Biochimica Clinica Sistematica PDF

Messaggi tra cellule e tessuti → negli organismi pluricellulari l'attività metabolica e le funzioni dei vari tessuti devono essere coordinate al fine di mantenere l'omeostasi dell'intero organismo. Molecole-segnale (messaggeri chimici) → ormoni, neurotrasmettitori, proteine e cationi (Ca2+, Mg2+ = c...

Messaggi tra cellule e tessuti → negli organismi pluricellulari l'attività metabolica e le funzioni dei vari tessuti devono essere coordinate al fine di mantenere l'omeostasi dell'intero organismo. Molecole-segnale (messaggeri chimici) → ormoni, neurotrasmettitori, proteine e cationi (Ca2+, Mg2+ = cofattori di tantissimi enzimi e complessa ATP) svolgono questo compito di regolazione. Sono rilasciati nello spazio extracellulare e sono riconosciuti da recettori specifici dalle cellule. Ogni molecola ha una funzione nell'omeostasi dell'organismo. ORMONI → Definizione classica → messaggeri chimici prodotti dalle ghiandole endocrine che li secernono nel circolo sanguigno in modo regolato. Gli ormoni sono in grado di interagire con cellule bersaglio di tessuti che si trovano anche molto lontano (segnali endocrini) Definizione ampia → capacità di secernere ormoni è stata estesa a molti altri tessuti o cellule specializzate. Inoltre, numerose sostanze ad azione ormonale possono agire su cellule vicine per semplice diffusione locale (segnali paracrini es. neurotrasmettitori), o addirittura alle stesse cellule che le hanno prodotte (segnali autocrini) Classificazione chimica degli ormoni → 1. Derivati da un solo aminoacido → amine e ormoni tiroidei (T3 e T4) 2. Peptidici e proteici 3. Stereodei→ derivati del colesterolo 4. Altri derivati lipidici → comprende numerosi eicosanoidi (derivati dai grassi polinsaturi C20) (azione autocrina e/o paracrina), retinoidi (come l'acido retinoico). Questo gruppo non è considerato nel modo classico di ormoni infatti sono prevalentemente paracrini e autocrini non secreti da ghiandole del sistema endocrino Gli ormoni liposolubili (steroidei, tiroidei) attraversano le membrane cellulari. Gli ormoni proteici poco liposolubili non attraversano le membrane cellulari Fattori di crescita (GF = grow factor) e citochine → si possono aggiungere alla categoria di ormoni peptidici e sono sintetizzati da particolari cellule e agiscono per lo più localmente come fattori para- e autocrini. Il nome fattore di crescita deriva dal fatto che agiscono sulla crescita e la proliferazione delle cellule bersaglio. Possono influenzare con le citochine anche il differenziamento e altre funzioni cellulari. BIOSINTESI E SECREZIONE → La sintesi di ormoni non-peptidici prevede la presenza degli enzimi relativi alla loro biosintesi partendo dai rispettivi precursori. Gli ormoni peptidici, analogamente alle proteine, vengono sintetizzati in base all'informazione codificata in specifici geni. I prodotti della traduzione del RNAm non sono attivi e necessitano di un processo di maturazione. Al termine della maturazione si ha un pro-ormone che deve poi essere reso attivo tramite I'intervento di alcune pepsidasi che rimuovono una o più catene peptidiche. Una volta pronti gli ormoni peptidici vengono mantenuti all'interno della cellula in vescicole chiamati granuli di secrezione. Stimoli chimici, ormonali o nervosi (depolarizzazione della membrana) determinano l'apertura dei canali del Ca e un incremento del catione nel citosol che provoca la migrazione dei granuli di secrezione verso la membrana plasmatica e al rilascio degli ormoni con un processo di esocitosi regolata Gli ormoni steroidei essendo liposolubili, una volta prodotti possono liberamente passare la membrana cellulare per diffusione. In questi casi la velocità di secrezione è direttamente correlata alla velocità di biosintesi TRASPORTO PLASMATICO → Gli ormoni si trovano in circolazione plasmatica a concentrazioni molto basse (10-6– 10-12 M) in particolare quelli peptidici. Per gli ormoni steroidei e tiroidei si 1 hanno concentrazioni plasmatiche più alte. Questo ormoni però essendo lipofili sono trasportati nel sangue legati a proteine che li legano in modo aspecifico (albumine) e in modo specifico (globuline e pre-albumine). Queste proteine sono prodotte dal fegato e trasportano ormoni o gruppi di ormoni con affinità e specificità inferiore rispetto a quelle dei rispettivi recettori di membrana. Il legame trasportatore (T) ormone (H) è reversibile (non covalente) e si crea un equilibrio che è molto spostato verso il complesso, per cui la frazione libera dell'ormone (forma attiva) può essere estremamente piccola. Il complesso HT è di fatto una riserva circolante dell'ormone e inoltre lo protegge dai meccanismi di degradazione ed escrezione (tempo di emivita più alto). RECETTORI → ciascun ormone ha proprie cellule bersaglio che presentano recettori (R) per l'ormone stesso. R è una proteina che riconosce l'ormone e lo lega in modo non covalente e reversibile. HR = B → ormone legato H = F → ormone libero Aumentando F anche la frazione legata B di conseguenza aumenta, ma poi la curva tende ad arrivare ad un livello massimo che corrisponde alla saturazione dei recettori disponibili. La KD rappresenta la [H]alla quale la metà degli ormoni sono legati ai recettori. KD è un indice di affinità del recettore per l'ormone → più è basso il valore e più è elevata l'affinità del recettore. Una terza caratteristica è l'elevata specificità → un recettore può legare un solo ormone (o un gruppo di ormoni dotati della stessa attività biologica) Spillover (interessa ormoni strutturalmente simili) → un ormone può interagire con un recettore specifico di un altro ormone. Si potrà ottenere lo stesso effetto oppure verrà impedito I’effetto che avrebbe dovuto provocare l'ormone. Lo spillover si potrà ottenere a causa di un'eccessiva concentrazione dell'ormone per somministrazione dall'esterno oppure per condizioni patologiche Agonista → sostanza naturale o di sintesi in grado di stimolare il recettore scatenando la risposta biologica. Gli agonisti fisiologici sono gli ormoni altri possono essere creati da piante Antagonista → sono in grado di legarsi al recettore ma non sono in grado di scatenare la trasduzione del segnale desiderato Capacità di trasduzione → il complesso ormone recettore (HR) interagendo con altre molecole è in grado di scatenare una risposta biologica a livello delle cellule bersaglio. Regolazione dei recettori → Stimoli ambientali e ormonali possono variare sia la funzionalità che il numero di recettori Desensibilizzazione → stimolazione protratta di un ormone che produce una diminuzione della risposta di una cellula bersaglio a causa di una diminuita affinità per cui servirà più ormone per ottenere lo stesso effetto. Down-regulation → diminuzione del numero di recettori in seguito a stimolazione ormonale Up-regulation → aumento di recettori disponibili al legame con l'ormone La down-regulation è omologa se causata dallo stesso ormone a cui è specifico il recettore o eterologa se causata da un altro ormone che interagendo con i propri recettori ha effetti anche su un altro recettore. Può avvenire per internalizzazione dei recettori di membrana → dopo stimolazione i complessi recettore-ormone si addensano in punti della membrana dove sul lato citosolico è presente la proteina clatrina. Si creano delle invaginazioni che generano poi delle vescicole, e i recettori sono sequestrati all'interno della cellula e non sono più disponibili per il legame con l'ormone Regolazione delle proteine → L'effetto degli ormoni si esplica su un numero limitato di proteine → proteine di regolazione. La loro modulazione esercita effetti secondari su alcuni processi biochimici amplificando la risposta ormonale. Nelle vie metaboliche esistono poche reazioni irreversibili con 2 AG