Bağ Dokusu: Yapısı ve İşlevleri

Amaç

• Bağ dokusunun yapısı, görevleri, metabolik faaliyetleri, hastalıkları ve biyokimyasal önemi öğrenilmelidir.

Bağ Dokusu

• Çoğu memeli hücresi, organları koruyan ve gerektiğinde esnekliği sağlayan, genellikle "bağ dokusu" olarak adlandırılan kompleks bir ekstraselüler matriks (ECM) ile çevrelenen dokularda konumlanır.
• Organizmadaki en yaygın doku türüdür.
• Proteoglikan matriksine (temel madde, ECM) gömülmüş çözünmeyen protein liflerinden (kolajen ve elastin) meydana gelir.
• Deri, tendonlar, kıkırdak, kemik, damar duvarı ve yağ dokusunda farklı özellikler sergiler.

Bağ Dokusunun Hücreleri

• Proteinler ve proteoglikanlar, bağ dokusu hücreleri tarafından sentezlenir: Fibroblastlar (genel bağ dokusu), kondroblastlar (kıkırdak), osteoblastlar (kemik).
• Kan ve lenfatik damarlar, makrofajlar ve mast hücreleri dahil çeşitli geçici hücreler içerir.
• Adipoz doku, protein lifleri arasında kümelenen bir adiposit (triaçilgliserol depolar) koleksiyonundan oluşan özel bir bağ dokusu formudur.

Ekstraselüler Matriksin Görevleri

• Hücreleri bir arada tutar.
• Besin ve O₂'nin hücrelere difüzyonu için gözenekli bir yol sağlar.
• Su tutarak yumuşak doku gerginliğini ayarlar.
• Mineral tutarak iskelet dokusunun sağlamlık ve sertliğini sağlar.
• Büyüme faktörlerini bulundurur.
• Hücrelerin gelişimi, yaşam süresi, göçü, fonksiyonları ve proliferasyonunu düzenler.

ECM'deki Biyomoleküller

• Yapısal proteinler: Kolajen, elastin ve fibrillin
• Özelleşmiş proteinler: Proteoglikanlara gömülü fibronektin, laminin, osteonektin vb.
• Proteoglikanlar: Hiyalüronik asit vb.
• Bu biyomoleküller, dokuların fonksiyonlarına göre farklı miktar ve şekillerde organize olmuşlardır.
  • Yüksek gerilme direnci gösteren tendonlarda kolajen, kıkırdak gibi kompresyona karşı koyması gereken dokularda ise proteoglikanlar fazladır.

Kolajen

• Vücutta en bol bulunan proteindir (~1/3).
• Bağ dokularının çoğunun ana bileşenidir.
• Hücre dışı bir iskelet (çatı) sağlar.
• Basit, fibröz (lifsel, fibriler) bir yapı proteinidir.
• İnsanlarda en az 28 farklı kolajen türü tanımlanmıştır ve 30'dan farklı gen tarafından kodlanır.
• Üç zincirli heliks yapısındadır. 3 polipeptit zincirinin (a-zincir) birbirine sarılmasıyla süper heliks oluşur. Her zincir (a-zincir) yaklaşık 1000 amino asit içerir.
• α-zincirlerinin amino asit dizilimleri farklı olabilir. Örneğin Tip I kolajende 2 tane α1 ve 1 tane α2 yer alırken, Tip II'de 3 tane α1 yer alır.
• Kolajendeki her bir α-zincir, sola (sol el) dönümlü olup dönüş başına ~3 amino asit içerir. Süper heliks dönüşü sağadır (sağ el).
• Her bir polipeptit zincirinin (α-zincir) genel formülü (Gly-X-Y)333'tür. Her üç amino asitten biri en küçük amino asit olan glisindir. X genellikle prolindir, Y ise sıklıkla OH-prolin (Hyp) veya OH-lizin'dir.
• Prolin ve OH-Pro polipeptit omurganın rotasyonunu sınırlar, üçlü sarmalın stabilitesini arttırarak kolajen molekülünün sertliğini sağlarlar.
• Kolajen bir glikoproteindir. Kolajendeki OH-Lys kalıntılarındaki -OH grupları glikoz ve galaktozun tutunma noktalarını (O-glikozid bağı) oluşturur, böylece glikozilasyon tamamlanır.
• Yüksek gerilme direnci gösteren tendonlarda → kolajen
• Kıkırdak gibi kompresyona karşı koyması gereken dokularda ise → proteoglikanlar fazladır.
• Kolajen fibrilleri kademeli bir şekilde dizilmiş ve mukavemet için çapraz bağlanmış kolajen moleküllerinden oluşurve çelik tellerden daha yüksek çekme dayanımı sağlar.
• Kolajen lifleri, üçlü sarmal ünitelerin içinde ve arasında kovalent çapraz bağların oluşması ile daha da stabilize edilir.

Kolajen Tipleri

• Fibril yapıdakiler: Tip I, II ve III
• Ağ yapısı oluşturanlar: Tip IV ve VII
• Fibril ilişkili: Tip IX ve XII
• Tüm vücutta yaklaşık %70 Tip I, II ve III kolajenlerdir ve en çok Tip I bulunur.
  • Tip I: Deri, kemik, tendon, kan damarları ve korneada bulunur.
  • Tip II: Kıkırdak, intervertebral disk ve vitröz cisimde bulunur.
  • Tip III: Kan damarları ve fetal deride bulunur.
  • Tip IV: Bazal membranda bulunur (non-fibriler).
  • Tip VI: Çizgili yassı epitelde bulunur.
  • Tip IX: Kıkırdakta bulunur.
  • Tip XII: Tendon, ligament vb. bulunur.

Kolajen Sentezi

• Ribozomda prepro α zinciri sentezi gerçekleşir, N-ucundaki sinyal peptidi uzaklaştırılır.
• Pro α zinciri hidroksilasyon reaksiyonuna uğrar (OH-Pro ve OH-Lys oluşur).
• Glikozilasyon gerçekleşir (OH-Lys'e glikoz veya galaktoz eklenir).
• Üç pro-α zinciri bir araya gelir ve amino (N) ve karboksil (C) uçlarda sisteinler arasında disülfit bağları (S-S) kurulur; N-ucunda sadece zincir içi, C-ucunda ise hem zincir içi hem de zincirler arası disülfit bağları (S-S) oluşur.
• C-ucundan N-ucuna doğru üçlü heliks (sarmal) oluşumu başlar ve fermuar gibi devam eder.
• Üçlü heliks oluştuktan sonra molekül prokolajen adını alır; prokolajen golgide salgı granüllerinde depolanır, hücre dışına ekzositozla sekrete edilir.
• Hücre dışına salgılanan prokolajenin N- ve C- uçlarındaki polipeptidlerinin aminopeptidaz ve karboksipeptidaz enzimleri tarafından ortadan kaldırılması sonucunda tropokolajen oluşur.
• Çubuk şekilli tropokolajenler aralarına boşluk bırakarak ve kayarak birbirine paralel olarak dizilirler. Kovalent çapraz bağlarının oluşumu ile yapı sağlamlaştırılır; kolajen fibrilleri oluşur ve gerilim kuvvetine dirençli hale gelir.
• Prolil-hidroksilaz ve lizil-hidroksilaz enzimleri, O₂, α-ketoglutarat, Fe2+ ve C vitamini gerektirir. C vitamini eksikliğinde skorbüt hastalığı ortaya çıkar.
• Lizil oksidaz (ekstraselüler, Cu+2 içerir, B6 vitamini gerekir) Lys ve OH-Lys'leri oksidatif olarak deamine eder. Oluşan aldehitler (allizin ve hidroksiallizil) komşu kolajendeki Lys ve OH-Lys ile birleşerek kovalent çapraz bağlar oluştururlar.

Skorbüt

• Süngerimsi diş etleri, diş kaybı, kan damarlarının kolay zedelenmesi, yara iyileşmesinde gecikme ve eklemlerde şişme ile anemi görülür.

Kolajen Yıkılımı

• Kolajenin yarı ömrü birkaç yıldır. Buna karşılık bağ dokusu genellikle ve doku yaralanmasıyla sürekli olarak yenilenmektedir.
• Kolajen yıkımında görevli enzim kolajenazlardır.
• Kolajenazlar matriks metaloproteinazlar olarak bilinen Zn2+-bağımlı proteolitik enzimler ailesine ait bir grup enzimdir.

Kolajen Metabolizma Bozuklukları

• Kolajen sentezindeki herhangi bir bozukluk sağlıklı dokularda gerekli esneklik ve sağlamlığın olmaması ile karakterize bazı genetik hastalıklara neden olur.
  • Örnekler: Ehler-Danlos sendromu, osteogenezis imperfekta, Alport sendromu, epidermolizis büllosa vb.

Ehler-Danlos Sendromu

• Lizil hidroksilaz veya prokolajen peptidaz enzimlerinin eksikliğine yol açan bir bozukluktur.
• Gergin bir cilt ve gevşek eklemler (hiperekstensibilite) vardır. Sirklerde gösterilerde çalışanlar bu sendroma sahiptir.
• Paganini'nin bu sendroma sahip olduğu düşünülür..

Alport Sendromu (Kalıtsal Nefrit)

• Tip IV kolajen yapısında sorun vardır.
• Böbrek glomerül bazal membran yapısında bozukluk gelişir ve hematüri, proteinüri ve böbrek yetmezliğine kadar gidebilir.
• Görme kusuru ve sağırlık ortaya çıkar.

Goodpastör Sendromu

• Böbreğin glomerüler bazal membranındaki tip IV kollajene karşı gelişen otoantikorlar nedeniyle oluşur.
• Hematüri, oligüri görülür.
• Akut böbrek yetmezliği (ABY) ile sonuçlanan bir tablodur.

Osteogenezis İmperfekta

• Tip 1 kolajen gen mutasyonu sonucu oluşur.
• Kolayca bükülüp kırılabilen kemikler vardır (cam kemik hastalığı).
• Kemik kitlesinde jeneralize azalma (osteopeni) ve mavi sklera görülür.

Epidermolizis Bülloza

• Tip 7 kolajeni etkileyen bir mutasyondur.
• Deride kabarcıklar (büller) vardır.

Menkes Hastalığı

• X'e bağlı kalıtılır, bakır bağımlı P-tipi ATPaz enzimini kodlayan ATP 7A geninde kusur vardır.
• Bakırın gastrointestinal sistem emilimi ve karaciğer girişinde azalma görülür.
• Bakır eksikliği sonucu lizil oksidaz aktivite kaybı olur ve kolajen ve elastinde hatalı çapraz bağlar oluşur.
• Renksiz deri ve saç, kolay kırılan saç, sinir sistemi ve damarsal bozukluklar ile büyüme geriliği görülür.

Elastin

• Sert ve esnemeye dirençli kolajenin aksine elastin, lastik benzeri özellikleri olan bir bağ dokusu proteinidir.
• Akciğerlerde, elastik ligamanlarda ve büyük arterlerin duvarlarında bol bulunur.
• Deri, kulak kıkırdağı ve diğer birçok dokuda da bulunur.
• Germe kuvvetiyle uzar, fakat germe kuvveti ortadan kalkınca tekrar orijinal boyuna dönerler.
• Kolajenden farklı olarak bileşiminde karbonhidrat yoktur. Başlıca glisin, alanin ve valin içerir; ayrıca prolin ve lizin de yüksektir. Hidroksilizin bulunmaz. Hidroksiprolin ise kolajendekine göre daha az bulunur.
• Önce ribozomlarda proelastin sentezlenir, ardından proteolitik bir işlemle proelastinin N-terminalinden tropoelastin ayrılır. Tropoelastin elastinin öncül molekülüdür. Hücre dışına salınır ve hücre dışında lizil oksidaz tarafından çapraz bağlar yapılır.
• Elastindeki 4 lizin kalıntısının lizil oksidaz tarafından oksitlenmesiyle kovalent çapraz bağlar (desmozin çapraz bağları) oluşur. Bu bağlar sayesinde germe kuvveti uygulandığında uzar, germe kuvveti kaldırıldığında orijinal boyuna döner.
• Elastaz tarafından yıkılır. Elastazlar, tripsin gibi serin proteaz ailesine aittir ve ekzokrin pankreatik doku ile lökositlerde bulunur. α1-antitripsin ve α2-makroglobulin tarafından inhibe edilirler.
• α1-antitripsin (AT) başlıca karaciğerde olmak üzere monositler ve alveolar makrofajlar tarafından sentezlenir; nötrofil elastazı inhibe etmektedir.
• α1-Antitripsin eksikliğinde elastaz akciğer alveol duvarındaki elastini parçalar ve akciğerlerde amfizeme yol açar.

Elastin ve Kolajen Arasındaki Farklar

• Kolajen birçok farklı genetik tipe sahipken, elastin bir genetik tipe sahiptir.
• Kolajende üçlü sarmal yapı bulunurken, elastinde yoktur.
• Kolajenin öncül molekülü tropokolajen, elastinin öncül molekülü ise tropoelastindir.
• Kolajende (Gly-X-Y)n tekrarlayan yapı varken, elastinde yoktur.
• Kolajende hidroksilizin varken, elastinde yoktur.
• Kolajen karbonhidrat içerirken, elastin içermez.
• Kolajende aldol çapraz bağlar varken, elastinde dezmosin çapraz bağlar vardır.
• Kolajen sentezinde uzatma peptitleri varken, elastin sentezinde yoktur.

Fibrillinler

• Dokulara esneklik sağlar.
• Glikoprotein yapısındadır (10-12 nm uzunluk).
• Hücre dışı dokuda bulunan mikrofibrillerin yapısal komponentidir.
• Elastine bağlanarak elastik liflerin bütünlüğünü sağlar.
• Fibroblastlar tarafından ECM'ye salınır.
• Fibrillin-1, 2 ve 3 tanımlanmıştır.

Marfan Sendromu

• Bağ dokusunu etkileyen otozomal dominant bir hastalıktır.
• Fibrillin-1 geninde (15. kromozom) mutasyon vardır.
• Gözlerde lens dislokasyonu görülür.
• İskelet sisteminde etkilenme sonucu hasta uzun boylu ve uzun parmaklı (araknodaktili) olur.
• Kardiyovasküler sistem etkilenir ve aort dilatasyonu meydana gelir.

Fibronektin

• ECM'nin temel yapıştırıcı glikoproteinlerinden biridir ve plazma içinde çözünür bir şekilde bulunur.
• Karboksil ucunda disülfit bağlarıyla bağlı iki özdeş zinciri vardır.
• Fibrin, heparan sülfat, kolajen ve integrini bağlayan ayrı alanlara sahiptir.
• İntegrin, hücre içi ile ECM arasında haberleşmeye aracılık eden plazma zarı yüzey adezyon proteinleridir.
• Hücreler için bir bağlanma bölgesi sağladığı ve böylece ECM'de yollarını yönlendirmelerine yardımcı olduğu için hücre göçünde rol oynar.
• Hücrenin matriks içindeki pozisyonunu sabitler.
• Malign fibroblast hücrelerde genellikle bulunmaz.

Bazal Lamina

• Epitel hücresi tabakalarının altını döşeyen, kas ve yağ hücrelerini tek tek çevreleyen ince esnek yapılı özelleşmiş bir tür ECM'dir.
• Birbirine belli düzende tutunmuş olan 4 bileşenden oluşur:
  • Laminin: Glikoprotein
  • Tip IV kolajen
  • Entaktin (nidojen): Glikoprotein
  • Perlekan: Heparan sülfattan zengin bir proteoglikan.
• Bazal laminanın protein komponentidir ve glikoproteindir. Heterotrimerik (α,β,γ) yapıdadır.
• Bulunduğu dokuya göre farklı fonksiyonları vardır:
  • Böbrek glomerüllerinde moleküler filtre görevi görür.
  • Epitel altında seçici bariyer görevi yapar.
  • Hasar sonrası doku yenilenmesinde rol oynar.

Bağ Doku Yapısında Bulunan Diğer Yapılar

• Proteoglikanlar
• Glikozaminoglikanlar
• Lektinler

Bağ dokusu, organları koruyan ve esneklik sağlayan önemli bir dokudur. Hücreler arası matriks ve protein liflerinden oluşur. Deri, tendonlar, kıkırdak, kemik ve yağ dokusunda bulunur.