Formil H4Folat H2O H4Folat ATP Inosin Mono-P H2O Amido-Imidazol (IMP) Carboksamid ASP Ribosil-5P NAD+ GLN Guanosin GLU Adenosin Mono-P Mono-P 274 NADH + H+ (GMP) (AMP) Biosintesa Glutation SH l H CH2 l l H3N – C – CH2 – CH2 – COO- + + H3 N – C – COO- + l l COO- GLUTAMAT H SISTEIN  Glutamil Sintase SH l H O CH2 l ll l  GLUTAMIL-SISTEIN H3N – C – CH2 – CH2 – C – N – C – COO- + l H H COO- CH2 – COO l Glutation Sintase NH3 + GLISIN SH l H O CH2 O l ll l ll GLUTATION H3N+– C – CH2 – CH2 – C – N – C – C – N – CH2 – COO- ( Glutamil-sisteil-glisin) l H H H 275 COO -  KONYUGASI + NADPH + H NADP + 7 Hidroksi lase 7  Hidroksi HO OH Kholesterol O2 Kholesterol O2 + NADPH + H 2 KoASH Propionil KoA H NH 3 – CH 2 – COO - OH l Glisin C–N C – S – KoA ll l ll O CH 2 O l KoASH COOH OH Kholil -KoA HO H Glikokholat 276 277 BIOSINTESA CREATIN DAN CREATININ 278 2. DARI  ALANIN  ANSERIN + + N NH2+ ¯OOC – CH2 – CH2 – NH3  NH3  CARNOSIN l  ALANIN CH2 – C – COO¯ ATP L.HISTIDIN H CARNOSIN SINTETASE AMP+PPi O + CARNOSIN C – CH2 – CH2 – NH3 (DLM OTOT RANGKA) l N NH2+ NH l S. ADENOSIL METIONIN CH2 – C – COO¯ H CARNOSIN N.METIL TRANSFERASE S. ADENOSIL HOMOSISTEIN O + CH3 C – CH2 – CH2 – NH3 l ANSERINE N N NH (TAK TERDAPAT PADA CNS MANUSIA) H l CH2 – C – COO¯ H O C – CH2 -CH2 – CH2 – NH3+ l N NH2+ NH HOMO-CARNOSIN l 279 (PADA CNS MANUSIA) CH2 – C – COO¯ H 3. Dari SERIN O NH2 OH ll l l CH3 – (CH2)12 – CH2 – CH2 – C HOOC – CH – CH2 l Palmitil-Koa S – KoA Serin KoA-SH CO2 O NH2 ll l 3 Keto Dihidrisfingosin CH3 – (CH2)12 – CH2 – CH2 – C – CH – CH2 – OH NADPH + H+ 3 Ketospingosin Reduktase NADP+ Dihidrisfingosin CH3 – (CH2)12 – CH2 – CH2 – CH – CH – CH2 – OH l l OH NH2 Dihidrosfingosin FP Reduktase FPH2 SFINGOSIN CH3 – (CH2)12 – CH = CH – CH – CH – CH2 – OH l l OH NH2 280 4. Dari HISTIDIN * Carnosine * Homocarnosine * Anserin * Histamin * Ergotionin N NH2+ NH3+ l – CH2– CH – COO- L. Histidin Histidin Decarboksilase CO2 SH l Ergotionin N NH2+ Histamin N NH2+ N+(CH3)3 – CH2– CH – NH3+ l – CH2– CH – COO- 281 5. Dari Arginin, Ornitin, Metionin Poliamin Creatin P Creatinin Protein * Creatinin Arginin P * Creatin. P Mamalia Invertebrata Glisin Prolin Arginin * Arginin.P Urea Ornitin Glutamat  Semialdehid * Putrescine Poli-Amin Metionin Mamalia & Glutamat Bakteri 282 * Spermidine * Spermin 283 6. Dari TRIPTOFAN * Serotonin * Melatonin * Indole 284 7. DARI TIROSIN * Melanin * Epinefrin * Tyroxin * Nor Epinefrin * Dopa / Dopamin 285 286 Metabolisme Lipid 287 Fungsi Lipid 1. Sumber energi potensial 2. Bantalan organ dalam / luar 3. Cadangan energi 4. Mempertahankan suhu tubuh / penyekat panas (sub cutan) 5. Penyekat listrik (selubung myelin pada syaraf) 6. Struktur membran biologis 7. Struktur : susunan saraf 8. Pelarut Vitamin : A, D, E, K 288  PENCERNAAN LIPID * Mulut : Lingual Lipase TAG * FA pH : 3 – 6 * 1,2 DAG * Lambung : Gastric Lipase TAG * FA pH : 3 – 6 * 1,2 DAG 289 * Usus Halus Pancreatic Lipase TAG * FA pH : 8 * Gliserol * 2.MAG * 1.MAG Kholesterol ester hidrolase Kholesterol ester * Kholesterol * FA Posfolipase A2 Posfo-lipid * FA * Liso-P-lipid 290  ABSORPSI LIPID LUMEN USUS LISO 2. MAG GLISEROL KHOL POSFO 1. MAG FA : < C10 LIPID FA > C10 2. MAG EPITEL USUS LISO. P GLISEROL 1. MAG KHOL LIPID FA : < C10 FA > C10 ASIL KoA TAG PL CE PEMBULUH LIMPH C V. PORTA CE TAG APO PL PROT KHILOMIKRON 291 SIRKULASI DARAH  ABSORPSI TAG ABSORPSI TAG FA (C < 10) FA (C < 10) 292 ASPEK KLINIK 1. KHILURIA * Fistula antara pembuluh lymph dengan saluran air seni * Kebocoran lemak (khilomikron) pada urine * Urine berwarna putih susu Segera sesudah makan / absorpsi * Therapi : Operatif 2. Khilo-thoraks * Fistula antara pembuluh lymph dengan rongga pleura * Rongga pleura berisi cairan putih, seperti air susu * Therapi : Operatif 293 Lipid Transport & Metabolism of Lipoprotein 294 Separation of Lipoprotein : By Ultrasentrifugation Chylomicron VLDL LDL HDL FFA-albumin compleks 295  Density Origin < 0.96 Chylomicrons 1.006-1.063 -Lipoproteins (LDL) < 1.006 Pre--Lipoproteins (VLDL) 1.063-1.21 -Lipoproteins (HDL) + Separation of plasma lipoproteins by electrophoresis on Agarose gel 296 Metabolism of Chylomicron 297 Metabolisme of VLDL 298 Fatty Liver 299 Fattty Liver Disebabkan Oleh : 1. Meningkatnya FFA plasma; disebabkan karena : - meningkatnya mobilisasi lemak dari jaringan adiposa, seperti terjadi pada kelaparan dan DM yang tidak terkontrol - meningkatnya hidrolisa lipoprotein triasil gliserol oleh lipoprotein lipase dalam jaringan ekstra hepatik - Alkoholism kronis FFA liver produksi VLDL Produksi VLDL tidak dapat mengimbangi influx FFA ke dalam hati TAG terakumulasi dalam hati fatty liver. 300 2. Blokade metabolisme dalam produksi lipoprotein plasma : - blokade dalam biosintesa apoprotein : puromycin, ethionin, CCl4 - blokade biosintesis lipoprotein dari apoprotein + lipid : CCl4, asam orotat - kegagalan penyediaan posfolipid yang ditemukan da- lam lipoprotein : * defisiensi lipotropic faktor : cholin, metionin, betain - kegagalan dalam mekanisme sekresi LP 301 TAG Metabolism 302 Pathway by which gly- cerol derived from TAG enters glycolysis 303 Metabolisme Jaringan Lemak 304 Regulasi Lipolisis Dalam Jaringan Adiposa 305 Fatty Acids Metabolism 306  Beta Oksidation trans -r 2- (C 16) Palmitoyl -CoA FAD FADH 2 Enoyl -CoA β α R  CH 2  C H2  CH2  C  S  CoA R  CH 2  C  C  C  S  CoA acyl-CoA || dehydrogenase | | || O H H O enoyl-CoA H 2O hydratase OH L- β -Hydroxy β -Ketoacyl - CoA NADH+H + NAD + | acyl - CoA R  CH2  C  CH 2  C  S  CoA R  CH 2  C  CH 2  C  S  CoA β -hydroxyacyl-CoA || || dehydrogenase | || O O H O acyl-CoA CoA -SH C14 Acetyl - CoA acetyltransferase (thiolase) C12 Acetyl - CoA C10 Acetyl - CoA R  CH 2  C  S  CoA + CH 3  C  S  CoA C8 Acetyl - CoA || || O O C6 Acetyl - CoA (C 14) Acyl -CoA Acetyl - CoA C4 Acetyl - CoA (myristoyl -CoA ) Acetyl - CoA (a)