Pathologie - Überblick (PDF)

Atrophie- ↓Proteinsynthese, ↑ Proteinabbau (Ubiquitin-Proteasom), Zellerverlust durch Apoptose/Autophagie (Zellschrumpfung durch ↑ Katabolismus, Selbstverdauung der Zelle) \>\> Abnahme von Zellgröße und Organellen Ursachen 1. Reduziertes Workload (Immobilität nach Fraktur, Sklettmuskelatroph...

Atrophie- ↓Proteinsynthese, ↑ Proteinabbau (Ubiquitin-Proteasom), Zellerverlust durch Apoptose/Autophagie (Zellschrumpfung durch ↑ Katabolismus, Selbstverdauung der Zelle) \>\> Abnahme von Zellgröße und Organellen Ursachen 1. Reduziertes Workload (Immobilität nach Fraktur, Sklettmuskelatrophie) 2. Red. Hormonelle Stimulation (Hypophyseninsuff., NN/Schilddrüse) 3. Red. Innervation (ALS\> Muskelatrophie) 4. Red. Blutfluss (cerebrale Atrophie bei Atreriosklerose) 5. Red. Angebot an Nährstoffen (Marasmus, Tumorkachexie) 6. Gesteigerte Druck- Kompression (Hydronephrose; Hydrocephalus) Hypertrophie In NICHT-teilungsfähigem Gewebe; Vermehrung von Zellorganellen/Organvergrößerung, durch erhöhte Produktion von zellulären Proteinen; Reexpression von Genen; Zytosol; Polyploidie 1. Physiologisch: gravider Uterus 2. Pathologisch: Herz Hyperplasie Vermehrung der Zellzahl, Wachstumsfaktor-gesteuert aus Gewebestammzellen \>\> nur in teilungsfähigem Gewebe! (Prostata, KM, Leber, Uterus) 1. Physiologisch (Kompensation nach Schädigung) hyperplastische Drüsen, papilläre Einfaltungen bis Lumen 2. Pathologisch: - hormonelle Stimulation (benigne Prostatahyperplasie) - Chron. Schädigung mit Zelluntergang (Regneratknoten in Leberzirrhose) Metaplasie Ersatz eines differenzierten Epithels durch ein anderes differenziertes; Stammzellen mit Repertoire an Progenitorzellen mit untersch Genexpressionsmustern \> unter Stress\>\> Reprogrammierung von Stammzellen, Progenitorzellen mit anderer Genexpression werden genutzt z.B. Plattenepithelmetaplasie Bronchusepithel durch Zigaretten **Atresie**, **Hypoplasie** (unvollständig, aber regelrecht), **Aplasie** (Organanlage ohne Entwicklung des Organs), **Agenesie** (fehlende Organanlage, fehlendes Organ) Zellpathologien 1. **Zellmembran** - Gestörter Ionen-Transport: zystische Fibrose/Mukoviszidose 2. **Zellkern** Akkumulierende Mutationen in **Onkogenen** (z.B. KRAS \>\> Mutation auf einem Chromosom genügt) oder **Tumorsupressorgen** (tp53\>\> beide Genkopien) - - - - - Epigenetisch und Gene, die epigenetische Veränderungen vornehmen: - DNMT3A-Gen: DNMT3a transferiert Methylgruppen an CpG-Stellen in der DNA - TET2-Gen: TET2 wandelt 5-Methylcytosin in 5-Hydroxymethylcytosin in der DNA um - EZH2-Gen: EZH2 katalysiert Methylierungen in Histon-Proteinen - ATRX-Gen (chromatinremodelierendes Protein) \>\> neuroendokrine Tumore/Gliome 3. **Zytoskelett/Zelladhäsion** - Genodermatosen: Epidermolysis bullosa (**hemidesmosomale** Varianten) - Muskuläre Dystrophien: Emery-Dreifuss muskuläre Dystrophie (EDMD) (**Lamin**-Mutation) 4. **Raues ER**: CFTR-Mutation \>\> Retention im ER & Degradation anstatt Export 5. **Glattes ER: v**.a. Lipidsynthese, Ca2+-Haushalt (sarkoplasmat. Ret.) 6. **Lysosome** \>\> lysosomale Speichererkrankungen: - **CTSA-Mutation:** kein Cathepsin A \> Enzymkomplex mit ß-Galactosidase und Neuraminidase instabil \> Akkumulation von Sialyl-Oligosacchariden \> Organdysfunktion - Galaktosialidose: Niere mit massiver interstitieller Akkumulation von schaumigen Makrophagen \>\> - M. Gaucher: Sulfatidose/Glucosecerebrosid, häufigste lysosm. Speichererkrankung 7. **Peroxisome** **-** Zellweger: PEX-Mutation, Fehlen von Peroxinen 8. **Signaltransduktion** - **Rezeptor-Tyrosinkinasen:** c-kit, EGFR, HER2, PDGFR, VEGFR, FGFR - **Nonrezeptor-Tyrosinkinasen:** Burton-TK (B-Zellrezeptor mit Lyn; T-Zellrezeptor mit Lck) **\>\>** Bruton-TK-Mutation: **X-linked Agammaglobulinämie** \>\> Ibrutinib (Bruton-TK-Inhibitor) als Therapeutikum beim **malignen Lymphom** - **G-Protein gekoppelt;** downstream via cAMP und Inositol P~3~ - **Nukleäre-Rezeptoren**: Östrogen, Vit-D, Progesteron (Transkriptionsfaktoren) 9. **Zellpathologie-Zellzyklus** - - 10. **Mitochondrien** - Neuromuskuläre Syndrome - MELAS-Syndrom: progressive neurodeg. Erkrankung, Mutation in mtDNA (Punktmutation) 11. **Zellschädigung und Zelltod** Schäden durch Strahlung, Hitze, Wachstumsfaktorenmangel, mech. Stress,... - **Ischämie** (O2-Mangel \> ATP-Mangel \>\>Verlust der elektrochem. Gradienten - Mitochondriale Schädigung - **Chemische Schädigung**: Säuren\> Koagulationsnekrose; Laugen\> Kolliquationsnekrose; Metalle\> Neurotox.) - **Physikalisch:** Strahlung (UV, Röntgen, Gamma, etc.) \>\> DNA-Schäden Hitze/Kälte\>\> Membranschäden, Denaturierung - **Biologisch** (Zytotoxische T Zellen, Mikroben, Schlangengift (Enzyme) - O2-Radikale (**ROS**) 12. **Pathologie- Apoptose** - (Überexpression von BLC2 \> Unsterbliche B-Zellen) - (Akkumulation falsch gefalteter Proteine = Tau, ß-Amyloid \> neurotox. \> Apoptose) 13. Zell-Einschlüsse und Ablagerungen a. **Glykogenosen**: M. Gierke: Glucose-6-Phosphatase, hepatische Glykogenose\> b. **Proteinablagerungen** \- Amyloidosen (SAA, Ig-Leichtketten, Transthyretin), z.B. Immundyskrasien (Multiples Myelom\>Ig-Leichtketten) chron. Entzündung (reaktive system. Amyloidose\> Amyloid A) chron. Niereninsuff. (hämodialyse-assoz. Amyloidose\> ß2-Mikroglobulin) c. **Lipidablagerungen** - Fettleber MASLD, MASH (metab. Syndrom) - AFLD, ASH (Alcohol) \>\> **↑ Risiko Leberzirrhose, HCC);** Metabolische Dysfunktion-assoziierte Fettlebererkrankung (MASLD, MASH) d. **Spurenelemente** e. **Lipofuszin** (physiologisch); **Silikose und Kohlenstaub**/Antharkose (\>Lungenfibrose/Bergarbeiterlunge); **Asbest** Entzündungen **Komponente der Entzündungsreaktion:** - Mikrozirkulation **(↑Permeabilität**, durch Histamin (Soforttyp), Endothellücken durch Noxen (verzögert), gesteigerte Transzytose, extrakapilläre Flüssigkeit wird vermehrt über Lymphbahnen abtrsansportiert; - Zelluläre Reaktion: Neutrophile Granulos= zentrale Zellen, aktiviert durch Komplement, PAF, Lipide - Schmerzen - Humorale Komponente **Phagozytose**: direkte Anhaftung (PAMPS/TLR von Bakterienwänden oder Fc/Komplementrezeptoren von Opsonine) \>\> Endozytose mit Phagosombildung, Enzymaktivierung und Verdau (durch H2O2, HOCl durch Myelooxidase), Mykobakterien mit Resistenz gegen Lyse **Ursachen der Entzündung** - Exogen: Bakterien, Viren, Parasiten, Noxen, physikalisch,.... - Endogen: immunologisch, Kristallstrukturen (Harnsäure, Cholesterin), Nekrosen, Stoffwechselprodukte, Thromben Akute Entzündung**: Seröses** Exsudat (albuminreich, ohne Aktivierung des Gerinnungssystems, an Schleimhäuten: serös-katarrhalisch) **Fibrinöse Entzündung:** - - - **Eitrige Entzündung** - - - - **Hämorrhagische Entzündung** - - **Nekrotische Entzündungen** \>\> [ulzerös-nekrotisierend] (Magenulkus, Colitis ulcerosa); [diffus-nekrotisierend] (Nekrotisierende Fasziitis) - - Akute lymphozytären Entzündungen (Folgen v. Virusinfekten\> Myokarditis; immunolog. getriggerte Entzündung (Abstoßung, Autoimmun) **Entzündliche Allgemeinreaktion** vs. **Hämatogene Generalisation** \>\> durch Zytokine, andere Entzündungsmediatoren direkte Erregerausbreitung über Blut Fieber (Schüttelfrost- **Pyrogene**, Sollwertverstellung -- Endotoxien, IL-1, TNF) Bakterieämie \< Sepsis \< Septikopyrämie Leukozytose, Plasmaproteine (akute-Phase-Proteine, **BSG-Erhöhung**) bei bakterieller Endokarditis, z.B Nierenabszess Katabolie (Gewichtsverlust) **Sepsiserreger**: Staphylokokken, Pneumokokken, Meningokokken, E. coli, Klebsiellen, opportunistische Keime (Serratia, Pseudomonas) Oft kein Erregernachweis: **SIRS** systemic inflammatory response syndrome (nach Trauma, bei Gewebehypoxie, bei manchen Tumoren) Septischer Schock: Kreislaufversagen, meist durch gram- Bakterien (70%), die Endotoxine produzieren (LPS) \>\> massive **TNF Freisetzung** aus Makrophagen \>\> Endothelschaden, IL-1 Freisetzung, NO-Bildung, Mikrothrombenbildung (**disseminierte intravasale Gerinnung, DIC)**, Verbrauchskoagulopathie) Chronische Entzündung **Primär chronisch** (Entzündung bei persistierenden, wenig aggressiven Noxen (z.B. Autoimmunreaktionen ) oder **sekundär** (bei Erreger/Noxenpersistenz nach akuter Entzündung oder Entwicklung von Autoimmunphänomenen (chron. Hepatitis mit Erregerpersistenz vs. Chron. Aggressive Hepatitis) **Chronisch nicht-eitrig:** - Chronisch atroph (Cholezystitis, Rhinitis, Gastritis) Verlust spezialisierten Gewebes, Metaplasie - chronisch hypertroph (Rhinitis, Bronchitis): kompensatorische Hypertrophie spez. Gewebe - chronisch fibrosierend: Bindegewebsproliferation und Vernarbung (Pankreas, Gallenblase) chronische eitrig: - Superinfektion, Persistenz gering virulenter Erreger auf vorgeschädigten Organ (z.B. chron. Eitrige Bronchitis) Chronisch-proliferativ: - Ausbildung kapillarreiches resorptives Mesenchym \>\> **Granulationsgewebe** !!!! Granulom NICHT = Granulationsgewebe!!!!! **Granulom**= knötchenförmige Ansammlung von Entzündungszellen bei chron. Entzündung (**Epitheloidzellen**: keine Phagozytose, sondern AG-Präsentation, Produktion von Zytokinen) **Riesenzellen**: geordneter Typ bei Tuberkulose/Langerhans-Zellen) **Graulomtypen**: - **Epitheloidzellen**: kleinherdig, nicht-verkäsend (Sarkoidostyp), verkäsend (Tuberkulosetyp) - **Mischzellig** (mit Granulozyten, pseudotuberkulös) - **Histiozytär**: rheumatoid, rheumatisch, Fremdlörpergranulome **Sarkoidose** = nicht-verkäsendes Epitheloidzellgranulom, oft Lunge (Stadium I-III mit lymphozytärer Alveolitis), LK, Leber,... Sarkoidosetyp: Mb. Crohn, Tuberkulose, Toxoplasmose, primäre biliäre Zirrhose Tuberkulosetyp= zentral käsige Nekrose, innerer Saum an Epitheloidzellen (Riesenzellen/Langerhans), außen Lymphozyten Mycobakterium tuberculosis typus humanus (99%) und typus bovis, durch Wachshülle resistent gegen Phagozytose **Tuberkulose- Pathogenese:** **Primärstadium**: unspez. exsudativer Entzündungsreaktion an Eintrittspforte und regionären LK (Primärkomplex) \>\> Sensibilisierung des Körpers mit Entwicklung spez. Granulationsgewebes (2-3 Wochen) nichtaktivierte Makrophagen phagozytieren Tuberkelbakterien ohne Abtötung (keine Fusion mit Lysosomen) Sekundäre Ausbildung nekrotisierender Granulome, wenn CD8+ Zellen keimtragende Makrophagen töten (Bildung Epitheloidzellen) \>\> eingegrenzte Infektion, keine Keimvermehrung mehr Heilt in 90% aus **Progredierende Tbc** \>\> Postprimärstadium (bei Reaktivierung durch red. Immunabwehr/Reinfektion) **Miliar-Tbc. Lunge**: Histolog. Oft nicht-verkäsende Granulome, hämatogene Streuung über kl. Kreislauf **Simon'scher Spitzenherd**: durch blande Streuung an Stelle mit guter Ventilation und geringer Perfusion, heilt als Spitzenschwiele ab **Tuberkulom**: entsteht durch Konfluenz vieler tuberkulöser Granulome (kann verkalken) Kaverne: Hohlraum durch Aushusten des nekrotischen Zentrums bei Bronchusanschluss („offene" Tbc.) **kalter Abszess**: tuberkulöse Gewebseinschmelzung ohne typische Symptomatik der akuten bakteriellen Infektion Immunpathologie Spezifische Immunreaktion: **B-Zellen**: direkte Erkennung des nativen Antigens\> polyklonale Reaktion, T-Zell-abhängig oder unabhängig \>\> Primärantwort (Differenzierung zu Plasmazellen, IgM, 5-10Tage) oder Sekundärantwort (hochaffine AK von Gedächtniszellen bei Zeitkontakt, v-a. IgG, 1-3 Tage) **T-Zellen**: Erkennung des prozessierten Antigens am MHC-Komplex mit kostimulatorischen Signalen (B7/CD28) **Ursachen** pathologischer Immunreaktionen **Exogen** (Antigenexpossition, Infektionen, Medis) vs. **Endogen** (hormonell, polygenetisch (HLA-Ag,...), Alter) Grundtypen pathologischer Immunreaktionen (humoral= AK-vermittelt) Typ I: Anaphylaxie; Reaktion vom Soforttyp, IgE-vermittelt - vermehrte IgE-Bildung (IL-4 von TH2-Zellen) auf apathogene Substanzen \>\> bindet über Rezeptor (FcεRI) an Mastzellen und Basophile - bei **Reexposition** Vernetzung mehrerer IgE durch AG (crosslinking) \>\> Histaminfreisetzung in min\> Soforttyp \>\> Freisetzung entzündungsfördernder Substanzen nach 2-12h (z.B. Prostaglandine, Leukotriene, Zytokine \> **Gewebsschäden = 2. Phase**) - allerg. Rhinitis/Sinusitis, Urticaria, anaphylaktischer Schock, selten: allerg. Gastroenteritis Typ II: Ak (IgM/IgG- vermittelte zytotox. Reaktion= ADCC, z.B. Lyse bei Komplement-Aktivierung; Opsonierung mit Phagozytose) - Antigene: **Autoantigene**, **Haptene** (Medikamente, Erregerbestandteile), **Alloantigene** (Bluttransfusion, Schwangerschaft) \>\> Blutzellen durch niedrige Spiegel Komplement-inhibierende Faktoren besonders anfällig - IgG = Monomere, inkomplette Komplementaktivierung \>\> Opsonierung, Lyse, sekundäre AK-vermittelte Zytotoxizität - IgM = Pentamere, sehr effiziente Komplementaktivierung\>\> Lyse der Zielzellen, Agglutination (Komplexbildung) Typ III: Immunkomplextyp - **Lokal** (Farmerlunge- exogen-allergische Alveolitis, inhalativ; Arthusreaktion- parenteral) oder - **systemisch** (erst bei Anhaften an Oberflächen (Gefäßwände, seröse Häute,...), oft bei systm. Autoimmun-KH, Pericarditis, Endokarditis Libman-Sacks, IK-Glumerulonephritis als Strep-Nachkrankheit, Lupus erythematodes, Irisozyklitis Zelluläre Hypersensitivitätsreaktionen: zellvermittelte verzögerte Immunreaktion (klass. Typ IV-Reaktion) - - Autoimmunerkrankung **Entstehung**: [Persistenz] und [Aktivierung] autoreaktive Lymphos, sowie [Versagen der Gegenregulationsmechanismen] **Auslösende Faktoren**: genetisch (↑ HLA-Antigene, andere Keimbahnmutationen z.B. ALPS- Defekte in Apoptose-Pathway) oder mikrobiell **Auslöser**: - Aktivierung autoreaktiver Klone/gestörte Selbsttoleranz z.B. bei Virusinfekten - - -  **Diagnostik**: 1. Nachweis Autoantikörper (teilw. In richtigem klein. Kontext beweisend für Diagnose z.B. c-ANCA \> Mb. Wegener, antimitochondriale AK (AMA) bei prim. biliärer Zirrhose 2\. Auto-AK entweder gegen ubiquitäre AG bei systemischen Autoimmunerkrankungen z.B. dsDNA, Histone oder gegen organspezifische Proteine z.B. mikrosomale AK bei Hashimoto-Thyreoiditis **Systemischer Lupus erythematodes = typische Autoimmun-Erkrankung** - - - - - - - - - **Organgebundene Autoimmun-KH** **Schilddrüse** (Hashimoto, Basedow), **ZNS** (multiple Sklerose**), Myastenia gravis** (Auto-Aks gegen motor, Endeplatte, verbunden mit Thymuspathologie (Hyperplasie oder Tumor) **Magen** (chron. Atrophe Korpusgastritis, AK gegen intrinsic factor \>Schleimhautdestruktion, Vit b12-Mangel Transplantationspathologie/Abstoßungsreaktion **Mechanismen**: **zellulär** (unterschiede in HLA-AG führen zu Expansion AG-spezif. CD4/CD8 \>\> Abtöten der Zellen mit ‚falschem' MHC-AG) und humoral (primäre AK-mediierte Abstoßung durch Kreuzproben selten, meist in Gefäßen, perakut) Arten: **Hyperakut**: AK-mediierte Reaktion gegen Endothel\> Komplementaktivierung, Mikrothrombosen, Ischämie (white graft), oft Organverlust **Akut**: [vorwiegend Typ IV], interstitiell (zellulär, akute Tubulitis), vaskulär (humoral, Endothelialitis) **Chronisch**: ätiologisch komplexer, vaskulär und interstitiell: chron. Ischämie, Parenchymdestruktion, oft Organverlust Niere (Tubulitis, Endothelialitis, Glomerulitis), Leber (Endothelialitis, Gallengangsläsionen), Herz (aggressive mycardiale Infiltration, akzelerierte Koronarsklerose), Lunge (perivaskuläre Infiltrate, Bronchiolitis obliterans) Graft vs. Host Erkrankung, bei allogener Stammzelltransplantation **Akut**: Typ IV, typische Trias: Gastroenteritis, Cholestase, Dermatitis **Chronisch**: schwere Haut-/Leberschäden, Sicca-Symptomatik Vermeidbar durch T-Zell Depletion des Transplantat GraftvsLeukemia GVHD Haut (Apoptot. Keratinozyten, geringes entz. Infiltrat in Dermis, Satellitose Kreislaufpathologie Ödeme = Abnorme Flüssigkeitsansammlung, intrazellulär, interstitiell oder in präformierten Höhlen (**Aszites**, **Hydrothorax** im Pleuraspalt) **Formen**: Transsudat (spezif. Gewicht \30g/l; durch Permebalitätsstörungen) **Pathogenese**: 1\. ↑ intravasaler hydrostatischer Druck (am häufigsten) - ↓ Pumpleistung, lokale venöse Störungen, Einstromhindernisse in Ventrikel, Rückfluss bei Klappeninsuffizienz - 2\. ↓ intravasaler kolloidosmotischer Druck 3. relative ↑ interstitieller kolloidosmotischer Druck/ Na-H2O-Retention \- ↓ Na-Ausscheidung (z.B. bei Niereninsuff.) führt zu Na-Flüssigkeitsretention mit ↑ der interstitiellen Flüssigkeitsmenge \> Ödem \- bei mangelnder renaler Perfusion wird durch Renin-Angiotensin-Mechanismus Na und Flüssigkeit retiniert 4. Abflussbehinderung Lymphgefäße 5. Permeabilitätsstörungen durch Entzündung - Früh: Freisetzung von Entzündungsmediatoren mit aktiver Hyperämie, ↑ hydrostatischer Druck \>\> Transsudat (proteinarm) - Spät: ↑ \[kg/m3\], Proteingehalt Permebilitätsstörungen \>\> Exsudat (proteinreich) - Durch: Endothelkontraktion (TNF, Ils) oder strukturelle Endothelschädigung Hyperämie = vermehrter Blutgehalt eines Organs durch entweder ↑ Durchblutung (aktive Hyperämie) Oder verminderten Blutausstrom (passive Hyperämie/Blutstauung) **Pathogenese**: **Aktive Hyperämie**: neurogene/vasoaktive Substanzen führen zu Dilatation der arteriolären Sphinkter \> ↑ Blutfluss in Endstrombahnen \>\> Rötung **Passive Hyperämie**: Blutstauung in venösen Gefäßen (Herzinsuff.) / durch Venenobstruktion \> tiefe Beinvenenthrombose Lokal, Akute Leberstauung allgemein Blutungen \- Menge: **\>15% des Gesamtblutes** führen zum [hämorrhagischen/hypovolämischen] Schock / \ ↑ Viskosität\> Stase in kleineren Gefäßen, z.B. Hereditäre Faktor VIII-Erhöhung, Pille) ↑ Gerinnungsfaktoren und ↓ fibrinolytischer Faktoren (z.B. Heriditärer Antithrombin III-Mangel) \- **Störungen der Hämodynamik**: Turbulenzen (lokale Stase, Endothelschäden) oder Stase (lokale Gerinnungssystemaktivierung\> Thrombokontakt mit Endothel/Verlust laminarer Strömung z.B. Aneurysmen, in varikösen Venen, Pfordaderthrombose bei Leberzirrhose Thromustypen Abscheidungsthrombus/geschichteter - Durch **Endothelläsionen**, Turbulenzen (z.B. Gefäßgabel), in fließendem Blut - Mehrer Schichten weißer Plättchenaggregate und roter Fibrin-Ery-Aggregate Im fließenden Blut **\> v.a. in arteriellem System** \>\> Prophylaxe durch **ASS** Gerinnungsthrombus/ roter Thrombus - Durch stagnierende Blutsäule, in stehendem Blut - Gerinnung in gesamter Blutsäule, zu Beginn Gefäßverschluss, dann Verkleinerung durch Fibrinretraktion („Frei flottierend") - **V.a. in venösem System**, Gefahr der **Embolisation**, da deutlich spröder \>\> Prophylaxe: **Cumarin-Derivate, Heparin** Hyaline Mikrothromben - Generalisierte Aktivierung der Blutgerinnung und Fibrinolyse (DIC, Verbrauchskoagulopathie, z.B. durch Schock) - homogen-gläs erne eosinrote Mikrothromben aus Fibrin und zerfallenen Thrombozyten in kleinen Gefäßen Tiefe Beinvenenthrombose - 90% in V. femoralis, poplitea, iliaca - **Klassische Symptom-Trias**: Zyanose, Schmerzen, Schwellung: CAVE: 50% primär asymptomatisch, \>10% Lungenembolie Embolie: Hämatogene Verschleppung von Material (Thrombus, Luft, Tumor,...) in andere Gefäßbereiche mit Ausbildung von Gefäßverschlüssen Arten: **Fruchtwasserembolie**, bis 90% Mortalität, in Klinik 30% in Folge heftiger Wehen, 20% nach Oxytocin; Symptome: akute kardiopulmonaler Kollaps **Venöse Thromboembolien**: Ausgangspunkt in tiefen Beinvenen, Beckenvenen \>\> Lungenarterienembolie, Pfortaderembolie **Lungenarterienembolie**: meist akuter Verschluss einer Pulmonalarterie durch Thrombenembolus \>\> **Formen**; zentrale Lungenembolie (fulminate), periphere Mikroembolien (Schrotschuss-Embolie), Embolie in mittelgroßen Gefäßen \>\> **Folgen**: akutes Cor pulmonale, Tod; pulmonale Hypertonie, hämorrhagischer Lungeninfarkt, chronisches Cor pulmonale, asymptomatische 60-80%  Arteriosklerose: **langsam progrediente entzündliche** Erkrankung der größeren/mittleren muskulären und elastischen Arterien Variable Veränderungen Intima, aus Bindegewebe, herdförmig Ansammlungen von Fettsubstanzen, komplexe Kohlenhydrate, Blut, Ca-Ablagerungen verbunden mit Veränderungen der Media charakteristische Läsionen fibro-inflam. Lipid-Plaques jahrzehntelanger asymptomatischer Verlauf, häufigste Todesursache in Indurstrieländern \>\> Inzidenz: 30% in 35-65a; \> 50% in \>65a \>\> v.a. Umweltfaktoren (Ernährung, Rauchen) auschlaggebend **Lokalisation**: [Aorta abdominalis, prox. Koronararterien, Beinarterien, A. carotis interna, Hirngefäße] (oft A. vertrebrales, basilaris, carotis interna) Assoziationen mit Peridontitis, CRP, klonale Hämatopoese (unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse) **Pathogenese**: **Initiale Phase**: Schädigende Faktoren führen zu Endothelschaden \> ↑ Permeabilität \> ↑ Durchlässigkeit für LDL, welche oxidiert werden \> Ablagerung (HDL hemmt Oxidation von LDL); meist an Bifurkationen, häufigsten Lipide in Plaques sind Cholesterin und LDL **Inflammatorische Phase**: Inhibition der NO-Produktion durch MO-LDL \> Expression von endothelialen Leuko-Adhäsionsmolekülen (ELAMs), Wachstumsfaktoren, chemotaktische Proteine \> Adhäsion/Transmigration/Zytokinfreisetzung durch Monozyten **Schaumzellbildung**: hochoxidiertes LDL (HO-LDL) entsteht welches durch Scavenger-Pathway (CD36) durch Makrophagen aufgenommen wird \> Makrophagen sezernieren ApoE, das Cholesterin abtransportiert \> Untergang Schaumzellen \> Freisetzung von Lipiden/Debris in Intima **Bildung fibrinöser Plaques**: Migration/Proliferation **glatte Muskelzellen** (Myofibroblasten); **CD40-Ligand** Interaktion \> Zytokinfreisetzung, welche Entzündung ↑ \> Myofibroblasten bauen Extrazellulärmatrix auf (fibrinöse Kappe) **Komplexe Läsion und Thrombose**: **vulnerable Plaques** entstehen durch Matrixdegeneration durch Enzyme \> Verkalkung durch CaPO4 durch Perizyten - Thrombusbildung nach Plaque Ruptur an (Plaque-Schulter) durch Freilegung Tissue-Faktor und subendotheliale Matrix **Plaque-Ruptur**; oft in Läsionen mit \65a \>50%) in \>50% bei Myokardinfarkt, Hirninfarkt, chronischer Niereninsuffizienz beteiligt metabolisches Syndrom (+ Hyperglykämie, Insulin-Resistenz, Dyslipidämie, Adipositas) **Pathologie**: 95% essenziell/unklare Ursache, Rest= sekundär (z.B. renale Hypertonie) Mönkeberg Mediasklerose Risikofaktoren - **Media der Arterien**, wahrscheinlich durch **degenerative Prozesse** mit Lipid- und Ca-Ablagerungen in Media, ↑ bei Hyperkalzämie - Häufig stumm, da oft keine pAVK - Makroskopisch: „Gänsegurgel-Arterien", Mikro: Hyalinose, Verkalkung, metaplastische Verknöcherung Arteriosklerose - - - Infarkt = Gewebsnekrose durch O2-Mangel infolge rascher Verminderung des Blutflusses durch arteriellen/venösen Verschluss verursacht wird Meist arteriell bedingt, zu 99% thrombotisch/embolisch Ischämie = Durchblutungsstörungen infolge unzureichender (relativer) oder fehlender (absoluter) Blutzufuhr \>\> O2-Mangel und Nekrose Infarktformen Anämischer Infarkt: Leber, Niere, Milz, Herz, bei Verschluss von Endarterien und Koagulationsnekrose: Lehmgelbe Abblasung histo.: Nekrose mit hämorrhagischem Randsaum Hämorrhagischer Infarkt: Organe mit doppelter Gefäßversorgung (Lunge, Darm), anämischer Infarkt mit sekundärer Einblutung: rot/braunes Colorit Histo: Nekrose mit Hämorrhagie Hämorrhagische Infarzierung: Nekrose durch Störung des venösen Abflusses bei erhaltenem art. Zufluss, passive Hyperämie, hämorrhagisches Ödem, Hypoxie, Nekrose: düsterrotes Colorit, Histo.: Nekorse mit Hämorrhagie Angina pectoris. Missverhältnis zw. Koronarperfussion und myokardialem Demand z.B. durch körperliche Anstrengung, Kälte (↑ Afterload), nach Mahlzeiten (↑ abdom. Blutfluss) **stabile Angina** (zw. 15sec-15min, tiefer, schwer zu lokalisierender Schmerz, Druck/Brennen, Besserung in Ruhe**); Prinzmetal Angina** (selten, durch Vasospasmen der Koronararterien unabhängig von Aktivität), **instabile Angina** Myokardinfarkt= Koagulationsnekrose durch anhaltende Ischämie bei absoluter Koronarinsuffizienz durch akute Koronarthrombose bei Koronarsklerose; 300/100.000 pro Jahr, ca. 30% tödlich Frühphase (0-2h) 6-24h 1-3 Tage 7-10 Tage \>2 Wochen NICHT in Lichtmikroskop Koagulationsnekrose Koagulationsnekrose Granulationsgewebe Bildung von Kollagen (Hypereosinophilie, wavy fibers, Einwanderung neutoph. Granulos Resorption der Nekrose zellarme Narbe  Kernverlust , Kontraktionsbänder STEMI in E KG Kapillare, Kollag en, Makrophagen Komplikationen bei Mykardinfarkt: - akute forward Failure und kardiogener Schock - Perikarditis (Dressler Syndrom) - Herzwandaneurysma und muraler Thrombus - Herzrhythmusstörungen bis zu Kammerflimmern - Mykardruptur mit Herzbeuteltamponade, Septumruptur bei akuter VSD und shunt, Papillarmuskelruptur mit akuter Mitralinsuff. Therapie: Medikamentös: Morphium, Antikoagulation, Thrombozytenaggregationshemmer, Nitrate, ß-Blocker, Antiarrhythmika Interventionell: PTCA (perkutane transarterielle koronare Angioplastie) Tumor (unbedingt Bilder in VL beachten !!!) **Komplikationen benigner Tumore:** Expansives Wachstum, Kompression von Nachbarorganen, zentrale Nekrose/maligne Entartung, Stieldrehung bei polypösen Tumoren Komplikationen maligner Tumore: Kompression, Ummauerung, Bildung von Thrombosen, Ulzeration, Blutung, Funktionseinschränkung Organen/Verdrängung von Knochenmark 1. - - - 2. - - 3. G1= gut differenziert G2= mäßig G3= wenig differnziert TNM-Klassifikation T1-4, zunehmende Größe/Ausdehnung, Tis= carcinoma in situ N0= kein Anhalt für Lymphknoten Metastasen; N1-3 zunehmende Metastasierung in regionären Lymphknoten; z.B: N1b (2/24)\> 2 Lymphknoten Metastasen in 24 untersuchten Lymphknoten MX= nicht beurteilbare Fernmetastasen, M0= kein Anhalt auf eine, M1= vorhanden V1= vaskuläre Invasion L1= lymphatische Invasion, Tumor ist in Lymphgefäße eingedrungen, Lymphknoten selbst muss aber nicht befallen sein R0= vollständige Resektion des Tumors; T1= keine vollständige Entfernung des Tumors Bei **CIN (cervikaler intraepithelialer Neoplasie, EU)/ SIL (squamous intraepithelial lesion, WHO)** Gering= CIN1 entspricht low grade SIL/LSIL; mäßig (CIN2) und schwer (CIN3) entsprechen high grade SIL/HSIL Maligne Tumor **auslösende/begünstigende Faktoren**: - Ionisierende Strahlung, UV-Strahlen - Hormone, Lebensalter - Nahrung/Genussmittel -Karzinogene, Viren, Bakterien **Basaliom/Basalzellkarzinom** als Beispiel eines **semimalignen** Tumors - Aggressives, destruierendes Wachstum, praktisch keine Metastasen - 75% Gesichtsbereich; durch Uv-Strahlung, selten hereditär (Gorlin-Goltz-Syndrom) - Missachtung von Signalen der Wachstumshemmung - Unabhängigkeit von Wachstumssignalen - Fähigkeit zur Invasion, Metastasierung und Angiogeneseinduktion - Unterdrücken/Umgehen von Apoptose - Potenz zur Aufrechterhaltung der Replikation - Meisten Tumor mit Telomerase-Aktivität - APC-Gen teil des „Destruction complex"\> verhindert Akkumulation von ß-Catherin in Kern \> keine Proliferation - **Überexpression von Wachstumsfaktoren** (z.B. PDGF-B in Astozytomen) - Überexpression von **Wachstumsfaktor-Rezeptoren** (z.B. **c-kit in GIST; RET in Schilddrüsenkarzinomen, HER2 in Mamma/Magen**) \>\> Wachstumssignal - **KRAS** =**Onkogen**, kodierend für [kleine GTPase], wenn an GTP gebunden aktiv \> aktiviert Vielzahl von Signalwegen (in Lunge/Colon/Pankreas,...) - **MYC**= **Protoonkogen**, fördert Cyclin-Expression\>\> ↑ Proliferation (in Burkitt Lymphoma, Mamma, Colon, Lunge, Neuroblastoma...) \>\> Deregulation von Zyklinen z.B, Cyclin D1-Überexpression in vielen Tumoren (Mamma, Mantelzelllymphom, Leber, Ösophagus) Angiogeneseinduktion - Tumore ab 1-2 mm³ können nicht allein durch Blutkreislauf versorgt werden \>\> Angiogenetic switch (korreliert oft mit Malignität) - Induktion von angiogenetischen Signalen (VEGF, FGFs), Abnahme anti-angiog. Faktoren (TSP-1, Angio-/Endostatin, Interferon) - Da neue Blutgefäße oft unregelmäßig \>\> Hypoxie und p53-Verlust Potenz zur Invasion - Verlust von Zell-Zell-Kontakten und Degradation der Basalmembran Effizienz von Metastasierungskaskade - Punktmutation\> aktivierend (RAS); Amplifikation\> HER2, MYC; Translokation (bcl2, Fusionsgene, bcr-Abl) - HER2 Amplifikation und Proteinüberexpression bei Mammakarzinom - C-myc Rearrangement bei Burkitt-Lymphom **Epigenetische Veränderungen** - - - **Genomische Instabilität** - **DNA-mismatch repair** \>\> Lynch-Syndrom (Mutationen in MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 =\> MSI-H (sporadisch MSI-H MLH1 Promotermethylierung); HNPCC - **Nucleotide excision repair** (pyrimidin cross links) \>\> Xeroderma pigmentosum (Mondscheinkrankheit, UV-Schaden\> Melanome, Sarkome,...) - **Recombination repair** \>\> Ataxia teleangiectasia (BRCA1/2) \>\> BRCA assoziierte Tumore: Mamma, Ovarial, Kolon, Pankreas, Prostata **Hereditäre Tumorleiden** = vererbte (Keimbahn-)Defekte in Tumorgenen ([10-15% aller Tumore]) HNPCC/Lynch Syndrom MLH1, etc Familiäre Adenomatose des Colon APC Li-Fraumeni Syndrom p53 Familiäres Melanom p16 **Umweltfaktoren:** - Chemische Karzinogenese: tragets RAS, p53 z.B. Aflatoxin - Erreger (RNA-Viren; HPV 16/18; EBV \>Burkitt; Hep B und C\> HCC; Heliobacter pylori \> Magen-CA) - Strahlung: UV, Ionisierend (Leukämie, SD-Karzinome) **Tumorimmonologie** \>\> Immunescape Mechanismen (werden eigentlich durch CD8+ erkannt \> exprimieren andere Tumorantigene) checkpoint-Inhibition (Tumorzellen exprimieren ↑ PD-L1 \> Blockade der Anti Tumor Reaktion, AKs gegen PD1 (Pembrolizumab), PD-L1 (Atezolizumab, CTLA-4 (Ipilimumab) können Anti-Tumor Immunantwort wiederherstellen Neuropathologie: Entzündungen Meldepflicht: FSME, Haemophilus influenzae, Masernvirus, Polio, Rabies, Neisseria menigitidis, Mycobacterium tuberculosis Nicht namentlich: HIV; Toxoplasmose bei konnatalen Infektionen Bereits bei Verdacht Meldepflicht: humane spongiforme Enzephalopathie (nicht hereditäre Form), Meningokokken-Meningitis/Sepsis  Wege der Infektion: 1. Per continuitatem (Mastoiditis/Sinusitis auf Hirnhäute; Virchow-Robin-Raum auch als mögliche Eintrittspforte) 2. Hämatogen (Endokarditis \> infizierter Thrombus verursacht multiple septische Streuherde in Gehirn \>\> sept. Herdenenzephalitis) 3. Via periphere Nerven/Hirnnerven (HSV1/2, Rabiesvirus \> axonal ante- und retrograd) Lokalisation der Infektion Dura mater: Epiduraler Abszess und subdurales Empyem; Leptomeningitis; „**Basale/ tuberkulöse Meningitis**" in Subarachnoidalraum **eitrige Meningitis „Haubenmenigitis**" oft durch Strepto-, Pneumo-, Meningokokken bes. bei Kindern/Jugendlichen \>\> Verzögerte Antibiose ↑ Letalität um 12% Infiltrat vorwiegend aus Granulos in Subarachnoidalraum (=Liquor; granulozytäre Pleozytose im Liquor), kann entlang Gefäße auf Gehirn/RM übergreifen \>\> Meningoenzephalitis /Meningomyelitis Gehirn: Enzephalitis, Hirnabszess, Ventrikulitis Einteilungen von Entzündungen im Gehrin - **granulozytäre Entzündung**" (angeborene Immunantwort) \>\> meist Bakterien/Pilze - **lymphozytäre Entzündungen** (erworbene zelluläre Immunantwort) \>\> meist Viren/autoimmun - **granulomatöse Entzündungen** (Infektös= TBC/Lepra/Mykosen; nicht-infektiös= Fremdkörperreaktion; autoimmun= Sarkoidose, Granulomatose mit Polyangiitis) - **Vaskulitis** \>\> oft nur sehr fokal oder segmental Bei Verdacht ZNS-Vaskulitis \> Biopsie meist frontal rechts 50% diagnostisch bei pos. Angiographie Biopsie nach gezielter Bildgebung \> 82% diagnostisch \>\> wenn möglich gezielte Biopsie (höhere Trefferquote) Demyelinisierung? Komplikationen: - Liqourzirkulations/resorptionsstörungen \> Hydrocephalus/↑Hirndruck \>\> Einklemmung/Hirntod; evt. Blutungen - Blutungen (Z.B. zerebrale Aspergillose \>Infarkt; Herpes Meningoenzephalitis) - Sinusthrombose (Folge= hämorrhagische Infarzierung) - Hirnnervenausfall (z.B. bei basaler Meningitis bei Tuberkulose) Toxolasmose Durchseuchungsrate weltweit 30%; ↑ mit Alter Meist inapparent/"leichter grippaler Infekt" Risikofaktoren= männlich, BMI\>30, Katzen (Hauptwirt), 2. LM -- 30+X Jahre Infektion über orale Aufnahme (meist lebensmittel, aber auch Gartenarbeit, Kontakt zu Katzen/-kot Risiken: - Kogenitale Toxoplasmose (Frühschwangerschaft odt Aborte; Mikro-/Hydrozephalus, intrazerebrale Verkalkungen) - Immunsuppression Neuropathologie bei SARS-CoV-2 Von selbst-limitierenden milden Symptomen (Riech-/Geschmacksstörungen) bis Schlaganfall, Meningoenzephalitis, Guillan-Barre-Syndrom jedoch eher sekundär und weniger durch ZNS-Infektion \>\> autoimmun-vermittelter „Zytokin-Sturm" \>\> Hyperkoagulopathie Neuropathologie: Tumore Nomenklatur nach Ursprungszelle: Oligodendrozyt = Oligodendrogliom; Astorozyt= Astrozytom, Glioblastom; Neuron= Gangliozytom; Plexus choroideus= Plexuspapillom \>\> **neuroepitheliale Tumore**= Astrozytom, Oligodendrogliom, Ependymom; **mesenchym**= Menigiom, Sarkom, Gefäßtumore **Ektoderm**= Hypophyse, Kraniopharyngeom **unklare Herkunft**= Glioblastom, Medulloblastom Gen. Veränderungen hirneigener Tumore unterscheidet sich bei adulten (häufig Mutationen, z.B. IDH-mutiert) und pädiatrischen Patienten (oft Genfusionen) Inzidenzen: Männer\> Frauen; Altersgipfel: 70-79 LJ.; Frauen öfter Meningeome, Männer öfter Gliome (astrozytäre Tumore/Glioblastome) Bei intrakraniellen Tumoren: **50% Metastasen**, von den restlichen 50% sind **35% Meningeome**, 35% andere (Hypophsentumore, Lymphome) und [30% hirneigene] (meistens astrozytäre Tumore, sehr viel seltener Oligodendrogliome; **Gliome liegen intraaxial**) Klassifikation: Keine TNM-Klassifikation Prognose/Operabilität sehr von Lokalisation des Tumors abhängig (Hirnstamm/tief bspw. schwieriger als Hemisphären/oberflächlich) Diffuses, infiltratives Wachstum \>\> bei diffusem Wachstum keine vollständige Resektion möglich, da Tumorgröße unklar\>\> rezidiv, evt. Progression (z.B. IDH-mutiertes Astrozytom, Oligodendrogliom, Glioblastom) Metastasen: hirneigene Tumore machen i.d.R. keine Metastassen, wobei Liquoraussaat sehr selten möglich (v.a. bei Ependymomen/Medulloblastomen) Progression: Gliome können histologisch/molekular Progression zu einem höheren WHO-Grad durchlaufen (**Malignisierung**) = Dignitätseinschätzung (**ZNS WHO-Grad 1-4**) **Glioblastome IDH-WT ist IMMER grad 4 (KEINE Progression)** Histologische Dignitätsmerkmale **Zelldichte, Pleomorphie, strichförmige Nekrosen, Mitosen, Gefäßproliferate** \> je mehr Merkmale, desto höhergradiger Tumor, bes. bei vielen Mitosen Entstehung von strichförmigen Nekrosen/Pseudopalisaden \> Tumorzellen versuchen aus Regionen mit schlechten Überlebensbedingungen (Hypoxie) auszuwandern **Hirneigenen vs. Nicht-hirneigen** Fibrillärer Untergrund mit Zellfortsätzen zu Tumorzellen \>\> unscharfe Tumorgrenzen, diffuses Wachstum \>\> keine Resektion Astrozytome IDH-mutiert ZNS WHO-Grad 2 = \>10 jahresüberleben; Grad 4= 3 Jahre Prognostische günstige Faktoren: jüngeres Alter, niedriger WHO-Grad, ↑ Resektionsausmaß Am geeignetsten ist Nachweis durch GFAP  Glioblastom Unklarer Ursprung, hoch maligne, hirneigen (= fibrillärer Untergrund mit Zellfortsätzen, „gemästete Astrozyten" Frontotemporal, ↑Zelldichte/Pleomorphie; strichförmige Nekrose/Pseudopallisaden, Gefäßproliferate, viele Mitosen Oligodendrogliom, **IDH-mut. 1p19q kodeletiert \>\> obligat für Diagnose** **Prognose besser als bei IDH-mutierten Astrozytomen mit gleichem WHO-Grad** Hellzellige Zytoplasma (Spiegelei-Aspekt/Honigwabenmuster), geringe Pleomorphie, keine Nekrosen, kaum Mitosen Meningeom Ursprung: Arachnoidea-Deckzellen; Vorkommen in Leptomeningen; w:m = 3:2, eher niedergradig Können infiltrativ wachsen, Rezidivrate: 7-25% in 20 Jahren bei Grad 1  Infiltrieren sie Hirn \> höheres Rezidivrisiko \>\> ZNS WHO-Grad 2 Schwannom und Neurofibrom Schwannom kann im Gegensatz zu Neurofibrom nervenerhaltend operiert werden  Neurofibrome: Wellig verlaufend Tumorfortsätze („shredded carrots") Schwannom: kompakte und/aufgelockerte Areale (Antoni A/B-Regionen) Pallisadenbidlung (verrocay-bodies); NF2 oft inaktiviert