Patología General - Tema 1 y 2 - PDF

PATOLOGÍA GENERAL (Carlos Monteagudo) JAVIER MARTÍNEZ 15/09/2015 TEMA 1- CONCEPTO, EVOLUCIÓN HISTÓRICA Y TÉCNICAS 1. CONCEPTO La anatomía patológica se encarga del estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales en las células, tej...

PATOLOGÍA GENERAL (Carlos Monteagudo) JAVIER MARTÍNEZ 15/09/2015 TEMA 1- CONCEPTO, EVOLUCIÓN HISTÓRICA Y TÉCNICAS 1. CONCEPTO La anatomía patológica se encarga del estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales en las células, tejidos y órganos que subyacen a la enfermedad. La patología trata de explicar, mediante el uso de técnicas morfológicas y herramientas moleculares, microbiológicas e inmunológicas, los motivos y las consecuencias de los signos y síntomas que se manifiestan en los pacientes. Utiliza un conjunto de técnicas, métodos y conocimientos teórico-prácticos para explicar el origen, desarrollo y consecuencia de la enfermedad desde un punto de vista morfológico que abarca desde la anatomía macroscópica, organografía, histología y citología, hasta los confines moleculares. 2. EVOLUCIÓN HISTÓRICA - Etapa mágica: la enfermedad es un producto de acción de malos espíritus. (Pazuzu) - Etapa humoral: la enfermedad se debe a causas naturales y se prolonga hasta la edad media. En esta etapa la enfermedad se entiende como un desequilibrio de los humores que componen el organismo: sangre, flema, bilis negra y bilis amarilla. - Etapa orgánica: cuando se permite realizar autopsias comienza la etapa orgánica. Autopsia y necropsia es lo mismo. Se observa los órganos que están afectados por la muerte y se determina la causa, comenzando por las autopsias de cerdos. Morgagni examinaba los enfermos, establecía sus hipótesis y cuando se morían hacía la autopsia y entonces correlacionaba sus hipótesis con la realidad. Es una revolución del ámbito médico que podamos ver la huella que ha dejado la enfermedad. En esta época comienzan a crearse también los primeros libros de anatomía patológica. - Etapa tisular: las lesiones/alteraciones provocadas por la enfermedad son vistas a través de los tejidos. Destaca Javier Bichat con su tratado sobre las membranas. - Etapa celular: el descubrimiento del MO permite observar los tejidos y es Bichat quien introduce la idea de que están compuestos por elementos más pequeños llamados células. Virchow en sus tratados dice que todas las lesiones se producen por lesiones celulares. En España Don Santiago Ramón y Cajal participador de la teoría neuronal y Rio Hortega con su aportación para la clasificación de los tumores del sistema nervioso. - Etapa molecular: es la actual en la que se estudian las lesiones por diferentes técnicas avanzadas teniendo en cuenta las alteraciones genéticas y moleculares. Fue Linus Pauling el primero en describir una enfermedad por una alteración molecular. 1 PATOLOGÍA GENERAL (Carlos Monteagudo) JAVIER MARTÍNEZ 15/09/2015 3. TÉCNICAS 3.1. Necropsia (autopsia clínica): Necropsia (autupsia clínica) es el examen de las lesiones que se hacen en un cadáver. Se realiza haciendo una incisión y extrayendo las vísceras. Primero desde el punto de vista macroscópico se localiza la alteración y posteriormente mediante microscopía se confirma lo que se ha observado. En los últimos 10 años ha descendido el número de autopsias. Todo esto se debe al avance en los métodos de imagen como los TAC, RMN... que permiten llegar al fondo de la verdad sin necesidad de hacer autopsia. A pesar de su descenso tiene un valor muy grande desde el punto de vista legal. Vertientes de la disciplina: Asistencial: informa de las causas de muerte del paciente, informa de los efectos de la terapia, indica los errores que el clínico puede haber cometido en el diagnóstico o ver lesiones que no se habían observado en vida en el paciente. Investigación: cuando se descubre el VIH, fue gracias a biopsias en homosexuales que desarrollaban sarcoma de Kaposi. Docente: permite conocer los órganos y sistemas con su estructura morfofuncional. 3.2. Biopsia: Completamente diferente al concepto de necropsia (necro = muerte), biopsia (bio = vida). Es el examen de las lesiones en tejidos obtenidos de un paciente vivo. Hacen unas 35.000 biopsias al año en el hospital del profesor¡¡ Hay distintos tipos de biopsia: 1. Incisional: por ejemplo, un paciente puede tener un hígado parcialmente dañado, del que tomas una pequeña muestra para conocer cual es la causa de la patología para poder curarlo. La muestra se toma partir del tejido lesionado. Se suele hacer una incisión con una aguja gruesa o cilindro. - Biopsia por aguja gruesa (BAG): con una jeringuilla y una aguja se pincha para obtener un cilindro de tejido. Un ejemplo es una biopsia de mama. Se usa también para hacer el diagnóstico de la glomerulonefritis. También para las cirrosis hepáticas. 2. Escisional: en este caso la muestra es la lesión entera. También se pueden obtener muestras a través de los diferentes líquidos del organismo o mediante punción sólida (solo se pincha) o punción-aspiración (pinchas y absorbes). Imagen: Carcinoma infiltrante mama. 3. Especiales: - Biopsia endoscópica: se obtiene por medio de un endoscopio. - Biopsia intraoperatoria o extemporaria: Es una biopsia que se realiza en minutos. El cirujano extrae el tejido y lo envía a analizar, para determinar la naturaleza de la lesión. El tejido se congela a 80ºC y se hacen cortes de congelación con el criotomo (microtomo). - Gastroscopia: a través del gastroscopio se obtiene una muestra de mucosa gástrica y se determina si hay una gastritis. Estas endoscopias son de valor diagnóstico. - Colonoscopia. - Broncoscopia. 2 PATOLOGÍA GENERAL (Carlos Monteagudo) JAVIER MARTÍNEZ 15/09/2015 3.3. Citología: Consiste en el estudio de células. - Citología exfoliativa: Se recoge material desprendido espontáneamente o en forma inducida de las superficies de los órganos. En la mayoría de los casos, la toma de la muestra se hace recogiendo material de un área amplia, sin visión directa de una zona sospechosa. Un ejemplo de muestra es a tarvés de la mucosa cérvico-vaginal permite el diagnóstico precoz del cáncer del cuello de útero. Gracias a estas citologías ha descendido su incidencia. Este es el examen citológico más usado, se examina en mujeres asintomáticas ("examen de Papanicolaou"). Las mujeres cuyo frotis contiene células atípicas son luego sometidas a examen clínico. - Citología de líquidos cavitarios: por ejemplo la citología que obtenemos de derrames pleural, ascítico, etc. Pinchamos y obtenemos células que se han descamado. Por ejemplo, un paciente ha sido operado por un cáncer de pulmón y de repente desarrolla un derrame pleural. Pinchamos para ver lo que hay en ese derrame pleural y vemos que las células son células del cáncer o simplemente que el paciente se ha resfriado y ha hecho una neumonía. - PAAF (punción/aspiración con aguja fina): no hay que confundirlo con BAG, estamos con células, es una prueba diagnóstica que consiste en la extracción de una muestra total o parcial de tejido para ser examinada al microscopio. Por ejemplo para un bulto que ha surgido en la glándula tiroides. Todo aquello que sea palpable es susceptible de ser sometido a PAAF para ver sus células. 4. TÉCNICAS ESPECIALES Las técnicas especiales permiten el estudio de la ultraestructura. No se utilizan mucho porque son técnicas complejas y caras (en su mantenimiento y procesado). - IHQ: procedimiento histopatológico que se basa en la utilización de anticuerpos que se unen específicamente a una sustancia que se quiere identificar. Muchas enfermedades son producto de una reacción inmunológica alterada. - MET: la microscopía electrónica de transmisión es para la patología glomerular del riñón, que permitirá llegar al diagnóstico de la glomerulonefritis. - Técnicas moleculares (FISH, PCR, secuenciación, citometría estática y de flujo, micromatrices de DNA): nos permiten conocer determinadas alteraciones genéticas. Cáncer de mama: hay un 20% de mama muy agresivos. Hay un determinado número de individuos con cáncer de mama amplifican el gen Her2 que es un oncogen que se encuentra en el cromosoma 17. La determinación de la amplificación de este gen es obligatoria para todos los individuos con cáncer de mama. Robbins y Cotran: PATOLOGÍA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL (libro recomendado) 3 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015 TEMA 2- LESIONES CELULARES ELEMENTALES 0. Patología subcelular Muerte celular: Pérdida irreversible de la función integrada de la célula. Patología subcelular: hace referencia al daño que sufren los diferentes componentes de la célula y como esto afecta a la función del organismo. Por lo que haremos hincapié en la ultraestructura frente a la microscopía óptica, ya que ésta nos permite analizar cambios de los diferentes elementos estructurales de la célula. Vamos a tratar la patología subcelular de:  Membranas.  Orgánulos. o Mitocondrias. o Lisosomas. o Retículo endoplasmático.  Citoesqueleto.  Núcleo. 1. Alteraciones en membranas Funciones de la membrana  Compartimentalización y forma celular  Individualizar a la célula.  Intercambio metabólico.  Interacciones con células, matriz, agentes exógenos (receptores)  Aquí es donde reside el comportamiento del individuo, es el cerebro del individuo. La clave de si un paciente está sano o enfermo.  Adherencia. Muy importante en el proceso inflamatorio.  Movilidad (citoesqueleto). (Es mayor durante el desarrollo embrionario). Alteraciones de la forma celular Forma fisiológica de los hematíes: Tienen una forma bicóncava para adaptarse a una mayor superficie de intercambio de oxígeno por dióxido de carbono en los tejidos. ESFEROCITOSIS Tres cuartas partes de los pacientes poseen esta enfermedad autosómica dominante que consiste en la mutación de algunos componentes del esqueleto de membrana especializado, situado junto a la superficie interna de la membrana plasmática. Concretamente de:  Anquirina  Banda 3  Banda 4.2  Espectrina (Que son proteínas responsables de la forma del eritrocito) 1 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015 Al estar alterada esta estructura, el hematíe no va a tener la forma adecuada sino una morfología esférica. Va a asumir la menor superficie de membrana para su volumen: la esfera. Esto hace que sean menos deformables y más vulnerables a su secuestro en el bazo y destrucción. El paciente padecerá de anemia hemolítica y esplenomegalia. De hecho, mejorará si se le extirpa el propio bazo. El cambio de la morfología produce esta lisis al paso de los eritrocitos por el bazo. Alteraciones en el intercambio ENFERMEDAD CELÍACA Reacción alérgica a la gliadina (reacción autoinmune). La gliadina es una proteína presente en el gluten, el cual se encuentra en los cereales.  La gliadina se deposita en la superficie de la membrana de las microvellosidades intestinales y, por lo tanto, se alteran las membranas de los enterocitos.  Los linfocitos T atacan a estas células alteradas del epitelio intestinal, provocando un daño a la mucosa intestinal (desaparecen las microvellosidades, las vellosidades…)  Debido a la desaparición de las microvellosidades se produce una malabsorción de proteínas. Si eliminas esa molécula vuelve a la normalidad. Presenta problemas de crecimiento en niños y alteraciones gastrointestinales. Intestino delgado patológico. Podemos observar cómo han desaparecido las vellosidades y microvellosidades (nos recuerda a un intestino grueso). Intestino delgado (yeyuno) sano Alteraciones de la movilidad Se va a ver afectado:  Citoesqueleto. (Ampliado más adelante).  Cilios: La afectación de los cilios del árbol bronquial por ejemplo, conlleva la pérdida de la función de barrido. Por lo que los agentes tóxicos que se depositen no serán eliminados, y puede dar lugar a procesos de bronquitis. 2 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015 Alteraciones de los receptores MIASTENIA GRAVIS Enfermedad autoinmune en la que existen ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE ACETILCOLINA, que generan un bloqueo de este receptor. Por lo que hay alteración de la placa motora, produciéndose una hipofunción muscular y con el tiempo atrofia. A estos pacientes se le caen los parpados, les cuesta tenerlos abiertos. ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW (HIPERTIROIDISMO DIFUSO) Existen ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE TSH. No obstante aquí ocurre lo contrario, los anticuerpos (Ig) cuando atacan al receptor, que se encuentra en la glándula tiroides, estimulan la función y crecimiento del tiroides. Produciendo un hipertiroidismo. SÍNDROME DE INSENSIBILIDAD A LOS ANDRÓGENOS (S. DE MORRIS) Recordar este síndrome de genotipo masculino y fenotipo femenino dado por desarrollo mamario, con genitales externos femeninos con hipoplasia de los labios mayores y menores y la vagina muy corta que termina en un fondo de saco ciego. Alteraciones en la adherencia El tejido con mayor necesidad de adherencia es el tejido epitelial. PÉNFIGO VULGAR (ACANTÓLISIS) Normalmente el pénfigo se produce por despegamiento de las capas superficiales de la piel, en este caso por encima de la capa basal (vesícula/ampolla intraepidérmica). La causa de la enfermedad es la producción de ANTICUERPOS ANTI-DESMOGLEÍNA 3, una proteína que adhiere las células (queratinocitos) y que está presente en los desmosomas (esta proteína pertenece a la familia de las cadherinas). Como consecuencia, las uniones están muy debilitadas y con solo rozarte la piel las capas de células se separan y surgen espacios (ampollas). Se da en epidermis y mucosas. El estrato basal y el estrato espinoso están separados formando esas ampollas características. Acantólisis: término histopatológico que indica separación de células escamosas (del epitelio escamoso) por una anomalía determinada, por la pérdida de unión intercelular. 3  ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015 Cambios estructurales Situaciones como la anoxia y la hipoxia inducen alteraciones de las membranas celulares, provocando incluso la rotura de éstas. Hablaríamos en este caso de necrosis, siendo ésta una lesión irreversible. La rotura de la membrana es un proceso de no retorno que convierte una célula alterada en una célula muerta. REVERSIBLE IRREVERSIBLE 2. Alteraciones en orgánulos 2.1 Alteraciones en mitocondrias  EN NÚMERO Aumento:  Oncocito: ojo!! No es un tipo de célula tumoral, no confundir.  Da una imagen característica a microscopía óptica.  Es una célula de citoplasma grande muy eosinófila con granulaciones citoplasmáticas.  El término oncocito sólo significa aumento de mitocondrias, y por ello puede ser benigno o maligno. Es decir, aunque aparece en algunos tumores, no es específico de éstos.  Su núcleo es pequeño y excéntrico, prácticamente no se ve, ya que hay muchas mitocondrias.  Es frecuente en tumores benignos de glándulas salivares, tiroides, paratiroides y riñones. ONCOCITOS 4 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015  Miopatía mitocondrial: aumento sustancial del número y tamaño de mitocondrias. Es infrecuente. Disminución:  Atrofia: morfológicamente no se distingue tanto.  EN TAMAÑO Y FORMA  Megamitocondrias: mitocondrias muy grandes que se ven a MO.  Pueden aumentar de forma reactiva, debido a una lesión generalmente tóxica. El ejemplo más claro lo tenemos con los hepatocitos en el alcoholismo.  También está presente en déficits nutricionales (Kwashiorkor).  Miopatía mitocondrial: las mitocondrias son grandes y poseen formas anómalas, con crestas anormales y contenido cristaloide (cristales mitocondriales). INCLUSIONES CRISTALINAS MITOCONDRIALES CRESTAS ABERRANTES  Hipoxia (tumefacción turbia): en situaciones de baja oxigenación tisular, el primer cambio que se observa es la tumefacción turbia debido al fallo en los sistemas energéticos (bomba Na y K). Como consecuencia entra agua en el citoplasma y los orgánulos se encharcan, en este caso las mitocondrias aumentan de tamaño al llenarse de líquido, no porque tengan un componente estructural mayor. 2.2 Alteraciones en lisosomas HETEROFAGIA (por endocitosis): fagocitosis en el caso de los sólidos o pinocitosis en el caso de los líquidos. Principalmente lo realizan los neutrófilos y macrófagos.  Sustancias exógenas indigeribles: acumulación de la sustancia en cuestión. Por ejemplo: carbón, tatuajes…  Síndrome de Chediak-Higashi: los fagosomas (vesículas que contienen los productos ingeridos para su futura digestión) no se fusionan con los lisosomas para formar fagolisosomas, debido a que NO hay un correcto movimiento de los orgánulos dentro de la célula. De forma que los lisosomas no vierten ningún agente lítico en los fagosomas. Por tanto, los pacientes tendrán grandes fagosomas y tendencia a padecer infección, porque las bacterias que se encuentran en los fagosomas no podrán ser diferidas y eliminadas. 5 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015 Vesículas de endocitosis que son gigantes ya que no se han unido a los lisosomas. AUTOFAGIA  La célula digiere sus propios componentes.  Se da en casos de: - Hipoxia—daño celular por tóxicos: son procesos que dañan la célula, por lo que debe ser eliminada. - Atrofia: por deprivación hormonal o nutricional. - Remodelación o diferenciación tisular: Algunas estructuras están sometidas a remodelación constante, por lo que deben destruirse las más antiguas (p.ej: hueso). - Ejemplo de autofagia: LIPOFUSCINA (pigmento pardo insoluble de desgaste)  Son cuerpos residuales que se producen con los años en órganos metabólicamente muy activos (corazón, neuronas, hígado….), que son células postmitóticas (permanentes, que no se dividen) que no se renuevan prácticamente y por tanto cuantos más años tenga el individuo más actividad ha ido acumulando y con el tiempo desarrollan estos gránulos de lipofucsina.  Son cuerpos residuales con restos de la peroxidación de lípidos. A microscopio se observan como gránulos, que tienen localización perinuclear.  Cuando se produce excesivamente, se produce atrofia parda: el órgano se vuelve oscuro y se atrofia. Neurona Miocardio 6 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015 ENFERMEDADES DE DEPÓSITO LISOSOMIAL Se deben a déficits en enzimas que degradan macromoléculas y que, por tanto, se acumulan en los lisosomas (falta de función lisosomial). Estas enfermedades pueden ser:  HEREDITARIAS: se suelen dar en niños que no llegan a adultos. Se acumulan los productos y no pueden ser degradados. Algunos ejemplos son:  LIPIDOSIS: es la ENFERMEDAD DE TAY-SACHS. Una enfermedad de depósito de lípidos, que se acumulan en las neuronas y por tanto no pueden funcionar bien y son niños con un retraso mental importante, entre otras cosas.  MUCOPOLISACARIDOSIS  GLUCOGENOSIS  ADQUIRIDAS: por la toma de fármacos: como la CLOROQUINA, la cual aumenta el pH inactivando así los enzimas lisosomiales. 2.3 Alteraciones en el retículo endoplasmático Las anomalías a nivel del retículo endoplásmico se observan por:  DEGRANULACIÓN DEL RER: se da por tóxicos (tertracloruro de carbono). Los ribosomas se desprenden del retículo.  AUMENTO DEL RER: se da en células embrionarias y tumorales.  AUMENTO DEL REL: como en la intoxicación por barbitúricos.  AUMENTO DEL GOLGI: se da en los hepatocitos cuando hay altos niveles de hormonas esteroideas. Desgranulación del RER Aumento del REL 2.4 Alteraciones en el citoesqueleto FUNCIONES DEL CITOESQUELETO Movilidad celular, movilidad de los componentes intracelulares y orgánulos, mitosis, fagocitosis, conexión a receptores celulares: transducción de señales. 7 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015 ALTERACIONES DE LOS MICROFILAMENTOS  QUÍMICA: faloidina (toxina de la amanita phaloides). La faloidina liga la actina por lo que el paciente presentará problemas de contracción muscular.  INMUNOLÓGICA: anticuerpos anti-miosina. Aparece en necrosis de miocardio en un paciente con infarto.  NUTRICIONALES: déficit de vitamina E, que provoca degeneración miofibrilar en las bandas de contracción. ALTERACIONES DE LOS FILAMENTOS INTERMEDIOS  QUÍMICAS:  HIALINA/CUERPOS DE MALLORY:  Característicos en el alcoholismo (marcador de alcoholismo). Se observan en los hepatocitos.  Son filamentos intermedios de citoqueratina y otros elementos (r.endoplasmático, mitocondrias, microtúbulos).  Se ven a MO rojos con hematoxilina-eosina. Poseen forma de asta de ciervo.  OTRAS:  ALZHEIMER , con los característicos ovillos neurofibrilares:  Formados por neurofilamentos + microtúbulos.  Se acumulan perinuclearmente en el citoplasma de neuronas corticales, que se tiñen muy bien con tinciones de plata apareciendo de color negro, o bien con H-E  basófilos.  Filamentos helicoidales pares.  Al estudiar la composición química vemos que hay proteínas tau hiperposforilada y MAP-2 (proteínas asociadas a microtúbulos) ALTERACIONES DE LOS MICROTÚBULOS Se deben también a diferentes causas:  GENÉTICAS: SÍNDROME DE DISCINESIA CILIAR PRIMARIA Se trata de la falta de la función de los cilios. 8 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015 Se debe a la alteración de los microtúbulos. Puede ser por defecto en los brazos de dineína o por otras causas. A veces los cilios son normales y el problema es que no están coordinados. Tiene dos formas: 1. SÍNDROME DE KARTAGENER:  Bronquiectasias (destrucción y ensanchamiento de las vías aéreas mayores), ya que la inmovilidad de los cilios del epitelio respiratorio produce interferencia con la capacidad de este epitelio para eliminar bacterias inhaladas.  Sinusitis.  Situs inversus: en el periodo embrionario los órganos no migran correctamente, y podemos ver casos en los que el corazón esté situado a la derecha.  Esterilidad masculina (no siempre, pero frecuentemente). 2. SÍNDROME DE CILIO INMÓVIL: Los pacientes presentan las mismas alteraciones que en el anterior síndrome pero sin el situs inversus. TODOS  infecciones bronquiales difíciles de resolver CAUSA  Defecto microtúbulos, cilios  FÁRMACOS: colchicina Bloquea la migración y la fagocitosis de los leucocitos. Se usa en el tratamiento de la gota.  ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Tiene como característica anatómica los OVILLOS NEUROFIBRILARES. El número se correlaciona con la clínica: cuantos más hayan, peor está el paciente. Lo que nos interesa saber es que una alteración del citoesqueleto de las neuronas está asociado a la enfermedad de alzhéimer.  OTRAS: SÍNDROME DE WISKOTT – ALDRICH Defectos de proteínas que conectan receptores celulares con el citoesqueleto. En este síndrome concretamente existe un defecto en la proteína WASP. Síndrome recesivo ligado a X, que cursa con: inmunodeficiencia (infecciones), trombocitopenia y eccema. 2.5 Alteraciones del núcleo (MUY IMPO) ALTERACIONES VOLUMÉTRICAS AUMENTO  DE NÚMERO: MULTINUCLEACIÓN. Puede ocurrir en:  Frecuente en MACRÓFAGOS. Varios tipos:  Célula de Langhans: Vemos que en estas células los núcleos se disponen en la periferia (en forma de círculo o herradura). Aparecen típicamente en lesiones tuberculosas, no específico 100%. *No confundir con las células de Langerhans. 9 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015  Célula de Touton: Aparecen cuando en algún lugar se están liberando gran cantidad de lípidos, porque ellas los fagocitan. Los lípidos les dan un aspecto esponjoso por fuera de los núcleos, cosa que no ocurre en la zona interna. Por lo que en este caso, los núcleos no se encuentran en la periferia. Son típicas en traumatismos, necrosis... La diferencia con anterior es básicamente el citoplasma espumoso. Célula de Touton Célula de Langhans  Célula de cuerpo extraño: (reacción a cuerpo extraño) Los núcleos no presentan ningún orden. Aparecen cuando se produce una reacción frente a un material o cuerpo extraño (p.ej: hilo de sutura). Los macrófagos envuelven el cuerpo extraño en cuestión.  En CÉLULAS NEOPLÁSICAS.  En INFECCIONES VÍRICAS (herpes simplex): los núcleos se ven como borrosos y adosados entre sí. Se pierde el aspecto heterogéneo del núcleo. Aquí apreciamos células epiteliales multinucleadas. Los núcleos están vacíos de cromatina, ya que los virus (herpes simplex en este caso) ocupan su interior.  DE TAMAÑO: POLIPLOIDIZACIÓN: Puede aparecer, por ejemplo, en situaciones en las que se sobrecarga el miocardio, como la insuficiencia cardíaca o la hipertensión. En estas condiciones, las fibras miocárdicas necesitan hacer más fuerza de la habitual, y por eso aumentan su tamaño. Ello se acompaña del consecuente aumento del tamaño del núcleo (se poliploidiza). 10 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015 DISMINUCIÓN  DE TAMAÑO: PICNOSIS El núcleo se hace más pequeño y compacto. El núcleo lo vemos denso y homogéneo. Es un signo característico de muerte celular. ALTERACION DE LA FORMA  ANISOCARIOSIS  Se da en patología tumoral (cáncer).  Los núcleos adquieren formas variadas.  SEGMENTACIÓN, INVAGINACIONES, NÚCLEOS CEREBRIFORMES, HENDIDURAS… ALTERACIONES DE LA MEMBRANA NUCLEAR ROTURA DE LA MEMBRANA: daño irreversible, muerte celular. (Al igual que la picnosis) Que ocurra una u  Carriorrexis: el núcleo aparece roto en fragmentos más o menos grandes. otra depende de la  Cariólisis: pulverización del núcleo en fragmentos muy pequeños, casi inapreciables. vía de muerte celular. Carriorexis Cariólisis 11 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015 VESICULACIÓN Y ROTURA POROS NUCLEARES  Aumento de tamaño: puede indicar neoplasias.  Disminución de tamaño: puede indicar desnutrición (síndrome de Kwashiorkor). ALTERACIONES DE LA CROMATINA  Predominio de eucromatina (laxa): indica regeneración tisular (están trabajando).  Predominio de heterocromatina (condensada): indica daño letal y subletal. Aparece en células poco activas o dañadas. EUCROMATINA HETEROCROMATINA INCLUSIONES INTRANUCLEARES  FALSAS (pseudoinclusiones): evaginación del citoplasma al núcleo, que en el corte histológico parece que este dentro del núcleo. Muchas veces estas pseudoinclusiones nos pueden ayudar a identificar por ejemplo carcionoma papilar de tiroides, ya que en este cáncer aparece al corte histológico estas pseudoinclusiones. 12 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 22/09/2015  VERDADERAS:  Glucógeno.  Lípidos.  Hb  Virus.  Metales.  Cuerpos nucleares variados. ALTERACIONES DEL NUCLÉOLO  Aumento de tamaño  Formas aberrantes  Neoplasias malignas DESTRUCCIÓN NUCLEAR  MUERTE CELULAR  Picnosis  Carriorrexis  Cariólisis 13 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015 TEMA 3- LESIONES CELULARES REVERSIBLES E IRREVERSIBLES 1. Causas de lesión celular  Hipoxia/isquemia. La falta de oxígeno en los tejidos es la causa de lesión más importante por la cantidad de patología que produce. Uno de los ejemplos más significativos es la cardiopatía isquémica, que cuando cursa con muerte celular lleva a un infarto de miocardio, que es un vaso que se trombosa y daña gran parte del músculo cardiaco. En medicina cuando no hay o hay poco acceso de sangre a un sitio se denomina ISQUEMIA. Cuando llega NADA de oxígeno a un tejido se denominará ANOXIA. Y cuando llegue poco se llamará HIPOXIA. Pero la falta de oxígeno también puede producirse porque la sangre no transporta suficiente a través de la hemoglobina, lo que ocurre en las anemias, donde hay hipoxia pero no isquemia.  Agentes físicos: calor, frío, radiaciones, traumatismos, temperaturas extremas, cambios súbitos en la presión...  Infecciones: Bacterias, virus, hongos  Inmunológicas: autoinmunes, alergias…  Sustancias químicas: tóxicos, fármacos, alcohol… pero también productos químicos tan simples como la glucosa o la sal en condiciones hipertónicas.  Genéticos: mutaciones, déficit enzimático.  Desequilibrios nutricionales. 2. Factores implicados en la lesión celular  Agente causal: Tipo, intensidad, duración. Respecto a la lesión celular, interesa saber la frontera que existe entre lo que es una célula que puede volver a la normalidad si cesa cualquiera de los estímulos que hemos visto (reversible) y una lesión celular irreversible. Cuando hablamos de lesión celular irreversible nos estamos refiriendo a una célula muerta, que ya es imposible que recupere la normalidad.  Célula lesionada. Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo celular (algunas células son más resistentes que otras, por ejemplo las células del cartílago pueden aguantar días sin oxígeno), estado de la célula, adaptabilidad, componentes celulares dañados (mitocondrias, membranas, RER, aparato genético...). En la imagen de abajo están representadas las dos vías de muerte celular (necrosis y apoptosis). En la vía de la necrosis hay una fase que es reversible, de forma que si desaparece el agente causal puede volver a recuperarse la célula; pero hay unos puntos críticos, que una vez rebasados supondrán la muerte definitiva de la célula. 1 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015 2.1. Alteraciones bioquímicas comunes de la lesión celular La lesión celular implica los siguientes cambios:  Bajada de ATP  Aparición de Radicales libres  Aumento del calcio del citosol  Activación de enzimas: fosfolipasas, proteasas, endonucleasas, APTasas Todas estas alteraciones están relacionadas; por ejemplo, el aumento de calcio citosólico será el responsable, en muchas ocasiones, de la activación de enzimas. Estos cambios producen un aumento de la permeabilidad de las membranas. La pérdida precoz de la permeabilidad selectiva de la membrana conduce finalmente a un daño manifiesto en la misma, y es una característica constante de la mayoría de las formas de lesión celular. Los mecanismos anteriores pueden contribuir al daño de la membrana, pero, las causas directas de daño a membranas sin la aparición previa de las alteraciones anteriormente nombradas, son: Virus, Tóxicos, Complemento (algunos componentes líticos) y Perforinas. 2.2 Proceso lesión celular. Ejemplo: hipoxia/isquemia 1. En la hipoxia la célula no recibe el oxígeno adecuado para su metabolismo, por lo que no produce la cantidad de ATP adecuado para sus necesidades energéticas. 2. Existe una alteración en el intercambio electrolítico entre la célula y su medio externo. La actividad de la bomba Na-K está reducida (por la falta de ATP). Se retiene Na en el citoplasma, y esto va a tener una consecuencia clara: todos los orgánulos de la célula van a cargarse de agua, se hinchan. Disminuye K intracelular. En este momento la lesión celular es REVERSIBLE. 2 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015 Si cede el estímulo que provoca esta situación, la célula vuelve a la normalidad. A esta situación se le conoce como TUMEFACCIÓN TURBIA. También recibe el nombre de “degeneración hidrópica o degeneración vacuolada”. 3. El metabolismo energético celular está alterado. - Como el suministro de oxígeno es reducido, la fosforilación oxidativa cesa, y aumenta la tasa de glucólisis anaeróbica para generar ATP. - Los almacenes de glucógeno se agotan rápidamente; la glicólisis tiene como resultado la acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos. Esto reduce el pH intracelular dando lugar a la disminución de la actividad de muchas enzimas. 4. El fallo de la bomba de calcio supone la entrada de Ca+2, aumenta el Ca citosólico, con efectos lesivos sobre numerosos componentes celulares. 5. Se altera el retículo endoplásmico rugoso, y por tanto disminuye la síntesis de proteínas. 6. Las proteínas pueden plegarse erróneamente, y estas proteínas mal plegadas desencadenan una respuesta celular que puede dar lugar a lesión celular e incluso muerte. 7. El aumento de Ca+2 citosólico producirá una alteración de las mitocondrias, que va a hacer perder el potencial de membrana (debido a la disminución en la producción de ATP), lo que acabará con la muerte de la célula por necrosis. 8. El fallo de permeabilidad de membrana de las mitocondrias conocido como poro transitorio de permeabilidad de las membranas mitocondriales va a permitir la salida de citocromo C de dentro de la mitocondria al citosol, lo cual induce la muerte celular por apoptosis. Las mitocondrias son, por tanto, un punto clave en el proceso de muerte celular por ambas vías  Necrosis y apoptosis. 9. La entrada de calcio masiva es muy peligrosa, y produce muchos efectos: El calcio citosólico libre se mantiene a concentraciones extremadamente bajas en comparación con los niveles extracelulares. Este gradiente está regulado por bombas dependientes de energía asociadas a la membrana. El aumento de calcio intracelular:  Daña las mitocondrias y produce el poro de transición.  A nivel del citoplasma produce una activación de enzimas (ATPasas, fosfolipasas, proteasas, endonucleasas) que acaban con todo: ATP, proteínas, fosfolipasas... se destruye la membrana que hay formada. Cuando se rompe la membrana de manera llamativa ya no hay vuelta atrás. El daño a las mitocondrias también suele ser determinante. 3 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015 8 7 Si el estímulo continúa, van a producirse una serie de lesiones celulares que ya son consideradas IRREVERSIBLES: A. Ruptura de partes de la membrana plasmática. B. Las mitocondrias empiezan a presentar precipitados densos en las crestas mitocondriales, con lo cual se anula su función. C. Los lisosomas empiezan a verter sus productos y a destruir los distintos orgánulos. Activación lisosomial. D. En el núcleo vamos a ver una serie de cambios que nos van a indicar que esa célula está muerta o a punto de morir. Uno de los cambios asociados a la muerte celular es que el núcleo se hacía pequeño, condensaba la cromatina (Picnosis). Acompañando a la picnosis, otras alteraciones que vemos en el núcleo puede ser la cariorexis o cariolisis. 3. Radicales libres Para un patólogo es un problema porque no se ven; se ve el daño de las células. Los radicales libres son sustancias químicas con un único electrón en su órbita externa. Las células tienen sistemas de defensa para prevenir la lesión causada por estos productos. Un desequilibrio entre los sistemas generadores y limpiadores de radicales libres da lugar a ESTRÉS OXIDATIVO, una situación que se ha asociado con la lesión celular observada en muchas afecciones patológicas. 3.1 Tipos de radicales libres - Radical anión superóxido (O2-). - Peróxido de hidrógeno (H2O2). Radicales libres de oxígeno - Radical hidroxilo (OH’). - Radical hidrógeno (H’). - Radical anión peroxinitrito (ONOO-). - Anión hidroxilo (OH-). 4 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015 3.2 Efectos La liberación de radicales libres se produce, sobre todo, en las inflamaciones, infecciones, intoxicaciones… Las tres reacciones más relevantes son:  La peroxidación lipídica de las membranas.  Modificaciones oxidativas de las membranas (uniones cruzadas, fragmentación de las proteínas).  Alteraciones del DNA: roturas de cadenas. Este daño se ha implicado en el envejecimiento celular. Hay un modelo científico conocido, en modelo animal, que es extrapolable al ser humano y que es la INTOXICACIÓN POR TETRACLORURO DE CARBONO. Altera sobre todo la función hepática. Y como ocurre con la hipoxia, hay fenómenos reversibles e irreversibles. El tetracloruro de carbono va a peroxidar los lípidos de las membranas y de los orgánulos. Pero la acción de este radical va a ser muy curiosa porque va a provocar un aumento del REL, y una producción exagerada de lipoproteínas. Esas lipoproteínas se van a acumular en el citoplasma del hepatocito, por lo que van a producir un hígado graso (Esteatosis hepática). Esa esteatosis hepática, ese aumento de los lípidos en el citoplasma, es aun una LESIÓN REVERSIBLE. Si cesa la causa, el hepatocito retornará a la normalidad. Pero si continua la causa, pasará lo mismo que con la hipoxia, es decir LESIONES IRREVERSIBLES (fragmentación de las membranas, activación lisosomial, precipitados densos mitocondriales y rotura de núcleo). 4. Fases de la lesión celular En función del daño provocado por estos agentes hablaremos de dos fases dentro de la lesión celular:  Fase reversible, en la que la célula puede compensar los primeros trastornos de la lesión celular y, si disminuye el estímulo lesivo, volver a la normalidad.  Fase Irreversible, cuando la lesión es persistente o excesiva. Decimos entonces que la célula ha traspasado el “punto sin retorno”, pues la muerte celular es inevitable.  Este punto sin retorno (umbral) se asocia con: (no se sabe nunca con certeza donde se encuentra este punto)  Incapacidad producción energía.  Daño genómico.  Daño importante de membranas.  Hinchazón masiva celular. Dos fenómenos caracterizan consistentemente la irreversibilidad (Punto sin Retorno). 1. La incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial intensa y prolongada. 2. Los trastornos importantes en membranas. 5 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015 5. Morfología de la lesión celular Fase reversible  DEGENERACIÓN HIDRÓPICA (vacuolada y/o tumefacción turbia): encharcamiento de la célula y de sus orgánulos, por la entrada masiva de sodio. Cuando predomina el encharcamiento de las cisternas del retículo endoplásmico se van a ver como grandes vacuolas; mientras que si son las mitocondrias las que tienen mayor cantidad de agua se observa más oscuro y granular el citoplasma. Se conoce, en este caso, como tumefacción turbia.  DEGENERACIÓN GRASA (esteatosis): por la falta de energía, se acumulan los lípidos, vacuolas lipídicas en el citoplasma. Fase irreversible: muerte celular (necrosis)  Grumos densos en la matriz mitocondrial.  Cuando los enzimas de los lisosomas se liberan por rotura de las membranas.  Cromatina densa y grumosa.  Salida grosera de material al medio extracelular (no moléculas sueltas).  Fagocitosis de restos celulares.  Degradación de ácidos grasos:  Saponificación y calcificación: porque hay mucho calcio dentro de las células muertas. Es un gran problema si aparece en las paredes de arterias. 6. Necrosis y apoptosis NECROSIS: Es la huella morfológica que deja esa muerte celular/tisular. Es igual a muerte celular.  En la necrosis se produce la muerte de muchas células en un órgano o tejido.  Es consecuencia habitualmente de una lesión exógena irreversible.  La necrosis no está programada y es SIEMPRE patológica.  La muerte tisular por cualquiera de las causas que hemos visto en el punto número 1, va a provocar una respuesta en nuestro organismo, van a ir el ejército de células inmunitarias, de macrófagos y se va a producir una inflamación. Por lo que una necrosis provoca una reacción inflamatoria.  Cuando ocurre se produce un daño muy marcado en las membranas celulares, y esto provoca que los enzimas lisosomiales penetren en el citoplasma y digieran a la célula:  Digestión por enzimas de la propia célula: Autolisis.  Digestión por enzimas de células inflamatorias: Heterolisis. 6.1 Morfología células muertas por necrosis Citoplasma:  Aumento eosinofilia citoplasmática (porque al degranularse el RER, las proteínas se tiñen de rosa)  Vacuolización grosera, porque durante el proceso se ha producido degeneración hidrópica.  Precipitados de fosfolípidos (figuras de mielina).  Calcificación (distrófica), cuando se acumula calcio dentro de las células, al morir la célula el calcio aparece calcificado. 6 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015 Núcleo: - Cariólisis – Cariorrexis – Picnosis. Membranas: - Roturas (se ve sobre todo a M. electrónica). 6.2 Tipos de necrosis A) NECROSIS COAGULATIVA Se produce una desnaturalización de las proteínas pero con un bloqueo de la acción enzimática, y por tanto se mantiene la estructura del órgano o tejido. Muy típico en infarto de miocardio o renal. Se produce cuando por ejemplo un vaso del riñón se obstruye. El riñón es un órgano de circulación terminal, esto quiere decir que si se obstruye una rama de la arteria renal, el territorio que se nutre de ella va a morir (infarto). La lesión es muy característica, ya que ese infarto en el riñón es triangular, es de base periférica y vértice conectado con el vaso obstruido. Se llama así porque se coagulan en bloque las proteínas celulares, y siendo células muertas dejan el esqueleto de esos glomérulos, túbulos y vasos. Al mirar el área que ha muerto, veremos unas sombras tremendamente eosinófilas, restos de glomérulo, sombras de los túbulos y vasos. Riñón con necrosis coagulativa. Infarto de miocardio B) NECROSIS COLICUATIVA o LÍTICA Infarto Es un tipo de necrosis en la que se produce una digestión cerebral enzimática bestial y se produce un destrozo tisular. No somos capaces de ver ningún resto celular en ese área. Una necrosis lítica típica es la que se produce en el SNC. En el SNC cuando hay privación de O2, se destroza una parte del cerebro. Pero a lo bestia, lo que deja es un agujero donde estaba el tejido cerebral. Otro ejemplo son los abcesos. También se producen cuando hay infecciones con gran respuesta inflamatoria. 7 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015 C) NECROSIS CASEOSA Típica de tuberculosis. El material necrótico de destrucción que provoca esa infección por el bacilo de Koch es un material cremoso muy similar al queso fresco. Las lesiones características de la tuberculosis, que están sustituyendo al tejido normal son llamados granulomas. Están formados por un ejército de macrófagos (células gigantes multinucleadas de Langhans), todo el centro de las lesiones es material amorfo eosinófilo (restos de células muertas y de bacilos muertos). El material amorfo es PAS+. La técnica de Zielh-Nielssen nos reflejará perfectamente que el material amorfo estará formado por bacilo de Koch. D) NECROSIS ENZIMÁTICA o GRASA Típica en pancreatitis aguda: se produce una activación brutal de todos los enzimas pancreáticos. El páncreas se digiere por sus propios enzimas. Hay una destrucción de los acinos pancreáticos, pero quien sufre mucho más es la grasa peripancreática (por acción de la lipasa sobre los adipocitos).  Saponificación (jabones cálcicos): aspecto de tiza (esto estaba en el power pero no lo dijo) E) NECROSIS GANGRENOSA  Hablamos de gangrena seca (necrosis coagulativa). Suele darse en las extremidades. **Las gangrenas suelen producirse por obstrucción sanguínea.  Si está infectado se llama gangrena húmeda (necrosis lítica). Pero si ese “dedo” muerto y negro, encima de estar infectado, libera gases de la putrefacción, se denomina gangrena gaseosa. APOPTOSIS: La apoptosis es una desaparición selectiva de células individuales sin trastorno aparente del tejido u órgano donde asientan. Algunos agentes (radiaciones, citostáticos, calor) pueden producir apoptosis o necrosis, según la intensidad y/o el tiempo de acción. NO ES LO MISMO QUE NECROSIS.  Es una muerte celular genéticamente programada.  No tiene un daño significativo de las membranas durante el proceso, al final por supuesto que sí.  Digestión enzimática muy limitada (por ej: caspasas).  La apoptosis NO va a provocar la respuesta inflamatoria.  Puede ser fisiológica o patológica. 8 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015  Afecta a individualidades celulares o a pequeños grupos celulares. 6.3 Apoptosis fisiológicas  Desarrollo embrionario. Todos aquellos órganos o vestigios embrionarios que ya no están en el adulto, han desaparecido por apoptosis.  Involución hormonodependiente. Involución del timo.  Autotolerancia (clones T autoreactivos).  Equilibrios cíclicos epitelios glandulares:  Mama tras la lactancia.  Endometrio (menstruación). 6.4 Apoptosis patológicas  Acción de virus y tóxicos.  Daño en el DNA.  Acumulación de proteínas mal plegadas (enf. Neurodegenerativas).  Tumores (linfocitos T citotóxicos matan a la células tumorales por apoptosis).  Infecciones (Hepatitis). 6.5 Fenómenos bioquímicos  Hidrólisis proteica: Están involucradas las CASPASAS (iniciadoras y ejecutoras). Además, activan las Dnasas, que degradan el ADN nuclear.  Actividad endonucleasa (Fragmentación del ADN): Las células apoptóticas exhiben una fragmentación característica del ADN en grandes fragmentos de 50 a 300 kb.  En la apoptosis ocurre un fenómeno por el que la membrana celular se da la vuelta lo que permite exponer al exterior fosfatidil-serina y trombospondina (moléculas que estimulan la apoptosis en las células adyacentes). Esta última característica supone una buena forma de reconocer células apoptóticas: si la fosfatidil-serina está en la superficie externa de la membrana celular esa célula esta en apoptosis sin duda alguna. 6.6 Desarrollo del proceso 1. INICIACIÓN. Puede iniciarse por 2 vías:  VÍA INTRÍNSECA. Tiene su punto clave en las mitocondrias, en las que se activa el citocromo C. Todo empieza en el núcleo donde se activan los genes proapoptóticos. Resumiendo mucho, si bloqueamos Bcl-2, Bcl-x o Mcl-1 (antiapoptóticos) y activamos Bax o Bak (proapoptósicos) se producirá esta vía intrínseca de la apoptosis. Esto no es exactamente así, si no que existen factores antiapoptósicos y proapoptósicos, y el desequilibrio entre ellos es lo que va a determinar que se inicie la vía o no. Además, en esta vía se produce el escape, a través del poro de transición de la membrana mitocondrial de moléculas como el citocromo c desde la mitocondria al citosol que induce el fenómeno apoptósico. 9 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015  VÍA EXTRÍNSECA. Se realiza mediante una vía de señales, “receptores de muerte celular”, que a grandes rasgos son FAS y FASL (fas ligando) y también RFNT-1. Si se activan, se produce una serie de mecanismos activadores enzimáticos entre los cuales están las caspasas. Se activan las caspasas y endonucleasas y entonces la célula se autodigiere. La caspasa inciadora es la 8, y las que continúan sobre todo la 3 y la 6. Ambas vías (intrínseca y extrínseca) van a activar las caspasas, que son las que digieren las células muertas por apoptosis. 2. EJECUCIÓN. (Caspasas ejecturoras). 3. FAGOCITOSIS. 10 AP GENERAL (Monteagudo) ELENA DÍAZ SUCH 24/09/2015 6.7 Ejemplos particulares  La privación de factores de crecimiento y hormonas puede activar la vía intrínseca.  Daño en el ADN (radiaciones, quimioterapia) controlado por el p53 también activa la vía intrínseca  Proteínas mal plegadas (estrés en el RE): si se desbordan las chaperonas y la degradación ubicuitina- proteosoma también se activará la vía intrínseca.  La vía extrínseca se puede activar mediada por linfocitos Tc (favorecen el complejo Fas-FasL). 6.8 Morfología de las células apoptóticas La célula apoptótica va a tener unas fases de lesión: 1. Retracción celular 2. Condensación periférica de la cromatina 3. Fragmentación nuclear por endonucleasas 4. Estos fragmentos junto con otros orgánulos aparecen en la superficie de la célula como burbujas  vesículas de apoptosis (pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen muchas vesículas de este tipo circulando, porque estos pacientes tienen autoanticuerpos frente antígenos propios, se da muerte por apoptosis de muchas células a la vez, y se liberan una gran cantidad de cuerpos apoptósicos). 5. Estas vesículas se separan de la célula y llega un macrófago y las fagocita. A esas partículas que vemos en el interior de los macrófagos, que son trozos de la célula muerta por apoptosis se les conoce como cuerpos apoptósicos o cuerpos de apoptosis. IMPORTANTE: AUSENCIA DE REACCIÓN INFLAMATORIA En la regulación de la apoptosis hay genes como Bcl-2, supresor de apoptosis, es decir, antiapoptoico. Este gen se encuentra sobreexpresado en muchos tipos de cáncer. También existen genes como Bax, Bak, p53. Estos son proapoptósicos. Al p53 se le llama guardián del genoma, porque es un gen que se activa cuando se lesiona el ADN de una célula. EJEMPLOS MORFOLÓGICOS:  Cuerpos de councilman. Apoptosis de hepatocitos que ocurre en hepatitis víricas. Los linfocitos “se cargan” a los hepatocitos infectados por el virus.  En el liquen plano (enfermedad cutánea) se observan cuerpos de Civatte.  Se utiliza el nombre de cuerpos tingibles por fagocitosis de los macrófagos en órganos linfoides. 11 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Carlos Monteagud) Jotacé 06/10/2015 TEMA 4 – PATOLOGÍA DE LOS PIGMENTOS 1. Introducción. El término pigmento hace referencia a una sustancia con coloración propia que se encuentra en el organismo. En relación a ello, se dice habla de pigmentación cuando un órgano o tejido adquiere coloración por un pigmento específico. La patología pigmentaria es aquella que se produce por un acúmulo de pigmento anormal en un tejido u órgano concreto. Muchas veces estas patologías son bastante inespecíficas en lo que se refiere a coloración, pues la mayoría de pigmentos aportan colores parecidos tanto macroscópica como microscópicamente. Encontramos dos tipos de pigmentos: - Exógenos. - Endógenos. 2. Pigmentos exógenos. CARBÓN. La pigmentación por carbón se produce por la inhalación a través de la vía aérea de partículas de carbón. El acúmulo de estas partículas genera una coloración negruzca u oscura en los órganos en los que se acumulan: pulmones y ganglios linfáticos. Esta pigmentación puede presentarse cómo: 1) Antracosis: es la forma más frecuente, visible en casi todas las personas, pues todos estamos expuestos a la contaminación y humo de la ciudad. Fumar tabaco provoca que la antracosis sea más acusada. Forma leve de pigmentación por carbón –a menudo asintomática- de los parénquimas, especialmente en pulmón. METALES: PLOMO, PLATA, BISMUTO, MERCURIO… De los metales aquí presentados el que genera más alteraciones en la pigmentación es el plomo, dando lugar a lo que se conoce como SATURNISMO (intoxicación por plomo). En esta alteración, aparece lo que se conoce como Ribete de Burton, una línea de color gris-azulada en el borde gingival, causada porque se forma sulfuro de plomo y se deposita en las membranas basales y perivasculares del tejido conectivo.  TANTO EN ESTA PATOLOGÍA COMO EN CUALQUIERA ALTERACIÓN PIGMENTARIA HAY QUE CONSULTAR AL PACIENTE SOBRE SU POSIBLE CONTACTO CON LA SUSTANCIA QUE PRODUCE LA COLORACIÓN. TATUAJES, TINTA CHINA… Pigmentación exógena por tinta que se introduce en la dermis, donde es captada por los macrófagos y acumulada en forma de gránulos que dan su coloración a la piel. No es más que una pigmentación exógena “fisiológica”, por llamarla de alguna forma. 1 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Carlos Monteagud) Jotacé 06/10/2015 CAROTENOS. Pigmentación anaranjada. Protegen del Sol. 3. Pigmentos endógenos. 3.1. Melanina. La pigmentación por melanina da lugar a una coloración negruzca o marrón (más habitualmente). De ahí su nombre, melas, del griego, “negro”. Producida por los melanocitos, cuyo origen se encuentra en la cresta neural. Esta producción de melanina se ve regulada por la ACTH y MSH, lo que tiene importancia para algunas alteraciones. Las ALTERACIONES de pigmentación por melanina las clasificaremos en dos grupos: 1) DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE LA MELANINA: A su vez podemos encontrar:  Generalizada:  Albinismo: carencia de tirosinasa, por lo que no pueden producir melanina. Los individuos que tienen esta alteración presenta mayor riesgo de padecer cáncer, sobre todo aquellos relacionados con la radiación ultravioleta, pues no están protegidos frente a la exposición solar.  Panhipopituitarismo: no hay producción de ACTH ni MSH, por lo que no hay regulación de la producción de melanina y ésta no se genera.  Localizada: más frecuentes.  Vitíligo: pérdida de melanina en la piel de forma localizada, ya que no hay melanocitos. Esta pérdida lleva a la aparición de zonas muy delimitadas en la piel donde la coloración es blanquecina, aunque sería más correcto decir que NO hay coloración. No supone un problema para el paciente, solo en cuestiones estéticas. Parece ser que se debe a una destrucción autoinmune de melanocitos, pero no está claro. 2) AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE MELANINA: Podemos encontrar también: - Generalizada:  Enfermedad de Addison: en esta enfermedad se produce la destrucción de la corteza suprarrenal, por lo que los niveles de ACTH se ven aumentados. El aumento en los niveles de ACTH se traduce como un aumento en la producción de melanina, lo que hace que se vean hiperpigmentados la piel y las mucosas. La destrucción de la corteza suprarrenal se puede deber a: adrenalitis autoinmune, tuberculosis, SIDA o metástasis.  Cloasma gravídico: hiperpigmentación producida durante el embarazo. Generalmente se da en la región malar, pero también puede aparecer en otras zonas. No tiene riesgo para la salud. 2 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Carlos Monteagud) Jotacé 06/10/2015 - Localizado: lesiones tumorales o pseudotumorales de los melanocitos.  Efélides: “pecas”. Acúmulo de melanocitos en una región concreta que además han aumentado su producción de melanina.  Manchas café con leche: zonas geográficas con una coloración excesiva (depende del grado de bronceado del paciente, pues puede ser más clara que la zona que le rodea). Cuando se encuentran en proporción escasa no se asocian a ninguna patología, simplemente son zonas con mayor cantidad de melanina. Ahora bien, cuando estas manchas aparecen en número muy abundante, se pueden asociar a: - Síndrome de Albright: manchas en los glúteos, en el sacro, raquis. Se asocia a la pubertad precoz y a displasia fibrosa poliostótica. - Neurofibromatosis. - Síndrome de Peutz-Jeghers: pequeñas manchas en la mucosa bucal, paladar, labios y dedos, que se asocia a poliposis intestinal. Normalmente estas manchas no malignizan pero presentan mayor riesgo de evolucionar a cáncer.  Nevus melanocítico: lunares.  Melanoma. 3.2. Lipopigmentos y análogos. LIPOFUSCINA. Lipopigmento insoluble que aparece como consecuencia de la autofagia de componentes celulares (a consecuencia de la peroxidación de lípidos poliinsaturados de las membranas). Los resultados de esta peroxidación se acumulan progresivamente en cuerpos residuales puesto que no pueden eliminarse. Localización perinuclear y color parduzco. Su composición es lipídica y proteica, pero más lipídica. Se acumulan sobre todo en células permanentes con mucha actividad metabólica (células del miocardio, del hígado, del cerebro…) Se le denomina pigmento de desgaste, y provoca la atrofia parda: a los tejidos u órganos donde se acumula la lipofuscina se le suma la atrofia de ese mismo tejido u órgano. Lipofuscina en células miocárdicas Lipofuscina en neuronas Lipofuscina vista a microscopía electrónica CEROIDE. Pigmento similar a la lipofuscina, cuya característica más destacable es la intensa autofluorescencia. Se cree que se produce por heterofagia, por lo que se acumula principalmente en macrófagos. Mientras que la lipofuscina aparecerá en células permanentes el ceroide, producido por heterofagia, aparecerá en macrófagos, encargados de fagocitosis. 3 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Carlos Monteagud) Jotacé 06/10/2015 PIGMENTOS ANÁLOGOS. 1) MELANOSIS COLI (PSEUDOMELANOSIS COLI). Aunque recibe este nombre, esta alteración NO está producida por melanina, por ello ahora ha pasado a llamarse Pseudomelanosis coli. Esta pigmentación da color negro a la mucosa del colon. No produce sintomatología ni es patológico, pero es importante poder reconocerla para saber que no implica problemas para el paciente. Al parecer esta pigmentación la produce lipofuscina/ceroide, que se acumula debido a la ingesta frecuente de algunos laxantes (del tipo antraceno). Debido al exceso de laxante, las células epiteliales entran en apoptosis y son fagocitadas por macrófagos, dejando el pigmento acumulado en la mucosa del colon. 2) ÁCIDO HOMOGENTÍSICO. El depósito de este pigmento da lugar a Ocronosis, una enfermedad muy poco frecuente donde se colorean de negro algunos tejidos. La ocronosis es una enfermedad autosómica recesiva que se produce por la ausencia de la enzima homogentísico-oxidasa, que da lugar a la acumulación del ácido homogentísico en cartílago y tejidos fibrosos (principalmente), como: orejas, nariz, mejillas y articulaciones… Esto puede derivar en alteraciones relacionadas con las funciones de esos tejidos: artritis, osteoartritis, o incapacidad funcional. Esta enfermedad también es conocida como alcaptonuria, pues el ácido homogentísico se elimina por la orina dando una coloración característica a ésta. 3.3. Pigmentos de hierro. HEMOSIDERINA. El hierro en forma de ferritina es soluble (y poco tóxico), pero cuando es procesado por células fagocíticas se procesa dentro de los lisosomas y se convierte en hemosiderina, insoluble. Para que haya presencia de hemosiderina, ésta ha debido ser procesada necesariamente por macrófagos. La hemosiderina se formará dentro de estas células, pero si mueren saldrá al exterior, donde permanecerá en forma extracelular por períodos largos de tiempo. Para detectar y observar mejor la hemosiderina se utiliza una tinción especial: tinción de azul Prusia/PERLS, que tiñe la hemosiderina de azul. Normalmente la hemosiderina se observa de color marrón-dorado, pero se tiñe (al contrario que el resto de pigmentos) para poder diferenciarla mejor. 4 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Carlos Monteagud) Jotacé 06/10/2015 En los tejidos se podrá observar, o bien dentro de los macrófagos (forma intracelular) o acumulada en el exterior de los tejidos (forma extracelular), si los macrófagos que la contenían han muerto. HEMOSIDEROSIS. El depósito alterado de hemosiderina recibe el nombre de hemosiderosis. Es una enfermedad más frecuente de lo que parece y no se diagnostica tanto como se debería. La causa del acúmulo de hemosiderina se debe realmente a que los pacientes acumulan hierro, por lo que los macrófagos se ven obligados a procesarlo y de ahí forman la hemosiderina. Hay dos tipos de hemosiderosis: - Generalizadas: A) HEMOCROMATOSIS PRIMARIA (genética/hereditaria): enfermedad recesiva, muy frecuente. Aproximadamente 1/10 individuos tiene la mutación en uno de los alelos, y 1/200 sufre la hemocromatosis. Sin embargo, pese a su frecuencia, no se conoce demasiado y está infradiagnosticada, lo que resulta peligroso por las complicaciones que conlleva. La enfermedad se produce por un aumento en la absorción intestinal de hierro (0’5-1g/año) debido a una disminución de la hepcidina, lo que provoca que pase gran cantidad de hierro de la luz intestinal a la circulación y este, tras procesarse, se acumule en forma de hemosiderina. HEPCIDINA: molécula que disminuye el paso de hierro de la célula del epitelio intestinal a la circulación. Esta molécula se produce en los hepatocitos, en el gen HAMP. Sin embargo, el gen que se encarga de su regulación es el gen HFE, gen que se encuentra mutado en la mayoría de las hemocromatosis. También existen otros genes implicados en la aparición de hemocromatosis: TfR2 (receptor 2 de transferrina) y HJV (hemojuvelina). Las mutaciones en estos genes son los que más frecuentemente terminando dando lugar a hemocromatosis en el adulto (en concreto, los genes HFE y TfR2), en el caso de los genes HAMP y HJV, cuando estos se ven mutados se produce una hemocromatosis de forma grave más frecuente en jóvenes, hemocromatosis que se manifiesta mucho antes. Es más frecuente en varones que en mujeres. Los síntomas aparecen cuando hay más de 20g de hemosiderina, cuando llega a los 40-50g de puede dar lugar a lesiones graves. El diagnóstico se hace cuando hay más de 10.000μg Fe / g de peso seco de hígado. Como habíamos visto antes, la hemosiderina era insoluble, y a consecuencia de ello, muy tóxica: - Produce peroxidación lipídica por liberación de radicales libres. - Induce la formación de colágeno en aquellos órganos en los que se acumula la hemosiderina, lo que lleva a fibrosis de los mismos. En el hígado, esta alteración tiene especial importancia, pues terminará convirtiéndose en cirrosis hepática cuando la cantidad de hierro sea muy grande. - Produce daño en el DNA, lo que puede ser letal o aumentar el riesgo de padecer cáncer (en el hígado se le ha de sumar la posible cirrosis hepática, lo que aumenta aún más las `posibilidades de sufrir cáncer). 5 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Carlos Monteagud) Jotacé 06/10/2015 ALTERACIONES EN ÓRGANOS DE LA HEMOCROMATOSIS PRIMARIA. Debido a las alteraciones que produce esta enfermedad se conoce también como diabetes primaria: - Diabetes (debido a depósito de hemosiderina en el páncreas). - Hiperpigmentación. Puede afectar a todos los órganos, pero, debido a la diferente repercusión los órganos cuya importancia más radica son: páncreas, piel, hígado, miocardio, hipófisis, glándula suprarrenal, tiroides y paratiroides. Entre estos los órganos cuya mayor repercusión presentan son: - HÍGADO: en este se genera, como habíamos visto antes, cirrosis hepática micronodular pigmentada. Estos pacientes tienen un riesgo 200 veces mayor de padecer hepatocarcinoma (hay que recordar el daño sobre el material genético que producía el acúmulo de hemosiderina). - PÁNCREAS: este órgano padece fibrosis pancreática, que afecta por lo general a todo el órgano. Es por ello por lo que los islotes de Langerhans se ven también afectados, pudiendo derivar en diabetes mellitus. - PIEL: la afectación en este órgano es hiperpigmentación, causada por la propia hemosiderina. También puede observarse un aumento en la pigmentación por melanina, si la hipófisis se ve afectada por la hemocromatosis. SIGUIENDO CON LAS HEMOSIDEROSIS GENERALIZADAS… B) Hemocromatosis secundaria: hemosiderosis que se produce sin que haya una enfermedad congénita/hereditaria. En este caso el acúmulo de hemosiderina se debe a un exceso de liberación de hierro, que se puede dar en: - Transfusiones. - Anemias hemolíticas. - Eritropoyesis ineficaz. - Aumento de la ingesta de hierro (menos frecuente). Las complicaciones serán las mismas que las ya vistas en la hemocromatosis primaria, la diferencia estará en la causa de la enfermedad. - Localizadas:  Hemorragias: en caso de que el paciente padezca una hemorragia a la que sobreviva, la sangre excedente será fagocitada, produciendo un aumento en los acúmulos de hemosiderina. Una moradura, vamos.  Estasis: acúmulo de hemosiderina en zonas concretas, generalmente donde se estanca la sangre por consecuencia de un retorno venoso dificultado. Es lo que se aprecia en las varices, donde la extravasación de eritrocitos produce que sean fagocitados, liberando hemosiderina que aumenta la pigmentación de la zona en concreto. BILIRRUBINA. Tras la destrucción de los hematíes, el grupo HEMO de la hemoglobina es degradado también, dando como resultado biliverdina y posteriormente bilirrubina, el producto final. La bilirrubina viaja unida en sangre a la albúmina sérica, hasta que llegue a los hepatocitos del hígado, donde es captada y conjugada con ácido glucurónico por la UGT1A1. Ya como bilirrubina conjugada, puede: - Ser excretada por la vía biliar (en forma de bilis). 6 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Carlos Monteagud) Jotacé 06/10/2015 - Desconjugarse en el intestino y formar urobilinógeno, que terminará siendo el pigmento que da el color a las heces. - Reabsorberse en íleon y colon y viajar a través de la circulación enterohepática. La concentración normal de bilirrubina está entre 0’3-1’2mg/dl. Concentraciones superiores (>2mg/dl) son consideradas alteraciones: ictericia (pigmentación amarillenta generalizada). CAUSAS DE ICTERICIA. Las causas varían según si la hiperbilurribinemia se trata de bilirrubina conjugada o no. 1. HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA. Las causas de la hiperbilirrubinemia conjugada son: - Exceso de producción:  Anemia hemolítica: excesiva destrucción de eritrocitos.  Reabsorción de hemorragias extensas: la muerte de eritrocitos en una hemorragia interna y abundante puede dar lugar a ictericia igual que una anemia hemolítica.  Eritropoyesis ineficaz: también conocido como talasemia, donde los hematíes se destruyen antes de tiempo. - Reducción de la captación hepática:  A causa de fármacos.  En algunos casos en el Síndrome de Gilbert: déficit en la captación de bilirrubina. - Alteración en la conjugación de la bilirrubina:  Ictericia fisiológica del recién nacido. No es patológica. Es causada por una actividad reducida de la UGT1A1. Se resuelve en menos 2 semanas.  Durante la lactancia puede darse otro episodio de ictericia fisiológica a consecuencia de la beta-glucuronidasa presente en la leche materna.  Síndrome de Crigler-Najjar: alteración genética de la UGT1A1 (UDP glucuroniltransferasa).  Síndrome de Gilbert: es la causa más frecuente.  Enfermedad difusa hepatocelular, como la hepatitis o la cirrosis. SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR: - TIPO 1: no hay actividad gluconil-transferasa, lo que produce una situación grave por acúmulo de bilirrubina no conjugada que afecta sobre todo al SNC, produciendo Kernicterus (acúmulo de bilirrubina en SNC). En este caso se trata de una enfermedad autosómica recesiva. - TIPO 2: actividad reducida de la gluconil-transferasa, por lo que generalmente es una forma más leve y menos peligrosa, aunque ocasionalmente puede desarrollar Kernicterus también. El tipo 2 es una enfermedad autosómica dominante. SÍNDROME DE GILBERT: Enfermedad leve y fluctuante (el paciente sufre ictericia de forma episódica) causada por una actividad reducida (en un 30%) de la UGT1A1 (gluconil-transferasa). Varía además según la situación del paciente: estrés, estado alimenticio, etc… Es inocua y no cursa con ninguna complicación de gravedad, por lo que si el paciente acude a consulta asustado por la ictericia, simplemente se le debe aconsejar que espere a que pase (porque pasará). Enfermedad autosómica recesiva. 7 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Carlos Monteagud) Jotacé 06/10/2015 2. HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA. La acumulación de bilirrubina se da después de que esta haya sido conjugada. Ahora bien, nunca se da una hiperbilirrubinemia conjugada o no conjugada pura, sino que una de las dos predomina sobre la otra. Las causas, en este caso, son: - Alteración de los transportadores en la membrana canalicular:  Síndrome de Dubin-Johnson: síndrome autosómico recesivo en el que existe una alteración de la excreción biliar de bilirrubina conjugada, pues existe una mutación en la proteína 2 de resistencia a fármacos (MRP2). Este síndrome puede ser diagnosticado mediante un análisis histológico del hígado, donde se observan acúmulos parduzcos en los lisosomas de los hepatocitos, que contienen metabolitos de la adrenalina (no bilirrubina).  Síndrome de Rotor: síndrome autosómico recesivo complejo, pues se produce una disminución en la captación, almacenamiento y excreción de bilirrubina. Al examinar la biopsia no se observa nada característico al microscopio. Se trata de un síndrome inocuo, que no afecta al paciente de forma grave. Todavía no se sabe muy bien por qué se produce. - Obstrucción del flujo biliar: Es la causa más frecuente de ictericia de bilirrubina conjugada. La obstrucción de la vía biliar produce que ésta no pueda liberarse de su contenido de forma normal, y por tanto que se acumule la bilirrubina, dando ictericia al individuo. La obstrucción puede deberse a un cálculo o un tumor que oprime la vía. Es lo que recibe el nombre de COLESTASIS. COLESTASIS. Estancamiento de la bilis a consecuencia de una obstrucción en la vía biliar o una alteración funcional del hígado. Los pacientes con colestasis suelen presentar, además: - Prurito. - Aumento de la fosfatasa alcalina sérica. - Aumento γ-glutamil-transpeptidasa. - Malabsorción intestinal (sobre todo de vitaminas liposolubles). La colestasis biliar se pueda dar en forma de: 1) Tapones biliares: acúmulo de bilis de tamaño variable en canalículos biliares, los cuales se encuentran dilatados. 2) Degeneración plumosa: corresponde al aumento de bilis retrógrada intracitoplasmática, formando una especie de vacuolas. En casos obstructivos se acompaña de: - Lagos biliares: rotura de los conductos biliares portales, por lo que se forman grandes espacios llenos de bilis. - Proliferación conductos biliares portales: si la colestasis se mantiene durante bastante tiempo. Es como una hiperplasia reactiva, donde se multiplica la cantidad de conductos biliares. - Edema e infiltrado inflamatorio. - Fibrosis portal: la inflamación termina derivando en la fibrosis, que a su vez puede complicarse generando una cirrosis biliar secundaria a la colestasis. 8 ANATOMÍA PATOLÓGICA G (Carlos Monteagud) Jotacé 06/10/2015 3) COLESTASIS INTRAHEPÁTICA FAMILIAR PROGRESIVA (CHFP). Enfermedades autosómicas recesivas que afectan a la secreción de sales o ácidos biliares. Se producen por mutaciones en diferentes genes, algunas con riesgo de derivar a colangiocarcinoma. Poco frecuentes. - CHFP-1(Byler): mutación en el gen ATP8B1. Evoluciona a fallo hepático. - CHFP-2: mutación en el gen ABCB11. Se produce un defecto en la secreción de sales biliares. En esta enfermedad se observa también retraso en el crecimiento y cirrosis antes de los 10 años. - CHFP-3: mutación en el gen ABCB4. Se caracteriza por daño tóxico en el epitelio ductal biliar. 9 AP General (Carlos Monteagudo) Javier Calcerrada 10/12/2015 TEMA 5 – PATOLOGÍA DEL CALCIO 1. Funciones del calcio.  Estabilidad de las membranas celulares.  Permeabilidad de las membranas celulares.  Adherencia entre células epiteliales.  Transmisión de impulsos nerviosos en la placa motora.  Contracción muscular.  Coagulación de la sangre.  Dureza de huesos y dientes. 2. Calcificación patológica. La calcificación patológica es el depósito anormal de calcio en localizaciones atípicas. Este depósito de calcio forma cristales cuya composición química, exactamente, es de fosfato cálcico cristalino (similar a los cristales de hidroxiapatita). Aquí todos deberíamos acordarnos de José. Estos cristales pueden asociarse con otros componentes, siendo los más típicos el hierro y el magnesio. 2.1. Morfología. - A niveles macroscópicos: concreciones puntiformes blanquecinas de aspecto arenoso. - A niveles microscópicos: depósitos amorfos, basófilos, que se localizan intra o extracelularmente. Para observarse histológicamente y poder determinar que se trata de calcio deben teñirse con una tinción especial, la tinción de Von Kossa, que los colorea de negro. Es importante poder diagnosticar acúmulos anormales de calcio porque en cualquier localización pueden dar lugar a la formación de hueso/cartílago de forma espontánea. 2.2. Tipos de calcificación. Conocer los tipos de calcificación y poder identificarla es importante en el diagnóstico porque puede suponer descartar o prediagnosticar una lesión primaria producida por un tumor. 2.2.1. CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA. Calcificación patológica más frecuente. En ella los niveles séricos de Ca⁺² son normales, pues no existe alteración del metabolismo del calcio. Se da en tejidos dañados pero sobre todo sobre necrosis tisular, por disminución del pH local. Es una calcificación irreversible, difícil de corregir. Generalmente se da en necrosis producida por tuberculosis, pero puede desarrollarse en cualquier tipo de necrosis (caseosa, coagulativa, lítica, enzimática/grasa…) Se produce también en las siguientes situaciones: - Fiebre reumática en válvulas cardíacas. - Infartos (generalmente de miocardio pero cualquier otro infarto puede ser causante). - Placas de ateroma. - Estasis crónico de pulmón o bazo. - Tumores: la calcificación es un signo muy útil para el diagnóstico diferencial. Aquellos tumores que produzcan necrosis son 1 AP General (Carlos Monteagudo) Javier Calcerrada 10/12/2015 propicios a terminar generando calcificaciones distróficas, pero éstas se producen con mayor frecuencia en los tumores:  Carcinoma papilar de tiroides: característico en ellos la presencia de Cuerpos de Psamoma (calcificaciones producidas en células neoplásicas muertas).  Miomas.  Lesiones mamarias premalignas y malignas. - Fetos muertos y retenidos. Cuerpo de Psamoma - Microlitiasis pulmonar. - Conductos y cavidades donde existe descamación de células que han muerto y restos bacterianos sobre los que se produce litiasis. El proceso por el que se forma la calcificación es el siguiente: 1) INICIACIÓN = NUCLEACIÓN. Se da sobre todo intracelularmente, una vez ha muerto la célula, en los restos que quedan de las mitocondrias. Ahora, puede darse también extracelularmente, dando lugar a vesículas de unos 200nm que se asemejan a las vesículas Calcificación mamaria matriciales que encontramos en el hueso. El acúmulo de calcio, en cualquier caso, se da por la combinación con el fosfato liberado por las fosfatasas de las membranas celulares, que permite la formación de cristales de fosfato cálcico. 2) PROPAGACIÓN. Una vez los cristales se han conformado comienzan a aumentar su concentración, tanto de Ca como de P. Este proceso se debe en parte a la disminución de los inhibidores de la calcificación, que dejan de realizar su efecto permitiendo que los cristales se acumulen y crezcan los depósitos de calcio. Estos inhibidores son: osteopontina y osteonectina, proteínas de la matriz extracelular. 2.2.2. CALCIFICACIÓN METASTÁSICA. Las diferencias principales frente a la calcificación distrófica son que: - Niveles alterados de calcio, se produce necesariamente en pacientes con hipercalcemia, por ello es una calcificación reversible, pues el proceso se puede revertir si los valores de calcio vuelven a cifras normales. - La calcificación no se asienta sobre tejidos dañados, sino sobre tejidos normales. Cualquier tejido sin ninguna lesión puede ser el foco para la acumulación de calcio. ¡MUY IMPORTANTE! No tiene nada que ver con cáncer o metástasis. El nombre, obviamente puede llevar a creer lo contrario, pero no tiene por qué asociarse a ningún cáncer. Se produce frecuentemente en las siguientes situaciones: - Hiperparatiroidismo primario. - Destrucción ósea, en:  Cánceres (leucemias, mieloma, metástasis).  Enfermedad ósea de Paget.  Inmovilización. - Hipervitaminosis D, en:  Intoxicación por vitamina D.  Sarcoidosis.  Hipercalcemia idiopática de la lactancia. 2 AP General (Carlos Monteagudo) Javier Calcerrada 10/12/2015 - Fallo renal: por la retención de fosfato o a consecuencia de un hiperparatiroidismo secundario. La calcificación metastásica se puede asentar sobre cualquier localización, en tejidos no dañados, pero afecta preferentemente al intersticio de: - Vasos sanguíneos. - Riñón (en contexto de nefrocalcinosis). - Pulmones: en los septos alveolares. - Estómago: en el cuerpo y fundus. - Tiroides. - Corazón. 2.2.3. CÁLCULOS – LITIASIS. Un cálculo es una masa sólida (vulgarmente, una piedra) de material cristalino precipitado formado en fluidos biológicos a partir de sus constituyentes. La presencia de estos cálculos en cavidades o conductos recibe el nombre de LITIASIS, y es otro tipo de calcificación (aunque sea de forma indirecta, pues a veces el cálculo se calcifica después de producirse). La litiasis se produce en: - Vías biliares extrahepáticas: localización más frecuente, pero el hecho de que no produzca muchos signos ni síntomas hace que quede infradiagnosticado, por eso es más frecuente conocer casos de litiasis en vías urinarias que en vías biliares. - Vías excretoras urinarias: se produce con menos frecuencia que en vías biliares, pero los síntomas y signos son más agudos y notorios, por eso parece que el porcentaje de afectados es mayor en vías excretoras urinarias. - Glándulas salivales. A raíz de las autopsias, la frecuencia de litiasis en adultos es de: - Litiasis biliar: 10-20% de individuos. - Nefrolitiasis: 1%, mucho menos frecuente. CONSECUENCIAS. La presencia de cálculos en estas cavidades/conductos puede llevar a: - Dolor, que puede ser más o menos intenso dependiendo de la localización. - Infecciones. - Atrofia orgánica. PATOGENIA DE LA LITIASIS. La litiasis se produce por sobresaturación de sustancias cristalizables en líquidos biológicos dentro de cavidades o conductos. Esta sobresaturación se debe a una disminución de los efectos o de los propios inhibidores de la precipitación (sustancias estabilizadoras que regulan la composición de los fluidos biológicos para que no hallan desequilibrios). La iniciación de los precipitados, al igual que en la calcificación, se denomina nucleación, y puede ser: - Homogénea: por coalescencia fortuita de cristales. - Heterogénea: la precipitación se produce sobre partículas preexistentes (como pueden ser sales cálcicas, moco, células exfoliadas o gérmenes) en el interior de las cavidades/conductos. 3 AP General (Carlos Monteagudo) Javier Calcerrada 10/12/2015 LITIASIS RENAL. Se produce en los cálices, la pelvis y vía vesical. Los cristales que se constituyen en esta litiasis pueden ser de:  Oxalato/Fosfato cálcico: 70% de los casos. Cristales duros de color pardo-oscuro, cuya superficie es irregular. Se dan en contextos de: - Hipercalciuria o hiperoxaluria. - Hipercalcemia con hipercalciuria. - Hiperuricosuria. - Causa idiopática.  Fosfato amónico/magnésico (estos últimos reciben el nombre de estruvitas): 15% de los casos. Cristales de aspecto “coraliforme”. Se dan en contextos de: - Infecciones por Proteus, Estafilococos, por la presencia de ureasa que facilita la alcalinización del pH.  Ácido úrico: 5-10% de los casos. Cristales de color pardo, de superficie lisa y radiolúcidos. - No están directamente relacionados con hiperuricemia (aunque, obviamente, pueden encontrarse en este contexto, 3/4 de los casos no tienen hiperuricemia. - pH ácido (por debajo de 5’5).  Cistina: por debajo del 2% de los casos. Cristales de color amarillo y aspecto céreo. - En cualquier tipo de cistinuria y pH ácido. LITIASIS BILIAR. En los países occidentales la litiasis biliar se produce generalmente por cálculos de colesterol. En oriente se invierte y la mayoría de los casos son de cálculos pigmentados. CÁLCULOS BILIARES DE COLESTEROL (90% de los casos en Occidente). Se da en personas de avanzada edad, sobre todo en mujeres, por causas hormonales (donde tiene relación la anovulación, cese espontáneo de la ovulación y el embarazo). También se asocia a: - Obesidad. - Pérdida rápida de peso. - Estasis vesicular. - Hiperlipidemia. - Tratamiento con clofibrato. - Predisposición genética. Estos cálculos se origina en la vesícula biliar o vías biliares, y están compuestos en su mayoría por colesterol (más del 50% de los componentes del cálculo) junto a porcentajes variables de sales cálcicas y bilirrubina. CÁLCULOS PIGMENTADOS (10% de los casos en Occidente). Es más típico de los países asiáticos, y se asocia a: - Hemólisis crónica. - Infecciones de vías biliares. - Enfermedad del íleon: sobretodo Enfermedad de Crohn. Existen dos tipos:  Negros: originados en la vesícula biliar. Se producen por bilirrubina no conjugada, que genera bilirrubinato cálcico, junto a carbonato/fosfato cálcico y mucina. La mayoría de estos cristales son radiopacos.  Marrones: en los conductos biliares. Se producen por sales puras de bilirrubina no conjugada, más colesterol, mucina y sales cálcicas. Son radiolúcidos. 4 AP General (Carlos Monteagudo) Javier Calcerrada 10/12/2015 3. Gota. Cuadro clínico en respuesta directa a una hiperuricemia (más de 6,8mg/dl), ya sea por aumento de la síntesis de ácido úrico, por disminución de la excreción del mismo o por ambos procesos al mismo tiempo. Pero esto no significa que tener hiperuricemia sea un factor determinante, sino de riesgo. Sólo 1 de cada 100 individuos con hiperuricemia termina desarrollando gota. De todas formas, existen más factores predisponentes para la aparición de gota: - Hiperuricemias prolongadas (que duren más de 20 años). - Predisposición genética:  Déficit de HGPRT (Síndrome de Lesch-Nyhan, enfermedad congénita del metabolismo), ligado al cromosoma X.  Alteraciones multifactoriales familiares. - Consumo elevado de alcohol - Obesidad. - Ciertos fármacos: tiazidas. - Intoxicación por plomo. FORMACIÓN DEL ÁCIDO ÚRICO. Esta imagen la incluyo, pero no se detuvo a explicar cómo se formaba. Dijo que era un recordatorio y que no iba a explicarlo, otra cosa es que quieran preguntar algo de esto… 3.1. Tipos de Gota. GOTA PRIMARIA. La gota es la principal manifestación de la enfermedad, no un signo secundario a otra enfermedad más importante. La gota primaria es mucho más frecuente que la secundaria (90% de casos) y el diagnóstico es más importante. Generalmente se asocia a defectos enzimáticos, congénitos en el huésped por herencia multifactorial y poligénica (gota idiopática), que llevan a alteraciones en la producción y/o excreción de ácido úrico.  Lo que hemos visto arriba sobre Predisposición genética, en este caso la alteración genética más frecuente es el Síndrome de Lesch-Nyhan. 5 AP General (Carlos Monteagudo) Javier Calcerrada 10/12/2015 GOTA SECUNDARIA. Menos frecuente que la primaria (10% de casos), en estos pacientes la gota es un signo secundario a otra enfermedad, que altera de alguna forma los niveles de ácido úrico y por tanto desarrolla gota. Las posibles causas de gota secundaria son: - Aumento del recambio de ácidos nucleicos, por:  Hemólisis crónica.  Leucemia.  Linfoma. - Disminución de la excreción renal (de ácido úrico). - Fármacos o tóxicos (que interfieren por el aumento de la producción de ácido úrico). - Defectos enzimáticos no específicos, debidos a:  Glucogenosis Tipo 1 (Enfermedad de Von Gierke, enfermedad hereditaria autosómica recesiva, donde hay déficit de Glucosa-6-Fosfatasa).  Déficit completo de HGRPT: Síndrome de Lesch-Nyhan. 3.2. CUADROS TÍPICOS DE LA ENFERMEDAD. Los niveles elevados de ácido úrico