Apuntes de Química Bioinorgánica T1-4 PDF

Estela Batet Rocher 1 TEMA 1. QUÍMICA BIOINORGÁNICA. ELEMENTOS ESENCIALES PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LA QUÍMICA BIOINORGÁNICA o Química orgánica → estudio de los compuestos químicos basados en enlaces C−H, C−C. → utilizará disolventes orgánicos o Bioquímica →...

Estela Batet Rocher 1 TEMA 1. QUÍMICA BIOINORGÁNICA. ELEMENTOS ESENCIALES PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LA QUÍMICA BIOINORGÁNICA o Química orgánica → estudio de los compuestos químicos basados en enlaces C−H, C−C. → utilizará disolventes orgánicos o Bioquímica → estudio de los compuestos químicos de los seres vivos, basados en C, H, O, N y S. o Química inorgánica → estudio de los compuestos químicos que no tienen enlaces C−H, C−C. → Utilizará disolventes inorgánicos como el agua o Química Bioinorgánica → estudio de los procesos biológicos protagonizados por metales o elementos diferentes al carbono. Resulta de la superposición de dos áreas de conocimiento: la Biología y la Química Inorgánica. CARÁCTERÍSTICAS DE LOS ELEMENTOS ESENCIALES o Elementos esenciales → Elementos necesarios para el desarrollo de la actividad biológica de un amplio y diverso tipo de organismos (microorganismos, plantas o animales) o B (bromo) → necesario para la vida de las plantas → esencial. o Sr (estroncio→) construcción del esqueleto interno (SrSO4) para algunos microorganismos → no esencial. o Iones electrolíticos → Na+ y Ca2+ (extracelulares), K+ y Mg2+ (intracelular) y Cl- o Ca2+ → Hidroxiapatita (huesos), Ca5 (PO4 )3OH (componente principal de los huesos y dientes) o I → Tiroxina, producida por las glándulas tiroides CLASIFICACIÓN ELEMENTOS Se conocen 30 elementos esenciales: o Todos son ligeros → número atómico menor a 35 o Excepto el molibdeno (Z=42), el iodo (Z=53) y el wolframio (Z=74) 2 Según la abundancia: o Mayoritarios : - 98% del peso del organismo - Na, K, Mg, Ca, Cl, C, S, P, N y O o Traza: - Fe, Mn, Zn i Cu... (g, 10−2 g) - Casi todos en la primera fila de metales de transición o Traza posiblemente esenciales: - W, Sn, As, Br (ppm) - Posiblemente porque no está demostrado que sean esenciales para un grupo amplio o Los elementos esenciales suelen ser más asequibles para los organismos → son más abundantes, fáciles de extraer y solubles en agua → Porque es el disolvente de los organismos. o Han de ser solubles a pH neutro→ cualquier compuesto insoluble en agua a pH neutro no será asimilable o Orden de abundancia de los elementos: Hay una correlación buena ( correlación entre abundancia en la atmósfera, océanos y cuerpo humano) Según el tipo de elemento: o No metales → compuestos orgánicos, moléculas pequeñas → O2 , N2 , CO, NO o Metales → química de coordinación: o Se encuentran en una atmósfera de oxidación o La parte central es un metal de transición, por lo que al enlazarse con el ligando (compuesto neutro o aniónico) se estabilizan. 3 ESENCIALIDAD Y TOXICIDAD Esencialidad y toxicidad no son conceptos contrapuestos: o Curva de dosis-respuesta para un elemento esencial. o Principio de Paracels → la dosis hace el veneno o Selenio, cobre, flúor… son necesarios pero en concentraciones altas son letales o Elementos intrínsecamente tóxicos no desarrollan ningún efecto beneficioso, independientemente de cuál sea su concentración → Cd, Tl, Hg ABSORCIÓN, TRANSPORTE Y ALMACENAMIEN TO o Mecanismos homeostáticos → Mecanismos químicos que permiten tomar del exterior y distribuir elementos esenciales, regulando su concentración → específicos y eficaces: - Absorción - Sistema de transporte - Excreción - Almacenamiento → facilita el trasporte de oxígeno a través de los glóbulos rojos a los tejidos necesarios, no hace falta almacenarlo ya que siempre está disponible y podría generar especies ROS. - Se adaptan hasta cierto límite de exposición (persona venezolana ingerirá 10 veces más selenio que una persona en Finlandia) o Deficiencia primaria → Dieta insuficiente de un elemento esencial: - Fe → anemia - I → bocio - Se → Síndrome de Keshan o Deficiencia secundaria → interferencias químicas de otro elemento: - Deficiencia de Cu en rebaños en zonas ricas en Mo→ el cuerpo no distingue entre dos moléculas muy parecidas 4 FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LOS ELEMENTOS INORGÁNICOS Hay una serie de funciones para las cuales los iones de los metales están bien posicionados y, por ello, se consideran esenciales. o Función estructural: - Formación de endo/exo-esqueletos - Membranas celulares → Para que las moléculas puedan agruparse y formar membranas necesitas iones ( moléculas inorganicas) - ADN → Tiene una estructura de doble hélice formada por moléculas aniónicas, por lo que necesitan cationes monovalentes o Transferencia de carga para la transferencia de información: - Impulsos eléctricos → nervios - Contracción músculos… → Iones monovalentes como potasio, sodio… o Formación, metabolismo y degradación de compuestos orgánicos: - Catálisis ácida o básica → Se usa para acelerar los procesos que ocurren en nosotros a pH fisiológico (neutro) o Transferencia de electrones: - Conversión de energía - Centro metálico con actividad redox → Reducción y oxidación fácilmente, ayuda en respiración celular, conversión de oxígeno en sigla, obtención ATP… necesitan elementos inorgánicos. o Activación de moléculas pequeñas y simétricas: - Moléculas difíciles de romper (inactivas cuando están unidas)→ Naturaleza usa metales de transición para poder activarlas - Reacciones complicadas en condiciones fisiológicas - Transporte de O2, fijación de N2, reducción de CO2… o Reactividad típica organometálica: - Fácil generación de radicales 5  TEMA 2. QUÍMICA DE COORDINACIÓN DE LOS METALES DE TRANSICIÓN CONCEPTO DE COMPUESTO DE COORDINACIÓN o Química de coordinación → Se ocupa del estudio de los complejos metálicos, compuestos que tienen un átomo central rodeado de un grupo de moléculas o iones. Los elementos con cualidades de semimetal también entran. o Ligando → Ion o molécula que podría tener existencia propia o Compuesto de coordinación → Estructura neutra que contiene un complejo → Si un complejo es iónico, el complejo de coordinación se forma por asociaciones de contra-aniones o contra-cationes → Si tenemos un complejo aniónico necesitaremos cationes para mantener la electroneautralidad El metal suele tener un estado de oxidación positivo o Número/ índice de coordinación → numero de enlaces sigma que rodean un metal ( número de átomos donadores) o Numero/estado de oxidación → La carga que tendría un átomo metálico si se separara de todos los ligandos según un modelo de enlaces iónicos. ➔ No tiene carga, por lo que no necesitamos equilibrar la carga 6 PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LA QUÍMICA DE COORDINACIÓN o Primeros complejos → Finales del S.XVIII o Primeras teroias → Principios siglo XX FINALES DEL S.XIX o Formación de enlaces por fuerzas electroestáticas o Valencia = número de coordinación = estado de oxidación o Las teorías no podían explicar ciertos comportamientos, como la capacidad de algunos metales de reaccionar con NH3: ➔ La justificación de estas especies creo gran controversia. 7 BLOMSTRAND Y JORGENSEN JUSTIFICABAN: o Compuestos con la misma fórmula con propiedades diferentes: ➔ Mismos compuestos con diferente color → se organizan para tener diferentes propiedades ópticas. o Diferente reactividad con AgNO3: - Los Cl actúan como contraiones y están atraídos electroestáticamente, por lo que reaccionan fácilmente con AG. - Mientras que los Cl unidos covalentemente al cobalto no reaccionan fácilmente con Ag o Blomstrand, 1869 → teoría de las concatenaciones: o Jorgensen, 1884 → Modifica la teoría para justificar diferentes precipitaciones de cloro: ➔ Como hay dos Cl unidos covalentemente al cobalto, solo se pierde el cloro alejado ➔ Solo hay un cloro unido covalentemente, por lo que se pierden dos cloros ➔ No hay ningún cloro unido covalentemente, por lo que se van los tres. 8 ➔ Limitaciones: - ¿Por qué solo se concatenan 6 NH3? → máximo numero de NH3 que se unen - ¿Por qué no concatenan 8 NH3? - ¿Cómo puede ser que el IrCl3 *3NH3 no tenga cloruros ionizables? ALFRED WERNER, 1982 → PROPUSO DOS TIPOS DE VALENCIA o Valencia primaria → estado de oxidación → electronegatividad molécula o Valencia secundaria → índice de coordinación → esfera de coordinación. ➔ Distribuciones simétricas espaciales del [CoCl2(NH3)4]Cl → Si la teoría es cierta, debería de haber mínimo 2 isómeros. Werner aisló el segundo monómero de [CoCl2(NH3)4]Cl, por lo que Jorgensen admitió su derrota. o Lewis → Formación de enlaces por donación de pares de electrones o Sidwick → Ligandos donadores de pares de electrones LIGANDOS Y TIPOS DE LIGANDOS 1. Según el tipo de átomo donador → O,N,S,C,P Y haluros 2. Según el número de átomos donadores: - Monodentados → ambidentados - Polidentados → quelados, puentes 9  LIGANDOS MONODENTADOS o Ligandos que solo contienen un átomo donador ( una base de Lewis) LIGANDOS AMBIDENTADOS o Más de un átomo donador, aunque solo pueden usar uno ➔ se coordina con el N ➔ Se coordina con uno de los O ➔ Se coordina con el S ➔ Se coordina con el N LIGANDOS POLIDENTADOS o Tienen dos o mas átomos donadores que pueden utilizar simultáneamente o Clasificación según el numero de dientes → bidentado, tridentado, tetradentado… o Arpa o garra → unido a un mismo metal o Puente → unido a dos o más metales BIDENTADOS TRIDENTADOS 10 TETRADENTADOS SIMULTANEAMENTE PUENTES Y GARRAS INDICE DE COORDINACIÓN,ESTRUCTURAS Y ESTEROQUÍMICA o La estereoquímica de un compuesto del grupo p → Modelo VSEPR o La estereoquímica de un complejo viene marcada por: - Parámetros estéricos → repulsión de los ligandos - Parámetros electrónicos → estabilidad conferida por la configuración d^n PREDICCIÓN DE GEOMETRÍAS o Modelo de Kepert → Los ligandos son cargas puntuales que se han de distribuir alrededor de un metal de forma que minimizan su repulsión estérica. 11 FACTORES QUE DETERMINAN EL ÍNDICE DE COORDINACIÓN o Índice de coordinación conocidos entre 1 y 12 → 1,11 y 12 se consideran valores extremos) o IC= 1 → tan solo los compuestos organometálicos con ligandos muy voluminosos o IC=6 → Establece el limite entre coordinación alta y baja: - Coordinación baja: 1> P > As > Sb O >> S > Se > Te F > C > Br > I N NHR₂), y se evita el uso de aminas terciarias, que resultan inactivas. 131 COMPLEJOS/DROGAS DE 2ª Y 3ª GENERACIÓN UTILIZADOS DE FORMA GENERAL Los "complejos/drogas de 2ª y 3ª generación" hacen referencia a nuevas versiones mejoradas de los fármacos basados en platino, como el cis-platino, desarrolladas para superar limitaciones del compuesto original, como los efectos tóxicos y la solubilidad, como el carboplatino y el oxalaplatino. El carboplatino tiene un ligando bis-carboxilato resistente a la hidrólisis, lo que permite que llegue en mayor cantidad al ADN. Presenta menor toxicidad renal y afecta menos al oído interno en comparación con el cis-platino. Fue aprobado por la FDA en 1990 y es utilizado en el tratamiento de varios tipos de cáncer, gracias a su mejor perfil de seguridad. No tiene cloro, lo sustituye por un grupo de carbonato. El oxaliplatino es utilizado principalmente en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Se destaca por su actividad en tumores resistentes al cis-platino, lo que lo convierte en una opción valiosa cuando otros tratamientos han fallado. Este fármaco es un complejo con actividad clínica, cuya estructura incluye el isómero R,R del ligando diaminociclohexano, lo que le confiere propiedades específicas para atacar las células cancerosas. COMPLEJOS/DROGAS DE 2ª Y 3ª GENERACIÓN BASADOS EN P t(IV) Los compuestos de Pt(IV) son más inertes que los de Pt(II), lo que les confiere una mayor resistencia a condiciones ácidas y una mayor solubilidad en agua. Estas características permiten la administración oral, lo que facilita su uso en tratamientos. Además, los compuestos de Pt(IV) tienen un perfil más favorable en cuanto a minimización de efectos tóxicos, aunque algunos pueden presentar neurotoxicidad. A pesar de su potencial, ningún complejo de Pt(IV) ha sido aprobado como tratamiento contra el cáncer. Se han realizado ensayos clínicos de fase II, especialmente en cáncer de mama, pero no han mostrado mejoras significativas frente al cis-platino. Ejemplos como tetraplatino, iproplatino y JM216 no han alcanzado la aprobación para su uso clínico. RELACIONES ESTRUCTURA -ACTIVIDAD En 1973, Cleare y Hoeschele investigaron las relaciones estructura-actividad de los complejos de platino, destacando que: Los complejos de Pt(IV) y Pt(II) tienen actividad citostática ( capacidad de una sustancia para detener o inhibir el crecimiento y la división celular sin necesariamente matar las células), pero la actividad de Pt(IV) es menor que la de Pt(II). Solo el isómero cis de estos complejos muestra actividad biológica. Los ligandos no desplaçables (ND) en posición cis son cruciales para la actividad, y pueden ser monodentados o bidentados. 132  Se identificaron como ligandos ND los amino-ligandos con al menos un grupo N−H. Los ligandos aniónicos (X) en posición cis también son importantes, siendo estos monodentados o bidentados. Ejemplos de X incluyen haluros, carboxilatos, sulfatos e hidroxilos. Estos ligandos X son intercambiables en un tiempo terapéutico-fisiológico. Los complejos resultantes son neutros en su carga. MECANISMO DE ACCIÓN El mecanismo de acción del cisplatino comienza cuando el complejo neutro atraviesa la membrana celular. Una vez dentro de la célula, los dos ligandos cloro (Cl⁻) del cisplatino son sustituidos por dos ligando agua (H₂O). Esto da lugar a un especie activa, cis-[Pt(NH₃)₂(H₂O)₂]2-, que se forma al intercambiar los ligandos cloro por moléculas de agua. A continuación, los ligandos agua son desplazados por el ADN de la célula, lo que interrumpe el proceso de replicación celular y lleva a la muerte celular. El platino (Pt), al ser un ácido blando, tiene una preferencia por coordinarse con bases intermedias (es decir, con átomos de nitrógeno, N), debido a las propiedades de acidez y dureza de los átomos con los que interactúa. Las bases duras (como el oxígeno en los grupos fosfatos o carbonilos de las bases nitrogenadas del ADN) no son tan favorecidas para la coordinación con el platino. El platino, siendo un ácido blando, tiene mayor afinidad por bases que presentan átomos de nitrógeno en su estructura. En este contexto, el platino puede formar complejos de coordinación con las bases nitrogenadas del ADN de la siguiente manera: Con timina, se coordina preferentemente con el N3 de la base. Con adenina, se coordina con el N7 o el N1. Con citosina, se coordina con el N3. Con guanina, se coordina principalmente con el N7. Sin embargo, los quelatos con guanina (O6-N7) no son posibles, ya que el oxígeno en la posición O6 de guanina no tiene la capacidad de formar un complejo adecuado con el platino debido a las restricciones estructurales de esta base. La secuencia cinética preferencial de coordinación del platino con las bases del ADN sigue el orden: N7 de guanina (G) > N7 de adenina (A) > N1 de adenina (A) > N3 de citosina (C). 133  El mecanismo de acción de los fármacos basados en platino (Pt) ha sido estudiado mediante técnicas avanzadas, como la resonancia magnética nuclear (RMN) de 195Pt, que permite observar las interacciones del platino con las bases nitrogenadas del ADN y entender cómo estos complejos interfieren con la replicación y transcripción celular. Los principales modos de unión del platino al ADN y sus correspondientes porcentajes de formación son los siguientes: 1. Unión al N7 de guanina (G): Esta es una situación transitoria que no tiene un impacto funcional inmediato. El platino se coordina con el átomo de nitrógeno en la posición N7 de guanina, pero esta interacción no es suficiente para bloquear permanentemente la función del ADN, ya que es temporal. 2. Unión inter-catenaria a dos guaninas (1-3%): En este caso, el platino se une a dos guaninas que están en cadenas diferentes del ADN, formando enlaces entre las hebras. Este tipo de enlace es menos frecuente, pero también contribuye a la alteración de la estructura del ADN. 3. Unión con un átomo donador de proteína (1%): El platino puede interaccionar con átomos donadores de proteínas en el entorno celular, lo que podría influir en la actividad de proteínas relacionadas con el ADN, aunque esta interacción es menos común. 4. Unión intra-catenaria a dos guaninas contiguas (50-60%): Esta es la forma más frecuente de unión intra-catenaria, donde el platino se enlaza con dos guaninas que están en la misma cadena de ADN. Este tipo de enlace bloquea la replicación del ADN y es uno de los mecanismos más relevantes por los cuales el platino ejerce su actividad antitumoral. 5. Unión intra-catenaria a dos guaninas separadas por una base nitrogenada (10%): Aquí, el platino se une a dos guaninas en la misma cadena de ADN, pero estas están separadas por una base distinta, lo que cambia la configuración del ADN, dificultando su replicación. 6. Unión intra-catenaria a guanina y adenina contiguas (20-30%): El platino también puede formar un enlace entre guanina y adenina en la misma cadena de ADN. Esta unión altera la estructura del ADN de manera similar a las uniones con guanina, interfiriendo en su funcionalidad. En todos estos casos, el ADN actúa como un ligando quelato-bidentado, con los átomos N7 de guanina y adenina (A) sirviendo como átomos donadores para formar complejos con el platino. Esto interfiere con la capacidad del ADN para replicarse y transcribirse correctamente, lo que finalmente lleva a la muerte celular y a la inhibición del crecimiento tumoral. En resumen, el cisplatino y otros fármacos basados en platino funcionan principalmente al formar aductos con el ADN, alterando su estructura y bloqueando procesos esenciales como la replicación celular. La investigación mediante técnicas como la RMN de 195Pt ha permitido desentrañar estos complejos mecanismos y mejorar la comprensión de la actividad de estos fármacos en la terapia contra el cáncer. FÁRMACOS BASADOS EN OTROS METALES METALOCENO En 1979, se desarrollaron complejos basados en fragmentos metalocénicos como fármacos alternativos al cisplatino, utilizando otros metales. Estos complejos tienen un mecanismo de acción diferente al del 134 cis-Pt. En lugar de utilizar cloro (Cl⁻), los complejos presentan OH⁻ como ligando, formando estructuras como [M(C₅H₅)₂(OH)₂]. Este tipo de complejo interactúa con los grupos fosfato del ADN, alterando su estructura y funcionando como agentes antitumorales. Para mejorar la solubilidad en agua de estos complejos y facilitar su administración, se realizaron modificaciones en su estructura, lo que optimiza su eficacia y potencial terapéutico: RUTENIO Los complejos basados en rutenio (Ru) son una clase de fármacos basados en otros metales que han demostrado actividad contra algunos tipos de cáncer. Su mecanismo de acción es similar al del cisplatino (cis-Pt), ya que también interaccionan con el ADN para interferir en su replicación y transcripción, lo que conduce a la muerte celular. Sin embargo, los complejos de rutenio son más efectivos en el tratamiento de las metástasis que en el de los tumores primarios, lo que sugiere que tienen un mayor potencial para tratar las células tumorales diseminadas en el cuerpo. 4.5. FÁRMACOS ANTIARTRÍTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS CRISOTERAPIA La crisoterapia es el tratamiento de artritis y otras inflamaciones mediante fármacos basados en oro. El oro ha cautivado a la humanidad a lo largo de la historia debido a sus propiedades tanto simbólicas como terapéuticas. Desde el 2500 a.C. en China, el oro fue considerado un elemento de gran importancia, llegando a tener un papel fundamental en la alquimia, donde se creía que podía ser un elixir de la vida. En el siglo XIII, surgió el concepto de Aurum Potabile, una preparación líquida de oro que se utilizaba para el tratamiento de la lepra. Avanzando al siglo XVIII, el oro fue usado para tratar diversas enfermedades, consolidándose como un recurso medicinal. En 1890, el científico Robert Koch utilizó un complejo de cianuro de oro (K[Au(CN)₂]) para el tratamiento de la tuberculosis, marcando el inicio de una era moderna en la que los complejos de oro comenzaron a ser utilizados con fundamentos científicos en la medicina. Hoy en día, la crisoterapia sigue siendo utilizada, particularmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, donde los compuestos de oro ayudan a reducir la inflamación y el dolor en las articulaciones. EFECTOS COLATERALES El compost K[Au(CN)₂], utilizado en la crisoterapia en el tratamiento de enfermedades como la tuberculosis, producía efectos colaterales serios debido a su toxicidad. Esta toxicidad llevó a la búsqueda de otros complejos de oro menos tóxicos. Entre 1925 y 1935, se vivió la década dorada de las crisoterapias, en la cual se establecieron tratamientos para diversas enfermedades, incluido el uso del oro en la tuberculosis. 135 En 1920, se logró la síntesis de tiolatos de oro (compuestos donde el oro está unido a un grupo tiol, Au−SR), lo que mejoró la seguridad y eficacia de los tratamientos. En 1927, se reportaron excelentes resultados en el uso de estos complejos de oro para el tratamiento de la artritis reumatoide, donde los compuestos ayudaron a reducir la inflamación y el dolor en las articulaciones de los pacientes. Sin embargo, hoy en día, los complejos de oro ya no se utilizan como tratamiento para la tuberculosis, ya que han sido reemplazados por terapias más efectivas y menos tóxicas. El uso de estos compuestos sigue siendo relevante principalmente en el tratamiento de la artritis reumatoide, aunque con enfoques más modernos y controlados. Los fármacos basados en oro utilizados en la crisoterapia para el tratamiento de la artritis reumatoide tienen una naturaleza polimérica, lo que les permite ser efectivos en casos agudos de la enfermedad. Estos medicamentos se administran generalmente por vía intramuscular, sin embargo, los tratamientos prolongados pueden ocasionar efectos dolorosos y tóxicos debido a la acumulación del oro en el cuerpo. En la búsqueda de nuevas variantes, se están explorando alternativas para mejorar la administración y reducir los efectos adversos, tales como: Administración oral, lo que facilitaría la ingesta del medicamento y su uso a largo plazo. Dosis mínima diaria, para evitar efectos tóxicos por acumulación excesiva de oro en el organismo. Control preciso sobre los niveles de oro en el cuerpo, lo que se logra con el uso de medicamentos como miocriscina y solganol en Estados Unidos, y alocrisina en Europa, con el objetivo de optimizar su eficacia y seguridad en el tratamiento. COMPLEJOS DE ORO (AU(I)) QUE CONTIENEN TIOLATO Y FOSFINA Los complejos de oro (Au(I)) que contienen tiolato y fosfina han demostrado tener una notable acción antiinflamatoria, siendo efectivos en el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide. Estos complejos son fácilmente sintetizables, lo que facilita su producción a gran escala, y se caracterizan por ser estables y adecuados para la administración oral, lo que mejora la comodidad del paciente en comparación con los tratamientos inyectables. La fosfina, un ligando en estos complejos, facilita la penetración celular, ayudando a que el medicamento llegue de manera más efectiva a las células objetivo. Sin embargo, en el organismo, los ligandos se pierden durante el proceso in vivo, lo que puede afectar la eficacia del tratamiento. La acción antiartrítica de estos complejos se debe principalmente al oro, aunque se ha observado que su eficacia es ligeramente inferior en comparación con los análagos inyectables. El mecanismo de acción de estos complejos sigue siendo incierto, aunque se sabe que compuestos como la auranofina (un complejo de oro con tiolato) tienen propiedades terapéuticas en el tratamiento de la artritis. 136 4.6. SISTEMAS ANTIMICROBIANOS Y ANTIVIRALES AGENTES ANTIMICROBIANOS Los agentes antimicrobianos han desempeñado un papel crucial en la erradicación de diversas enfermedades bacterianas graves, como la neumonía y la tuberculosis. Dentro de los compuestos orgánicos, los antibióticos como las sulfonamidas, la penicilina y las tetraciclinas han sido fundamentales. Las sulfonamidas inhiben la síntesis de ácido fólico en las bacterias, la penicilina actúa bloqueando la formación de la pared celular bacteriana, y las tetraciclinas interfieren en la síntesis de proteínas bacterianas. Estos fármacos han sido esenciales en el tratamiento de infecciones bacterianas. Por otro lado, los compuestos inorgánicos, como los metales pesados y los compuestos de plata, también tienen propiedades antimicrobianas, aunque su uso es más limitado en comparación con los antibióticos orgánicos. SALES DE HG COMO FÁRMACOS Las sales de mercurio (Hg) fueron utilizadas como fármacos desde tiempos antiguos, con menciones en textos árabes de la Edad Media. En el siglo XVI, se emplearon en el tratamiento de la sífilis, incorporando sales de Hg combinadas con cloruros, ioduros, cianuros, óxidos y sulfatos. Estas sales tenían propiedades antisépticas locales suaves, y se utilizaban principalmente para tratar infecciones de la piel y heridas, aunque su uso se limitaba a aplicaciones externas debido a su alta toxicidad. Mercurocromo (también conocido como mercromina) es un antiséptico tópico utilizado principalmente para el tratamiento de heridas superficiales, raspones y quemaduras leves. Su componente principal es una solución de mercurio (generalmente en concentración del 2%), lo que le confiere propiedades antimicrobianas eficaces contra bacterias y hongos. En España, Mercurocromo ha sido un fármaco de uso habitual. En 1884, el nitrato de plata (AgNO3) se utilizó para tratar la ceguera infantil o oftalmía neonatal, una infección ocular que afectaba a recién nacidos. El AgNO3 tiene una actividad antimicrobiana reconocida desde la antigüedad y ha sido utilizado para la purificación de aguas. En este compuesto, el Ag(I) se presenta en un entorno tetraédrico con ligandos de nitrógeno y oxígeno (AgN3O), donde cada átomo de plata está coordinado con dos ligandos. Su naturaleza polimérica hace que sea insoluble, lo que permite una liberación lenta de la plata, maximizando su efecto antimicrobiano y fungicida. Además, actúa provocando lesiones en las paredes celulares de los patógenos al unirse con los grupos de cisteína en las proteínas, lo que interrumpe sus funciones vitales. 137 COMPUESTOS DE BORO Los compuestos de boro (B) han demostrado propiedades antimicrobianas desde finales del siglo XIX. En 1875, Lister utilizó el ácido bórico (H₃BO₃) con propiedades antisépticas, aplicándolo en el tratamiento de heridas para prevenir infecciones. Las disoluciones tampón basadas en boratos también exhiben propiedades antibacterianas. Además, el bórax (Na₂B₄O₇ · 10H₂O) es conocido por sus propiedades antisépticas, siendo usado en productos de limpieza y cosméticos. El ácido fenilborónico también tiene propiedades antisépticas, bactericidas y sedantes, contribuyendo a su uso en diversas aplicaciones médicas y farmacéuticas. ANTIVIRALES No existen estudios sistemáticos sobre la acción de complexos metálicos como antivirales, pero algunos agentes quelantes han mostrado eficacia en la lucha contra virus. Estos agentes, usualmente utilizados en forma de sal sódica, interfieren en la replicación de l’ADN viral, impidiendo que el virus se propague. Además, los polioxometalatos, que son clústeres inorgánicos aniónicos formados por oxígeno y metales de transición en un estado de elevada oxidación, también han demostrado propiedades antivirales. Estos clústers están compuestos por fragmentos discretos de óxidos metálicos y pueden incluir metales comunes como Mo, W, V, Ti, Zr, así como otros elementos como Al, Si, P o S Los polioxometalatos son clústeres inorgánicos aniónicos formados por oxígeno (O) y metales de transición en un estado de alta oxidación (EO). Un ejemplo es el 12-silicotungstato ([SiW₁₂O₄₀]⁴⁻), que ha mostrado actividad antiviral in vitro. Otro compuesto destacado es el HP-23 (NaW₂₁Sb₉O₈₆₁₇Na), que ha demostrado actividad antiviral contra una amplia gama de virus. Este último también se ha probado como fármaco contra el SIDA, debido a su capacidad para interferir con la replicación del virus y reducir su actividad en estudios experimentales. 4.7. RADIOFÁRMACOS Los radionúclidos son átomos con núcleos inestables que emiten radiación para estabilizarse. Se utilizan ampliamente en medicina, tanto para el diagnóstico (como en gammagrafías o tomografías por emisión de positrones, PET) como para el tratamiento de enfermedades (por ejemplo, en radioterapia contra el cáncer). Los átomos están compuestos por: Núcleo: o Contiene protones (p⁺, con una masa de 1,67·10⁻²⁷ kg) y neutrones (n, con la misma masa de 1,67·10⁻²⁷ kg). Nube de electrones: o Formada por electrones (e⁻, con una masa mucho menor de 9,11·10⁻³¹ kg), que giran alrededor del núcleo. Este conjunto estructural permite que algunos núcleos sean inestables y emitan radiación, característica que se aprovecha en el ámbito médico. Algunos radionúclidos usados comúnmente en el diagnostico son el 57Co, 67Ga, 197Hg… 138  El número de protones (Z) determina el elemento químico. El número de neutrones (N) puede variar en un mismo elemento, formando isótopos. El número másico (A) es la suma de protones y neutrones: A=Z+NA = Z + N, y se representa como Ejemplos de isótopos del hidrógeno: RADIOACTIVIDAD. EMISIONES NUCLEARES La radioactividad es el proceso por el cual un núcleo inestable se descompone para formar un núcleo diferente, emitiendo radiación. Aquest núclido se denomina radioactivo. Rutherford identificó tres tipos principales de emisiones nucleares: 1. Partículas α: Son núcleos de helio formados por 2 protones y 2 neutrones. 2. Partículas β⁻: Electrones emitidos desde el núcleo con alta energía cinética. Ejemplo: En este caso, un neutrón (n) se convierte en un protón (p⁺), dejando el número másico (N) inalterado. 3. Radiación γ: Rayos X de energía muy alta que no implican cambios en el número de protones ni neutrones. Las reacciones nucleares son mucho más lentas en comparación con las químicas y suelen liberar una cantidad enorme de energía ENERGIA Y PODER PENETRANTE La imagen muestra la energía y el poder de penetración de diferentes tipos de radiación nuclear: 1. Partículas α: Energía: 6−16⋅10−13 J Bajo poder de penetración: detenidas fácilmente por una hoja de papel. Son núcleos de helio 2. Partículas β: Energía: 0,03−5,0⋅10−13 J Mayor poder de penetración que las α, atraviesan papel pero se detienen con láminas de aluminio. Son electrones emitidos desde el núcleo. 139 3. Radiación γ: Longitud de onda muy corta y alta energía. Altamente penetrante, atraviesa papel y aluminio, pero es detenida por plomo grueso o bloques de hormigón. Acompaña frecuentemente las emisiones α y β. 4. Neutrones: Poder de penetración extremo, requieren materiales densos como bloques de hormigón para ser detenidos. En resumen, cada tipo de radiación tiene diferentes niveles de energía y penetración, lo que determina los materiales necesarios para protegerse de ellas. TRANSFORMACIONES NUCLEARES La imagen explica las transformaciones nucleares y su representación mediante ecuaciones nucleares: 1. Ecuación nuclear: La suma del número másico (A) debe ser igual en ambos lados de la ecuación. La suma del número atómico (Z) también debe ser igual en ambos lados. Ejemplos: 2. Cambios nucleares: Transforman la identidad del elemento, cambiando su número atómico. Generan una serie de desintegración, como en el caso del uranio , que pasa por varios isótopos hasta convertirse en un núcleo estable. 3. Gráfico: Muestra la desintegración nuclear del uranio-238, indicando los pasos intermedios hasta alcanzar el plomo-206, un núcleo estable. Cada salto corresponde a la emisión de partículas alfa o beta. En resumen, las transformaciones nucleares alteran los núcleos atómicos, generando nuevos elementos y emitiendo partículas y energía. 140 CINÉTICA DE LA DESINTEGRACIÓN RADIOACTIVA La cinética de desintegración radiactiva sigue un modelo de primer orden, donde los núclidos inestables (A) se transforman en productos. 1. Velocidad de desintegración: N: Número de núclidos en un tiempo t. k: Constante de desintegración. 2. Ecuación integrada N0: Número inicial de núclidos (en t=0). Relaciona la cantidad de núclidos restantes con el tiempo y la constante de desintegración. 3. Gráfica Muestra la disminución exponencial de núclidos, como el radón-222, en función del tiempo. La cantidad disminuye rápidamente al inicio y luego se estabiliza. La vida media de un núclido (t1/2) es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de núclidos presentes en un tiempo t. Es una característica constante y específica de cada elemento radiactivo. Cuando N=N0/2, el tiempo transcurrido t es igual a la vida media t1/2. Es decir, después de un período de vida media, la cantidad de núclidos se reduce a la mitad. La vida media describe la rapidez con que ocurre la desintegración radiactiva para un isótopo determinado. MEDICINA NUCLEAR RADIODIAGNÓSTICO Se administran radionúclidos emisores de radiación gamma (γ) al paciente. La radiación emitida por el cuerpo se captura para obtener imágenes internas, ayudando al diagnóstico clínico. 141 RADIOTERAPIA Se emplean radionúclidos que emiten partículas alfa (α) y beta (β) para tratar enfermedades como el cáncer. Estas partículas se dirigen a las células tumorales, destruyéndolas o inhibiendo su crecimiento. RADIODIAGNÓSTICO GAMMAGRAFIA La gammagrafía es una técnica de diagnóstico médico que consiste en administrar fármacos que contienen un núclido radiactivo. Estos emiten radiación gamma (γ), la cual es detectada por una cámara sensible para generar imágenes del interior del cuerpo. Esta técnica se utiliza para diagnosticar una amplia variedad de problemas, como enfermedades cardiovasculares, renales, hepáticas, óseas y cánceres, gracias a la disponibilidad de una gran gama de radiofármacos específicos para cada caso. AGENTE DE RADIOIMÁGEN Un agente de radioimágen es un radiofármaco utilizado para obtener imágenes diagnósticas en medicina nuclear. Este agente no emite partículas α ni β, lo que garantiza mayor seguridad para el paciente, y emite radiación gamma (γ) con una energía adecuada de 100-250 keV para producir imágenes de alta calidad. Su vida media es equilibrada, lo que permite un uso eficiente sin exposición prolongada. Además, es asequible, de fácil acceso y ampliamente disponible. Un ejemplo destacado es el 99mTc (tecnecio-99m), ampliamente empleado por sus propiedades ideales. El tecnecio-99m es un radionúclido ampliamente utilizado en medicina nuclear debido a sus excelentes propiedades: Es un buen emisor de radiación gamma (γ) con una energía óptima de 140 keV (89% de la emisión total), ideal para generar imágenes de alta calidad. Tiene una vida media (t1/2) de 6 horas, lo que permite un uso eficiente con baja exposición prolongada. Su preparación es sencilla mediante el anión pertecnetato (TcO4−). Posee una amplia gama de complejos químicos con estados de oxidación entre -1 y +7 y coordinaciones entre 4 y 9. Se obtiene a partir de la desintegración del 99MoO4-2, que produce 99mTcO4−^ y emite una partícula beta (β−). 142  La imagen muestra el proceso de obtención y utilización del tecnetio-99m (⁹⁹ᵐTc), un isótopo ampliamente usado en medicina nuclear para diagnósticos por imágenes debido a su emisión de radiación gamma. Esquema del proceso: 1. Generador de ⁹⁹ᵐTc (a): Contiene una columna de alúmina impregnada con molibdeno-99 (⁹⁹Mo), que es un radioisótopo de vida media larga. A través de una solución salina, se eluye (extrae) el tecnetio-99m (⁹⁹ᵐTc) en forma de pertecnetato (⁹⁹ᵐTcO₄⁻), aprovechando el decaimiento radiactivo del molibdeno-99: 2. Elución del ⁹⁹ᵐTc (b): La solución resultante contiene pertecnetato de sodio (⁹⁹ᵐTcNaO₄). Este compuesto se utiliza como base para marcar moléculas específicas en procedimientos diagnósticos. Reacciones químicas adicionales: El pertecnetato (⁹⁹ᵐTcO₄⁻) puede reaccionar con agentes reductores como SnCl₂ y ligandos (L) para formar complejos específicos como [⁹⁹ᵐTcLₓ]ⁿ. Estos complejos permiten que el tecnetio se una a moléculas que dirigen el compuesto hacia tejidos específicos en el cuerpo. Posteriormente, el tecnetio-99m se desintegra emitiendo radiación gamma y se transforma en tecnetio-99 estable o en productos finales como rutenio-99. Este proceso permite la preparación de radiofármacos que se utilizan para generar imágenes precisas de órganos o detectar anomalías en tiempo real, como en estudios de perfusión cardiaca o funcionalidad renal. RADIODIAGNÓSTICO, AGENTES DE IMAGEN DE 1ª GENERACIÓN IMÁGENES DE CEREBRO El ⁹⁹ᵐTc(V)-D,L-HMPAO (Ceretec) es un complejo neutro usado en medicina nuclear para obtener imágenes del cerebro. Este radiofármaco permite evaluar el flujo sanguíneo cerebral, ya que atraviesa la barrera hematoencefálica y se distribuye en función de la perfusión regional. 143  El Neurolite es otro radiofármaco basado en tecnecio-99m (⁹⁹ᵐTc), específicamente ⁹⁹ᵐTc-ECD (éster etil-cisteinato dímérico). Es similar al Ceretec (⁹⁹ᵐTc-HMPAO), pero con algunas diferencias en sus propiedades químicas y farmacocinéticas. Es un complejo neutro que también cruza la barrera hematoencefálica, fijándose en el tejido cerebral de forma proporcional al flujo sanguíneo cerebral. Se utiliza principalmente en estudios de perfusión cerebral, ayudando a visualizar áreas con alteraciones en el flujo sanguíneo. Al igual que el Ceretec, el Neurolite es útil para evaluar el estado de apoplejías o accidentes cerebrovasculares. Permite identificar zonas con disminución o ausencia de perfusión, ayudando a localizar áreas isquémicas o infartadas. IMÁGENES DE LOS RIÑO NES Este radiofármaco es un complejo formado por tecnecio-99m (⁹⁹ᵐTc) y el compuesto MAG (mercaptoacetiltriglicina). Sus características son: Desprotonación del grupo -COOH: El grupo carboxílico (-COOH) presente en la estructura del complejo se desprotona, lo que aumenta la solubilidad en agua. Alta solubilidad en agua: Esto facilita la distribución del radiofármaco en el organismo y su eliminación a través de la orina. Eliminación vía rectal: El complejo es eliminado del cuerpo principalmente a través del sistema urinario, lo que lo hace adecuado para la evaluación de la función renal y el flujo sanguíneo en los riñones. Este radiofármaco se utiliza principalmente en la evaluación de la función renal y en la valoración del flujo sanguíneo renal, ayudando a detectar problemas como insuficiencia renal o alteraciones en la perfusión. IMÁGENES DEL CORAZÓN El Cardiolita es un radiofármaco que utiliza tecnecio-99m (⁹⁹ᵐTc) asociado con ligandos isocianuro (C≡N-R), formando un complejo organometálico. Sus características incluyen: Comportamiento monocatiónico: El complejo es monocatiónico, lo que facilita su distribución y fijación en las células del corazón. Metabolización: El radiofármaco experimenta una metabolización en la que los grupos metoxi (-OMe) se convierten en grupos alcohol (-OH), lo que puede influir en su biodisponibilidad y distribución en el cuerpo. Complejo organometálico: El Cardiolita contiene un complejo con una estructura química específica que le permite ser captado en el miocardio. Este radiofármaco se utiliza para obtener imágenes detalladas del flujo sanguíneo en el corazón, siendo particularmente útil en el diagnóstico de isquemia cardiaca, infartos de miocardio y otras enfermedades del corazón. 144 RADIODIAGNÓSTICO, AGENTES DE IMAGEN DE 2ª GENERACIÓN Los agentes de imagen de "segunda generación" en radiodiagnóstico representan un avance en la precisión y especificidad de los radiofármacos utilizados para la obtención de imágenes médicas. Características principales: 3. Radiofármacos más específicos: Estos radiofármacos han sido diseñados para ser más selectivos en su acción, dirigiéndose a áreas concretas del cuerpo, lo que mejora la calidad de las imágenes obtenidas y la precisión en el diagnóstico. 4. Introducción de moléculas biológicas al radionucleótido: Se incorporan moléculas biológicas, como péptidos, anticuerpos o drogas al radionucleótido, lo que permite que el radiofármaco se una de forma específica a estructuras o biomarcadores en el cuerpo, aumentando la sensibilidad y la especificidad del diagnóstico. 5. Alta afinidad por zonas específicas del cuerpo: Estos agentes tienen una afinidad elevada por áreas específicas, lo que permite una localización precisa. Por ejemplo, el radiofármaco TRODAT-1, que utiliza la cocaína como análogo, tiene afinidad por las zonas cerebrales relacionadas con la dopamina, lo que lo hace útil en el diagnóstico de trastornos neurológicos. Otros radiometales utilizados: 131I (yodo-131): Con una vida media de 8 días y una energía gamma (Eγ = 364 KeV), se usa principalmente en tratamiento y diagnóstico de enfermedades de la tiroides. 67Ga (galio-67): Con una vida media de 78 horas y emisiones gamma en 98, 185 y 300 KeV, se usa en imágenes de infecciones y tumores. 111In (indio-111): Con una vida media de 67 horas y emisiones gamma de 93 y 245 KeV, se utiliza en imágenes de tumores y procesos inflamatorios. 201Tl (talio-201): Usado en estudios cardíacos, especialmente para evaluar el flujo sanguíneo en el corazón. Otros elementos como Re (renio), Y (itrio), K (potasio), Pb (plomo), Cu (cobre) y Cu (cobre) también se emplean en diversas aplicaciones de imagen médica. RADIOTERAPIA La radioterapia es una de las principales opciones terapéuticas contra el cáncer, junto con la quimioterapia y la cirugía. En radioterapia, se utilizan radionúclidos para destruir las células tumorales. Características de la radioterapia: Radiación externa: En la radioterapia, se utiliza radiación dirigida desde el exterior del cuerpo hacia el tumor, pero también puede afectar a los tejidos sanos cercanos al área tratada. Poca selectividad: Aunque está dirigida a las células tumorales, la radiación puede dañar también los tejidos sanos circundantes. Sensibilización de células tumorales: La radioterapia tiene como objetivo destruir las células tumorales, pero también puede hacerlas más susceptibles a otros tratamientos o a la radiación misma, mejorando la eficacia. 145 Radioisótopos utilizados en radioterapia: Se emplean radioisótopos que emiten partículas alfa (α) o beta (β), que son capaces de destruir el tejido canceroso. Algunos de los más utilizados son: 89Sr (estroncio-89): Utilizado principalmente en el tratamiento de metástasis óseas. 153Sm (samario-153): Usado también para tratar el dolor óseo asociado a metástasis. 186Re (renio-186): Utilizado para la terapia del dolor en huesos y en tratamientos de tumores. Estos radioisótopos son seleccionados por su capacidad para emitir radiación con el fin de atacar directamente las células tumorales, reduciendo el tamaño del tumor y mejorando el tratamiento del cáncer. 186RE-HEDP El 186Re-HEDP es un radiofármaco utilizado en el tratamiento de cáncer óseo a través de la radioterapia. Este compuesto se prepara mediante la reducción del 186ReO₄⁻, un precursor que, mediante un proceso químico, se convierte en el complejo 186Re-HEDP. Características principales: Estructura del complejo desconocida: La estructura del complejo 186Re-HEDP no está completamente definida, pero se sabe que puede formar oligómeros o polímeros. Esto significa que la forma precisa del compuesto puede variar, lo que puede influir en su comportamiento biológico. Coordinación con Ca²⁺: El 186Re-HEDP se coordina con el calcio (Ca²⁺) en la hidroxiapatita, que es el principal componente mineral de los huesos. Esto le permite dirigirse de manera específica a las áreas óseas afectadas por metástasis o tumores, asegurando que el radiofármaco se acumule en los huesos donde se necesita. Características de la radioterapia con 186Re-HEDP: Radiación externa: Aunque el 186Re-HEDP es administrado internamente, emite radiación beta (β) que actúa sobre las células tumorales en los huesos, destruyéndolas. Poca selectividad: Este tipo de tratamiento es poco selectivo, ya que, aunque se dirige a los huesos, también puede afectar a los tejidos sanos cercanos, lo que puede causar daños secundarios. Sensibilización de células tumorales: La radioterapia puede sensibilizar las células tumorales, aumentando su vulnerabilidad a otros tratamientos o radiación adicional. Otros radioisótopos utilizados en radioterapia ósea: 89Sr (estroncio-89) y 153Sm (samario-153), al igual que 186Re, emiten partículas beta (β) y se utilizan en el tratamiento del dolor óseo asociado a metástasis y cáncer óseo. TERÁPÌA PARA LA CAPTURA NEUTRÓNICA (TCN) La terapia por captura neutrónica (TCN) es una técnica terapéutica que utiliza núclidos inestables para tratar ciertos tipos de cáncer. En esta terapia, se administran núclidos que pueden ser radioactivos o no, y luego se irradian con neutrones lentos o térmicos (con energía de 0,025 eV). Estos neutrones son prácticamente inofensivos para los tejidos sanos, ya que no tienen una alta energía, lo que reduce el riesgo de daño en las células no cancerígenas. 146 Características principales: Núclidos inestables: Los núclidos administrados son inestables, lo que significa que tienden a desintegrarse de forma controlada. Fisión: Al capturar un neutrón, estos núclidos experimentan fisión (un proceso en el que el núcleo del átomo se divide), liberando energía en forma de partículas altamente energéticas. Radiación de acción corta: La radiación generada durante la fisión tiene un radio de acción corto, lo que significa que actúa principalmente sobre las células cercanas al núcleo canceroso, limitando el daño a los tejidos circundantes. La TCN es útil en el tratamiento de tumores que absorben estos núclidos de forma selectiva, permitiendo que la radiación destruya específicamente las células tumorales con mínimos efectos secundarios sobre los tejidos sanos. En la terapia por captura neutrónica (TCN), se utilizan núclidos (que pueden ser radioactivos o no) que poseen una elevada sección eficaz de captura de neutrones. Esto significa que estos núclidos tienen una alta capacidad para absorber neutrones y, tras esta captura, generar una reacción que produce partículas de alta energía capaces de destruir células tumorales. Núclidos utilizados en TCN: 6Li (litio-6) 10B (boro-10) 113Cd (cadmio-113) 151Eu (europio-151) 155Gd (gadolinio-155) 174Hf (hafnio-174) Uno de los núclidos más importantes en la TCN es el 10B (boro-10), que no es radioactivo, pero tiene una elevada sección eficaz de captura de neutrones. Este elemento representa aproximadamente el 20% del boro natural y se ha utilizado en TCN durante más de 50 años debido a su capacidad para generar partículas altamente energéticas al capturar neutrones. Características del 10B: Elevada eficacia: La capacidad de 10B para captar neutrones es muy alta, lo que lo convierte en un elemento clave en la TCN. Recorrido corto de las partículas generadas: Las partículas generadas por la captura de neutrones tienen un recorrido de 9-10 µm, lo que significa que su acción es muy localizada, limitando el daño a los tejidos circundantes y enfocándose en las células tumorales. En resumen, la TCN es una técnica que emplea núclidos como el 10B, que tiene una alta capacidad para capturar neutrones y liberar partículas de energía destructiva, dirigida principalmente a las células tumorales, haciendo que el tratamiento sea efectivo y con menos efectos secundarios. La reacción de captura de neutrones en la terapia por captura neutrónica (TCN) implica la interacción de neutrones térmicos 147 con el boro-10 (10B). Al capturar un neutrón, el 10B se convierte en boro-11 (11B), que luego se desintegra en partículas de helio-4 (4He) y litio-7 (7Li), liberando una gran cantidad de energía. En esta reacción, se producen partículas alfa (He) y litio-7 (Li), junto con radiación gamma. El 6% de las reacciones genera energía en forma de partículas alfa y litio-7, mientras que el 94% produce radiación gamma junto con la misma liberación de partículas. Para que la TCN sea efectiva, los compuestos de boro deben acumularse selectivamente en los tejidos tumorales. Esta acumulación asegura que la radiación liberada por la reacción ataque principalmente las células cancerosas, limitando el daño a los tejidos sanos circundantes y mejorando la precisión y eficacia del tratamiento. La imagen explica la Terapia por Captura Neutrónica (TCN), un tratamiento de radioterapia basado en el uso del isótopo boro-10 (¹⁰B). Los requisitos principales para que esta terapia sea efectiva son: Alcanzar una concentración de 20-35 mg de ¹⁰B por gramo de tejido tumoral. Lograr una relación de concentración tumor/tejido sano de entre 3:1 y 5:1. Usar compuestos con baja toxicidad. Emplear sustancias solubles y estables en agua. La imagen menciona la 1ª generación de compuestos utilizados (como el ácido p-carboxiborónico y clusters de boro), que resultaron en un "completo fracaso" debido a su incapacidad para cumplir con los criterios mencionados. La imagen muestra la 2ª generación de compuestos utilizados en la Terapia por Captura Neutrónica (TCN), que ya están en uso clínico: BSH (Sodium Borocaptate): Un compuesto basado en clusters de boro con grupos sulfhidrilo, que mejora su solubilidad y biodistribución. BPA (Boronophenylalanine): Un derivado de la fenilalanina con boro, que se acumula selectivamente en células tumorales. 148 También se menciona la 3ª generación, que se basa en compuestos de química bioconjugada, diseñados para mejorar la especificidad y eficacia del tratamiento. 4.8. AGENTES DE CONTRASTE PARA RESONANCIA MAGNÉTICA DE IMÁGENES RESONANCIA MAGNÉTICA DE IMÁGENES (RMI) La resonancia magnética de imágenes (RMI) es una técnica no invasiva de gran utilidad para el diagnóstico clínico. Permite obtener imágenes detalladas de órganos y estructuras internas del cuerpo humano mediante el uso de un campo magnético potente y ondas de radiofrecuencia, sin emplear radiación ionizante, lo que la hace segura para los pacientes. La resonancia magnética de imágenes (RMI) utiliza un campo magnético para alinear los protones del cuerpo (del agua). Luego, aplica ondas de radiofrecuencia que los desestabilizan. Al detenerse la radiofrecuencia, los protones liberan energía al volver a su estado original, y esta energía es detectada por sensores. El tiempo de relajación y la energía liberada varían según el entorno y la composición química. AGENTES DE CONTRASTE Los agentes de contraste en RMI mejoran la calidad de las imágenes mediante administración intravenosa de iones metálicos paramagnéticos, como el Gd³⁺, que acorta el tiempo de relajación de los protones. Aunque el gadolinio es muy tóxico, se estabiliza coordinándolo con ligandos octadentados de alta constante de estabilidad (K). Estos ligandos deben permitir la interacción con moléculas de agua (H₂O) para garantizar su eficacia. El gadolinio (Gd³⁺) es efectivo como agente de contraste en RMI porque tiene 7 electrones desapareados en su configuración electrónica (4f⁷). Esto le confiere propiedades paramagnéticas, permitiendo acortar el tiempo de relajación de los protones y mejorar la calidad de las imágenes. Tiene un IC= 9. La imagen muestra estructuras de agentes de contraste basados en gadolinio (Gd³⁺), que son los más utilizados mundialmente en RMI. Estos compuestos fueron sintetizados en 1981 y aprobados por la FDA en 1989. El gadolinio está coordinado con ligandos que estabilizan su alta toxicidad, formando complejos seguros y efectivos para acortar el tiempo de relajación de los protones en tejidos, mejorando así la calidad de las imágenes. 149 4.9. OTROS FÁRMACOS INORGÁNICOS FÁRMACOS DE BISMUTO CON ACTIVIDAD ANTIULCEROSA SALES DE BI(III) Las sales de Bi(III), como bicarbonato, nitrato, salicilato (Pepto-Bismol) y citrato subcoloïdal (De- Nol), se utilizan para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, incluyendo la prevención de úlceras gástricas y duodenales y la erradicación de Helicobacter pylori. Su estructura es incierta, con una relación variable entre el anión y el Bi(III). Estas sales tienen una constante de acidez (pKa de 1,5) que influye en su interacción con el agua y su eficacia terapéutica. SUBCITRATO DE BISMUTO COLOIDAL El subcitrato de bismuto coloidal es una de las formas más estudiadas del bismuto. En un medio ácido, precipita como BiOCl y citrato de bismuto, concentrándose principalmente (90%) en los cráteres ulcerosos, mientras que el tejido sano permanece sin cubrir. El precipitado es estable en un rango de pH 3,5-7,5, lo que favorece su efectividad en el tratamiento de úlceras. AGENTES NEUROLÓGICOS LI₂CO₃ El Li₂CO₃ (carbonato de litio) se utiliza en el tratamiento de los trastornos bipolares, una enfermedad caracterizada por episodios de manía y periodos de depresión. Fue descubierto por John Cade, quien lo investigó en conejos de indias. El tratamiento con litio previene el 80% de los episodios de manía y el 40% de los episodios depresivos. Se administra en concentraciones de 0,5-1 mM en sangre, durante tratamientos largos (12-14 días, 1-2 g/día). Su uso es común en Norte de Europa y EE.UU., con una prevalencia de 1 de cada 2000 y 1000 habitantes, respectivamente. El litio regula la concentración de Ca²⁺ en los fluidos que rodean el cerebro y la médula espinal. 150