Bağ ve Epitel Doku Biyokimyası PDF

Here is the transcription of the provided text in markdown format: # BAĞ VE EPİTEL DOKU BİYOKİMYASI Dr. Bilal İLANBEY Tıbbi Biyokimya ABD ## Amaç Bağ dokusunun: - Yapısını - Görevlerini - Metabolik Faaliyetlerini - Bağ doku hastalıklarını ve biyokimyasal önemini öğrenmek * Çoğu memeli hücresi...

Here is the transcription of the provided text in markdown format: # BAĞ VE EPİTEL DOKU BİYOKİMYASI Dr. Bilal İLANBEY Tıbbi Biyokimya ABD ## Amaç Bağ dokusunun: - Yapısını - Görevlerini - Metabolik Faaliyetlerini - Bağ doku hastalıklarını ve biyokimyasal önemini öğrenmek * Çoğu memeli hücresi, organları koruyan ve gerektiğinde esnekliği sağlayan (örn. kan damarlarında, akciğerlerde ve deride), genellikle "bağ dokusu" olarak adlandırılan kompleks bir ekstraselüler matriks (ECM) ile çevrelenen dokularda bulunur. * Bağ dokusu, organizmada bulunan en yaygın doku türüdür. * Bağ dokuları, bir proteoglikan matriksine (temel madde, ECM) gömülmüş çözünmeyen protein liflerinden (kolajen ve elastin) oluşur. * Bağ dokusu deri, tendonlar, kıkırdak, kemik, damar duvarı ve yağ dokusunda birbirlerinden farklı özellikler gösterir. * ~%32 elastinden, % 7 kolajenden oluşur * ~% 32 kolajen, % 2,6 elastinden oluşur ## Bağ Dokunun Hücreleri * Proteinler ve proteoglikanlar bağ dokusu hücreleri tarafından sentezlenir: * Fibroblastlar (genel bağ dokusu) * Kondroblastlar (kıkırdak) * Osteoblastlar (kemik) * Bağ dokusu kan ve lenfatik damarlar, makrofajlar ve mast hücreleri dahil çeşitli geçici hücreler içerir. * Adipoz doku, protein lifleri arasında kümelenen bir adiposit (triaçilgliserol depolar) koleksiyonundan oluşan özel bir bağ dokusu formudur. ## Ekstraselüler Matriksin Görevleri * Hücreleri bir arada tutar. * Besin ve $O_2$'nin hücrelere difüzyonu için gözenekli (por) bir yol sağlar. * Su tutar, yumuşak doku gerginliğini ayarlar. * Mineral tutar, iskelet dokusunun sağlamlık ve sertliğini sağlar. * Büyüme faktörlerini bulundurur. * Hücrelerin gelişimi, yaşam süresi, göçü, fonksiyonlarını ve proliferasyonunu düzenler. ECM'de Başlıca Üç Tip Büyük Sınıfta Biyomolekül Bulunur. 1. Yapısal proteinler: Kolajen, elastin ve fibrillin 2. Özelleşmiş proteinler: Proteoglikanlara gömülü fibronektin, laminin, osteonektin vb. proteinler 3. Proteoglikanlar: Hiyalüronik asit vb * Bu biyomoleküller dokuların fonksiyonlarına göre farklı miktar ve şekillerde organize olmuşlardır. Örneğin * Yüksek gerilme direnci gösteren tendonlarda → kolajen * Kıkırdak gibi kompresyona karşı koyması gereken dokularda ise → proteoglikanlar fazladır. ## KOLAJEN * Vücutta en bol bulunan proteindir (~1/3) * Bağ dokularının çoğunun ana bileşeni * Hücre dışı bir iskelet (çatı) sağlar * Basit, fibröz (lifsel, fibriler) bir yapı proteinidir. * İnsanlarda en az 28 farklı kolajen türü tanımlanmıştır. * 30 dan farklı gen tarafından kodlanır ## Kolajenin Yapısı: * Kolajen üç zincirli heliks yapıdadır * 3 polipeptit zincirinin (α-zincir) birbirine sarılmasıyla süper heliks oluşur. * Her zincir (α-zincir) yaklaşık 1000 aa içerir. * α- zincirlerinin aa dizilimleri farklı olabilir. <br> Örn: Tip I kolajende 2 tane α1 ve 1 tane α2 yer alırken Tip II'de 3 tane α1 yer alır.<br> <br> ## Kolajen Tipleri Fibril yapıdakiler: Tip I, II ve III <br> Ağ yapısı oluşturanlar: Tip IV ve VII <br> Fibril ilişkili: Tip IX ve XII Tüm vücutta ~%70 Tip I, II ve III kolajenlerdir. En çok Tip I bulunur. * Tip I → Deri, kemik, tendon, kan damarları ve korneada * Tip II → Kıkırdak, intervertebral disk ve vitröz cisimde * Tip III → Kan damarları ve fetal deri * Tip IV → Bazal membranda bulunur (non-fibriler) * Tip VI → Çizgili yassı epitel * Tip IX → Kıkırdak * Tip XII → Tendon, ligament vb * Kolajendeki her bir α-zincir, sola (sol el) dönümlü olup dönüş başına ~3 aa içerir. * Süper heliks dönüşü sağadır (sağ el) * Her bir polipeptit zincirinin (α-zincir) genel formülü: <br> $(Gly-X-Y)_{333}$ * Her üç aa'ten biri en küçük aa olan glisin'dir. * $X$ -> genellikle prolin * $Y$ -> sıklıkla OH-prolin (Hyp) veya OH-lizin * Yapıdaki prolin ve OH-Pro, polipeptit omurganın rotasyonunu sınırlar ve böylelikle üçlü sarmalın stabilitesini artırırlar → Kolajen molekülünün sertliğini sağlarlar. * Kolajen bir glikoproteindir. * Kolajendeki OH-Lys kalıntılarındaki -OH grupları glikoz ve galaktozun tutunma noktalarını (O-glikozid bağı) oluşturur böylece glikozilasyon tamamlanır. * Kolajen fibrilleri (lifçik) * Kolajen fibrilleri, kademeli bir şekilde dizilmiş ve mukavemet için çapraz bağlanmış kolajen moleküllerinden oluşur. * Çelik tellerden daha yüksek çekme dayanımı sağlar. * Fibriller sırayla daha kalın liflerle (fiber) birleşir (1-20 µm çapında). * Kolajen lifleri, üçlü sarmal ünitelerin içinde ve arasında kovalent çapraz bağların oluşması ile daha da stabilize edilir. * α-zincirler➔ tropokolajen fibril⇒fiber * Bazı Kolajen Tipleri Fibriller Oluşturmaz * Gly-X-Y tekrar dizileri yok * Üçlü sarmalın kesilmesiyle karakterizedirler. * Örneğin Tip IV kollajen gibi ağ benzeri kolajenler, bazal membranlarda ağlar oluşturur ## Kolajen Sentezi * Ribozom -> ER -> ER -> ER * prepro-α sentezi -> pro-α zinciri -> Hidroksilasyon -> Glikozilasyon * N-ucundaki sinyal peptidi uzaklaştırılır * OH-Pro ve OH-Lys * OH-lys, Glikoz veya Galaktoz * Üç pro-α zinciri bir araya gelir. * Amino (N) ve karboksil (C) uçlarda sisteinler arasında disülfit bağları (S-S) kurulur. * N-ucunda sadece zincir içi, C-ucunda ise hem zincir içi hem de zincirler arası disülfit bağı (S-S) oluşur. * C-ucundan N-ucuna doğru üçlü heliks (sarmal) oluşumu başlar ve fermuar gibi devam eder. * Üçlü heliks oluştuktan sonra molekül prokolajen adını alır. * Prokolajen golgide salgı granüllerinde depolanır, hücre dışına ekzositozla sekrete edilir. * Hücre dışına salgılanan prokolajenin N- ve C- uçlarındaki polipeptidlerinin aminopeptidaz ve karboksipeptidaz enzimleri tarafından ortadan kaldırılması sonucunda tropokolajen oluşur. * Çubuk şekilli tropokolajenler aralarına boşluk bırakarak ve kayarak birbirine paralel olarak dizilir. * Kovalent çapraz bağlarının oluşumu ile yapı sağlamlaştırılır. kolajen fibrilleri oluşur ve gerilim kuvvetine dirençli hale gelir. ## Hidroksilasyon * Prolin ve lizinlerin hidroksilasyonları kolajen sentezinde önemli bir posttranslasyonel reaksiyondur. * Prolil-hidroksilaz ve lizil-hidroksilaz $O_2$, α-ketoglutarat, $Fe^{2+}$ ve C vitamini gereklidir. * C-vit eksikliği → skorbüt ## Skorbüt * Süngerimsi dişetleri, diş kaybı * Kan damarlarının kolay zedelenmesi * Yara iyileşmesinde gecikme * Eklemlerde şişme ve anemiyle karakterize bir hastalıktır. ## Çapraz Bağ Oluşumu * Kolajen lifleri, üçlü sarmal ünitelerin içinde ve arasında kovalent çapraz bağların oluşması ile daha da stabilize edilir. * Lizil oksidaz (ekstraselüler, $Cu^{+2}$ içerir, B6 vit gerekir) Lys ve OH-Lys leri oksidatif olarak deamine eder. Oluşan aldehitler (allizin ve hidroksiallizil) komşu kolajendeki Lys ve OH-Lys ile birleşerek kovalent çapraz bağlar oluştururlar. ## Kolajen Yıkılımı * Kolajenin YÖ→ birkaç yıl * Buna karşılık bağ dokusu genellikle ve doku yaralanmasıyla sürekli olarak yenilenmektedir. * Kolajen yıkımında görevli enzim kolajenazlardır. * Kollajenazlar, matriks metaloproteinazlar olarak bilinen $Zn^{2+}$-bağımlı proteolitik enzimler ailesine ait bir grup enzimdir. ## Kolajen Metabolizma Bozuklukları * Kolajen sentezindeki herhangi bir bozukluk sağlıklı dokularda gerekli esneklik ve sağlamlığın olmaması ile karakterize bazı genetik hastalıklarda oluşur. Örnek: * Ehler-Danlos sendromu * Osteogenezis imperfekta * Alport sendromu * Epidermolysis büllosa vb ## Ehler-Danlos sendromu * Lizil hidroksilaz veya prokolajen peptidaz enzimlerinin eksikliğine yol açan bir bozukluktur. * Gergin bir cilt ve gevşek eklemler vardır (hiperextensibility) * Sirklerde gösterilerde çalışanlar bu sendroma sahiptir. * Besteci Niccolo Paganini (1782-1840), müzik tarihinin en ünlü keman virtüözlerinden biridir. 13 yaşındayken konserler vermiş. Halk arasında, hakkında çeşitli söylentiler yayılmaya başlamıştır. Büyük kemancının şeytanla arkadaş olduğu, yayını şeytanın ona verdiği, sihirli bir kuvvetle kullandığı söyleniyordu. <br>Kemandaki değişik tekniği iskelet sistemiyle alakalı Ehlers-Danlos sendromu sonucunda oluştuğunu ölümden sonra iskeletini inceleyen doktorlar ortaya koymuşlardır. * Alport Sendromu (kalıtsal nefrit) * Tip IV kolajen yapısında sorun vardır * Böbrek glomerül bazal membran yapısında bozukluk * -Hematüri, proteinüri * -Böbrek yetmezliğine kadar gidebilir. idarda eritrosit * →Görme kusuru ve sağırlık * Goodpastör Sendromu * Böbreğin glomerüler bazal membranındaki tip IV kollajene karşı gelişen otoantikorlar nedeniyle * Hematüri * Oligüri * Akut böbrek yetmezliği (ABY) ile sonuçlanan tablodur. * Osteogenezis imperfekta * Tip 1 kolajen gen mutasyonu * Kolayca bükülüp kırılabilen kemikler vardır (cam kemik hastalığı) * Kemik kitlesinde jenarilize azalma (osteopeni) * Mavi sklera * Epidermolizis büllosa * Tip 7 kolajeni etkileyen bir mutasyon * Deride kabarcıklar (büller) vardır. * Menkes Hastalığı * X'e bağlı kalıtım, bakır bağımlı P-tipi ATPaz enzimini kodlayan ATP 7A geninde kusur var * Bakırın GİS emilimi ve KC girişinde azalma * Bakır eksikliği sonucu lizil oksidaz aktivite kaybı olur. * Sonuçta kolajen ve elastinde hatalı çapraz bağlar oluşur. * Renksiz deri ve saç * Kolay kırılan saç * Sinir sistemi ve damarsal bozukluklar * Büyüme geriliği ## ELASTİN * Sert ve esnemeye dirençli kolajenin aksine elastin lastik benzeri özellikleri olan bir bağ dokusu proteinidir * Akciğerlerde, elastik ligamanlarda ve büyük arterlerin duvarlarında bol bulunur. * Deri, kulak kıkırdak ve diğer birçok dokuda da bulunur. * Germe kuvvetiyle uzar, fakat germe kuvveti ortadan kalkınca tekrar orijinal boyuna dönerler. ## Elastin Yapısı * Kolajenden farklı olarak bileşiminde karbonhidrat yoktur. * Elastinin aminoasit bileşimi: * Başlıca glisin, alanin ve valin vardır. Ayrıca prolin ve lizin de yüksektir. * Hidroksilizin bulunmaz. Karbonhidrat yok demek * Hidroksiprolin ise kolajendekine göre daha az bulunur. ## Elastin Sentezi * Önce ribozomlarda proelastin sentezlenir. * Proteolitik bir işlemle proelastinin N-terminalinden tropoelastin ayrılır. * Tropoelastin, elastinin öncül molekülüdür. * Hücre dışına salınır. Hücre dışında lizil oksidaz tarafından çapraz bağlar yapılır * Elastindeki 4 lizin kalıntısının lizil oksidaz tarafından oksitlenmesiyle →→ kovalent çapraz bağlar (desmozin çapraz bağları) oluşur. * Elastinin yıkılımı * Elastaz tarafından gerçekleştirilir. Elastazlar: * Tripsin gibi serin proteaz ailesine aittir. * Ekzokrin pankreatik doku ve lökositlerde bulunur. * α1-antitripsin ve α2-makroglobulin tarafından inhibe edilirler. * α1-antitripsin (AT) * Başlıca KC'de olmak üzere monositler ve alveolar makrofajlar tarafından sentezlenir. Nötrofil elastazı inhibe etmektedir. * α1-Antitripsin eksikliğinde elastaz akciğer alveol duvarındaki elastini parçalar ve akciğerlerde amfizeme yol açar. ## ELASTİN VE KOLAJEN ARASINDAKİ FARKLAR | | Kolajen | Elastin | | :------------ | :---------------------------------------------- | :------------------------------------------------------ | | | Birçok farklı genetik tip | Bir genetik tip | | | Üçlü sarmal var | Yok | | | Öncül molekül: Tropokolajen | Tropoelastin | | | $(Gly-X-Y)_n$ tekrarlayan yapı var | Yok | | | Hidroksilizin var | Yok | | | Karbonhidrat içerir | Yok | | | Aldol çapraz bağ | Dezmosin çapraz bağ | | | Sentezde uzatma peptitleri var | Yok | ## FİBRİLLİNLER * Dokulara esneklik sağlar. * Glikoprotein yapısındadır (10-12 nm uzunluk) * Hücre dışı dokuda bulunan mikrofibrillerin yapısal komponentidir. * Elastine bağlanarak elastik liflerin bütünlüğünü sağlar. * Fibroblastlar tarafından ECM'ye salınır. Fbrillin-1, 2 ve 3 tanımlanmıştır ## Marfan Sendromu * Bağ dokusunu etkileyen OD bir hastalıktır. * Fibrillin-1 geninde (15. kromozom) mutasyon vardır. * Gözleri Etkiler Lens dislokasyonu * İskelet sistemini etkiler Birçok hasta uzun boylu, uzun parmaklı (araknodaktili) olur. * Kardiyovasküler sistem etkilenir Aort dilatasyonu ## Fibronektin * ECM nin temel yapıştırıcı glikoproteinlerinden biridir. Ayrıca plazma içinde çözünür bir şekilde bulunur. * Karboksil ucunda disülfit bağlarıyla bağlı iki özdeş zinciri vardır * Fibronektinde * Fibrin * Heparan sülfat * Kolajen * İntegrin *** * Fibronektin ayrıca hücreler için bir bağlanma bölgesi sağladığı ve böylece ECM'de yollarını yönlendirmelerine yardımcı olduğu için hücre göçünde de rol oynar. * Hücrenin matriks içindeki pozisyonunu sabitler. * Malign fibroblast hücrelerde genellikle fibronektin bulunmaz ## Bazal Lamina * Epitel hücresi tabakalarının altını döşeyen, kas ve yağ hücrelerini tek tek çevreleyen, ince esnek yapılı özelleşmiş bir tür ECM'tir. * Bazal Lamina Birbirine belli düzende tutunmuş olan 4 bileşenden oluşur. 1. Laminin: Glikoprotein 2. Tip IV kolajen 3. Entaktin (nidojen): Glikoprotein 4. Perlekan: Heparan sülfattan zengin bir proteoglikan * Laminin-1 * Glikoproteindir Heterotrimerik (α,β,γ) Bazal laminanın protein komponentidir. * Bazal Laminanın Fonksiyonları Bulunduğu dokuya göre 1. Böbrek glomerüllerinde → moleküler filtre görevi 2. Epitel altında → seçici bariyer görevi 3. Hasar sonrası doku yenilenmesinde * Bağ doku yapısında bulunan diğer yapılar: * Proteoglikanlar * Glikozaminoglikanlar * Lektinler I have done my best to provide an accurate transcription.