APG DEFINITIVO -150-246 (PDF) - Patología General

ANAT. PAT. GENERAL (Monteagudo) Clara Muñoz 12/11/2015 - PIN: Próstata (Neoplasia Intraepitelial Prostática) También se clasifican en bajo y alto grado. Los de alto grado se consideran premalignas. Las células basales están preservadas, y esto...

ANAT. PAT. GENERAL (Monteagudo) Clara Muñoz 12/11/2015 - PIN: Próstata (Neoplasia Intraepitelial Prostática) También se clasifican en bajo y alto grado. Los de alto grado se consideran premalignas. Las células basales están preservadas, y esto lo diferencia del infiltrante (del cáncer). Marcador de células basales: p63. - VAIN: Vagina. Neoplasia intraepitelial vaginal. - SIL: Cérvix. Lesión intraepitelial de células escamosas. Presenta dos grados: de alto y bajo grado.  LSIL= bajo grado= Displasia leve= (CIN I).  HSIL =alto grado - Displasia moderada (CIN II). - Displasia severa – carcinoma in situ (CIN III). - Eritoplasia de Queirat. En el glande. -PanIN /NIPan: en el páncreas. Neoplasia intraepitelial pancreática. - Piel, tenemos nombres concretos: o Queratosis actínica o solar: neoplasia intraepitelial producida por el sol. Aparece sobre todo en la cara. o Enfermedad de Bowen: neoplasia intraepitelial escamosa de la piel pero que no tiene relación con el sol. 5. TUMORES EPITELIALES MALIGNOS Carcinomas, tumores epiteliales malignos. El 90% de los tumores malignos son carcinomas. Tienen todas las características de la maldad: atipia celular, núcleos grandes, nucléolos grandes, hipercromasia, anisocariosis… Todas las características relacionadas con la malignidad ya comentadas en otros temas. En general, presentan un crecimiento rápido, crecimiento infiltrante, no capsulados y capacidad de diseminarse. Pueden utilizar la triple vía de diseminación metastásica comentada en otras clases (cavitaria, linfática, sanguínea). Debemos prestar atención a todas las estaciones ganglionares de drenaje del tejido donde se asienta el carcinoma, porque es ahí donde se van a encontrar las huellas de las metástasis. Los órganos de asiento de metástasis más importantes en un carcinoma son el hígado y el pulmón. 11 ANAT. PAT. GENERAL (Monteagudo) Clara Muñoz 12/11/2015 5.1 CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS - Color blanquecino. - Consistencia firme/dura. - Estructura:  Exofítico (crecen hacia una luz o cavidad). o Sólido/nodular. Normalmente son células cohesivas, cuando hay un componente celular predominante y poco estroma. o Papilar.  Endofítico (crecen hacia el interiorhacia pared o superficie). o Nodular. o Difuso: no podemos saber hasta dónde llegan. 5.2 CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS - Normalmente son grupos celulares cohesivos. - Relación células tumorales / estroma: - Sólido (=): cuando hay un componente celular predominante y poco estroma (mucha célula tumoral y poco estroma). Los duros son los más frecuentes. - Medular ( ): cuando las células son las que predominan, el tumor es más blando, tienen poquísimo estroma. Son menos frecuentes. - Escirro( ): tienen mucho estroma, mucho colágeno como reacción a la invasión del tumor. Es normal que el estroma reaccione frente a una agresión, y esto lo hace mediante colágeno. Por eso estos son muy duros, pétreos, porque tienen mucho colágeno. TIPO HISTOLÓGICO Ya sabemos que no es suficiente con decir únicamente carcinoma, hay que saber también el tipo histológico, es decir, según el epitelio que presente y la función que hace:  Epidermoide (de células escamosas).  Adenocarcinoma (diferencian en sentido glandular).  Urotelial (transicional).  Indiferenciado.  Otros (neuroendocrino…). Tipo histológico combinado o MIXTO Pueden estar combinados, es decir, en algunos órganos podemos encontrar las dos cosas, por ejemplo:  Adenoescamoso: glandular y escamoso.  Carcinosarcoma: epitelial y estromal maligno. 12 ANAT. PAT. GENERAL (Monteagudo) Clara Muñoz 12/11/2015 5.3 TIPOS  CARCINOMA ESCAMOSO o EPIDERMOIDE. Sus células están íntimamente adheridas entre sí, son células poligonales, muy parecidas a los estratos malpighianos de la epidermis. Estas células que están íntimamente adheridas entre sí, son malas. Los núcleos son enormes, las mitosis son frecuentes, nucléolo evidente… Este tumor si que metastatiza. Por ejemplo lo encontramos en el cérvix, esófago, piel, boca, laringe, pulmón, en pacientes fumadores que han hecho un cambio de epitelio bronquial por el efecto irritante del tabaco (este cambio se conoce como metaplasia escamosa lesión precancerosa). Esta metaplasia también ocurre en el cérvix uterino. El rasgo característico de los carcinomas escamosos es que forman queratina, como hacen las células escamosas de la piel, y forman unas agrupaciones concéntricas de células degeneradas con queratina en el centro, conocidas como globos córneos o perlas córneas. Si hay muchos globos córneos, eso quiere decir que el tumor estará bien diferenciado, ya que se parece a la epidermis, tiene queratina. Esto es importante ya que los carcinomas epidermoides bien diferenciados crecen más lentamente y tienen mejor pronóstico. ADENOCARCINOMA. Cánceres malignos formados por glándulas malignas. Los tumores malignos más frecuentes que hay son los adenocarcinomas (cáncer de mama). Se da en: pulmón, mama, tubo digestivo, ovario, endometrio, riñón y páncreas. En esta imagen podemos ver un adenocarcinoma de mama con su forma estrellada típica. A imagen microscópica vemos células atípicas, poco diferenciadas, a veces en hileras (carcinoma lobulillar). Carcinoma lobulillar: es el segundo tipo más frecuente. Tiene células en fila india. Todas las células han perdido la cadherina B y están desordenadas. Carcinoma tubular; crecimiento lento, menos agresivo. 13 ANAT. PAT. GENERAL (Monteagudo) Clara Muñoz 12/11/2015 Los adenocarcinomas a veces son quísticos (cistadenocarcinoma). Pueden ser:  Mucinoso: produce mucina, que se tiñe con giemsa. - Intracelular (células en anillo de sello). - Extracelular (lagos de mucina).  Seroso  Papilar Adenocarcinma células anillo de sello, localización más frecuente estómago. CARCINOMAS NEUROENDOCRINOS. Son tumores cuyas células son capaces de formar péptidos hormonales. Quizás el ejemplo más característico y muy agresivo es el que se da sobre todo en el pulmón, formado por células muy pequeñitas, que tienen una cromatina muy fina y se le conoce como carcinoma en granos de avena (oat cell carcinoma), es el carcinoma microcítico de pulmón. Son células cargadas de péptidos. De hecho los marcadores genéricos de estos tumores neuroendocrinos son: cromogranina, sinaptocisina, dos marcadores ideales en inmunohistoquímica. Sólo hay que saber que hay de varios tipos, hoy no lo daremos extensamente (no es el momento de explicarlo): - Carcinoide (digestivo o broncopulmonar). - Carcinoma microcítico (pulmón). - Tumor de células de Merkel (piel). Carcinomas neuroendocrinos cutáneos. Se llamó así porque en la piel encontramos las células de Merkel. - Otros.  CARCINOMA BASOCELULAR. Sus células simulan las del estrato basal de la piel, formando masas sólidas que infiltran la dermis. Su característica principal era que casi nunca metastatiza, aunque suele recidivar localmente y destroza los lugares donde asienta, es muy agresivo. Puede destruir incluso hueso. Es el cáncer más frecuente de todos, tanto que se suele eliminar de las estadísticas de tienen una empalizada cáncer. Tienen una empalizada periférica. Se da en la piel. 14 ANAT. PAT. GENERAL (Monteagudo) Clara Muñoz 12/11/2015 CARCINOMA TRANSICIONAL. Cuando crece en el urotelio se llama así. Normalmente es una masa que crece hacia la luz de la vejiga, y está formado por urotelio. Forma papilas, pero esas papilas son irregulares, están formadas por células malignas, con atipia. Para hablar de malignidad siempre hay que ver atipia. Corte histológico panorámico a través de un carcinoma papilar de epitelio de transición de la vejiga urinaria, exofítico, es decir con crecimiento preponderante hacia el lumen vesical, sin compromiso de la túnica muscular propia (músculo detrusor).  Cuando realmente es dificilísimo el diagnóstico en tumores que crecen muy rápido, son los carcinomas más agresivos que existen y se denominan CARCINOMAS ANAPLÁSICOS. El término anaplasia, como ya hemos visto, significa falta absoluta de diferenciación, y nos encontramos tumores muy grandes por ejemplo en el tiroides, pulmón… donde las células son auténticos monstruos, son gigantes y con muchos núcleos, células fusiformes… Para diagnosticarlo se recurre muchas veces a la inmunohistoquímica o a la presencia de queratina, ya que estos tumores siguen siendo epiteliales aunque no estén casi diferenciados. ENDOCRINOS. En el tiroides por ejemplo, un tipo de tumor que hemos comentado anteriormente, que se da en el contexto de una enfermedad familiar, la neoplasia endocrina múltiple (NEM), se trata de familias enteras que tienen diversos tumores endocrinos, como por ejemplo el carcinoma medular de tiroides. Este carcinoma medular de tiroides la peculiaridad que tiene es que sus células tumorales malignas son capaces de formar calcitonina. 15 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015 TEMA 16. NEOPLASIA VI. TUMORES MESENQUIMALES 1. Introducción Cuando hablamos de tumores del tejido conjuntivo, en anatomía patológica, existe una división de tumores propiamente óseos y tumores extraóseos o de partes blandas. Hablaremos por tanto de tumores de partes blandas cuando hablemos de los tumores de músculo- esquelético, adiposo, fibroso, muscular liso, vascular y tumores del SN periférico y autónomo. Serán por tanto, todos aquellos tumores que no sean epiteliales, óseos o linfáticos. Se excluyen también las células de sistema retículo-endotelial, linfo-hematopoyético, la glía y el tejido de soporte de órganos parenquimatosos. Es un grupo muy heterogéneo de tumores, se clasifican según la semejanza a los tejidos que recuerdan o se asemejan (aunque se parecen poco). Como hay tantas células y espacios implicados son muy numerosos. Hay numerosas variedades con diferente posible evolución: benignos, malignos y tumores de malignidad intermedia, que no sabemos muy bien cómo van a evolucionar. También vemos lesiones pseudotumorales, que son procesos reactivos (como una fascitis), de los cuales es necesario hacer una biopsia para el diagnóstico. Hay distintos criterios citológicos y arquitecturales de benignidad y malignidad para diferenciarlos, ya que algunas veces son tan parecidos entre sí que hay que recurrir a técnicas inmunohistoquímicas para llevar a cabo el diagnóstico. Normalmente están asociados a alteraciones genéticas y CITOGENÈTICAS específicas. 1.1. Patogenia y características generales La frecuencia de estos tumores es incierta porque son poco frecuentes.Pero la frecuencia real de los tumores benignos es mucho mayor que los malignos, como 100 veces (a diferencia de lo que ocurre con los tumores linfoides). El agente causal es desconocido, podría ser debido a muchas causas como RT, traumatismos, químicos, alteraciones moleculares… Pueden ser esporádicos o asociados a síndromes familiares. Pero son más frecuentes los primeros. Y además, las alteraciones moleculares son muy importantes tanto para el diagnóstico como para el pronóstico. Localización:  40% miembros inferiores  30% tronco-retroperitoneo  20% miembros superiores  10% cabeza-cuello 1 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015 La edad aparición también es importante, ya que hay tumores característicos de ciertas edades:  Niños: rabdomiosarcoma, sarcoma embrionario  Inicio edad adulta: sarcoma sinovial  Adultos mayores: liposarcoma, fibrohistiocitoma maligno 1.2 Características morfológicas con implicación pronóstica Grado histológico: si está bien o poco diferenciado, es decir, cuánto se parece al tejido al que pretende parecerse. A mayor grado de diferenciación mejor pronóstico, y a peor grado de diferenciación peor pronóstico. Si no se parecen a nada, se denominan ANAPLASIA, que es la ausencia de diferenciación. Viene definido por otros dos parámetros más:  Proliferación: número de mitosis, es decir, por la proliferación. A mayor mitosis, peor pronóstico. Contamos 50 campos de gran aumento para que el grado de metástasis tenga valor. (no como los carcinomas que solemos contar 10 campos aprox.) Y tiene mucho valor en los sarcomas. Ya que muchas veces el diagnóstico diferencial entre un tumor mesenquimal benigno y un sarcoma, es el número de mitosis solamente.  Necrosis: el tumor crece demasiado rápido como para que dé tiempo a que se formen los vasos, haciendo que aparezca la necrosis. A más necrosis, más velocidad de crecimiento y peor pronóstico.  Localización  Tamaño: a mayor tamaño, peor pronóstico  Márgenes delimitados  Marcadores moleculares (subtipo fusión, N-Myc, etc) MORFOLOGÍA CELULAR  Fusiforme: como los fibroblastos, miocitos m. liso,…  Redondeadas: como los adipocitos, aunque también aparecen en algunos tumores en niños, en los cuales recuerdan a linfocitos.  Epiteloides: grandes, poligonales, con citoplasma abundante… DISPOSICIÓN ESTRUCTURAL (patrones arquitectónicos)  Fascicular en ángulo recto: en células fusiformes o alargadas. Las células se organizan en fascículos que al cruzarse forman un ángulo recto. Recuerda al patrón plexiforme del musculo liso, por lo que aparecen en los leiomiomas.  Fascículo irradiado centro o estoriforme: fascículos dispuestos como si fueran un remolino  En empalizada  En espiguilla o raspa de pescado: hay un eje alrededor del cual van saliendo los fascículos  Fascicular y epiteloide, bifásicos: hay una mezcla de patrones. Hay patrones epiteliales y mesenquimales. 2 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015 2. Tumores del tejido adiposo Hay 3 tipos: A. Lipomas (benignos) B. Liposarcomas (malignos). C. Tumor lipomatoso atípico (malignidad incierta) Los lipomas son benignos y más superficiales, son más pequeños y sus células se llaman lipocitos. En los liposarcomas, las células son los lipoblastos, muy indiferenciadas, con muchas vacuolas en lugar de una sola, con un núcleo en el centro. 2.1 Lipomas Son tumores adiposos benignos, los tumores de partes blandas más comunes en adultos. Tienen una consistencia blanda. Normalmente, se suelen quitar por cuestiones estéticas, y pueden dar lugar a compresiones del nervio que hacen que se suelan extirpar. No suelen malignizarse. TIPOS:  Lipoma convencional  Fibrolipoma  Angiolipoma  Lipoma de células fusiformes  Mielolipoma  Lipoma pleomórfico LIPOMA CONVENCIONAL Masa bien encapsulada, amarillita en su interior, formada por adipocitos maduros. De tamaño muy variable y aparecen en el tejido celular subcutáneo de las extremidades proximales y el tronco. Y a microscopía, nos recuerda al tejido adiposo con células adiposas maduras sin pleomorfismo. Es decir, que si te dan un corte y no te dicen de donde es, te crees que proviene del tejido adiposo y no de un lipoma. Son blandos, móviles, indoloros (excepto el angiolipoma) y curan con simple resección. 3. Tumores y lesiones pseudotumorales del tejido fibroso 3.1 proliferaciones seudo-sarcomatosas reactivas Cuando proliferan los fibroblastos podemos encontrar situaciones de carácter pseudotumoral, son crecimientos descontrolados, pero que NO se comportan como neoplasias. Se desarrollan como respuesta a una forma de traumatisimo local (físico o isquémico) aunque también pueden ser idiopáticas. Formadas por fibroblastos reactivos gruesos o células mesenquimales afines. Desde el punto de VISTA CLÍNICO, aparecen de forma súbita y crecen muy rápidamente, haciendo que se confundan con tumores, por lo que asustan mucho a los pacientes. Presentan un comportamiento ANATOMOPATOLÓGICO sospechoso malignidad, ya que se parecen a los sarcomas, se ven hipercelulares, con numerosas mitosis y de aspecto primitivo. 3 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015 Las más importantes son:  Fascitis Nodular  Miositis Osificante (en el músculo parecen fragmentos de tejido óseo y calcificaciones)  Fibromatosis: superficiales y profundas FIBROMATOIS SUPERFICIALES Fibrosis del tejido conjuntivo.  Fibromatosis palmar: Enfermedad de Dupuytren  mano en garra  Fibromatosis plantar: Enfermedad de Ledderhose  Fibromatosis peneana: Enfermedad de Peronie  se pone grande, duro y torcido. NO BAJA Y ES MUY DOLOROSO (que nadie se haga ilusiones por tener una) Todas afectan más a los hombres que a las mujeres FIBROMATOSIS PROFUNDAS Macroscópicamente, vemos una masa grande infiltrante, recidivan, no metastatizan. Si no se quita lo que está creciendo, vuelve a seguir creciendo. Microscópicamente, se ven fibroblastos maduros en fascículos, sin mitosis.  Tumor desmoide: puede aparecer después de una cesárea. Pueden ser extra, intra, o abdominales. Todos tienen el mismo aspecto histológico. Fácilmente confundibles con sarcomas. 3.2 Histiocitoma fibroso benigno – Dermatofibroma Es una lesión relativamente común, aparece en la dermis o hipodermis. Es indoloro con un crecimiento lento. Macroscópicamente, podemos observar un nódulo firme, pequeño (± 1cm de diam.) y móvil. El único problema es que son muy celulares y hay que hacer el diagnóstico diferencial con el dermatofibrosarcoma.  Proliferación de células anodinas dispuestas en un patrón arremolinado.  Bordes de aspecto infiltrante (mal definidos, sin una verdadera cápsula) pero que al final se delimita quedando separadito de la epidermis, que se vuelve más reactiva y aparece engrosa e incluso a veces se ve oscuro porque pigmenta la piel.  Hallazgos secundarios: células espumosas, células gigantes multinucleadas, hiperplasia de la epidermis suprayacente. 3.3 Tumor conjuntivo maligno: fibrosarcoma Son tumores mucho menos frecuentes. MACROSCÓPICO  No encapsulado  Muy infiltrante, muy llamativo  Blando  Aspecto en carne de pescado (blanquita, blanda) 4 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015  Áreas hemorrágicas y necróticas (como todos los sarcomas)  Los tumores bien diferenciados pueden mostrar una falsa cápsula MICROSCÓPICO Gran variedad de patrones: Tumores de crecimiento lento, similares a los “fibromas celulares” Tumores con células fusiformes creciendo en un patrón en “espinas de pescado” Tumores muy celulares con gran pleomorfismo y frecuentes mitosis PRONÓSTICO Depende de: 1. Atipia celular 2. Número de mitosis: en función del número de mitosis/CGA (campo gran aumento) I. Grado I: entre 1 a 9 mitosis II. Grado II: entre 10 y 19 mitosis III. Grado III: más de 20 mitosis 3. Pleomorfismo 4. Extensión y grado de necrosis 5. Infiltración de bordes periféricos Esto se puede hacer prácticamente extensible a todos los sarcomas. Hoy en día nadie firmaría un diagnóstico de un sarcoma de estos sin toda la batería inmunohistoquímica, porque puedes meter la pata hasta el fondo. 3.4 Tumor conjuntivo maligno: Fibrohistiocitoma maligno  Es la variante más maligna  Aparece en miembros inferiores, superiores y retroperitoneo, de forma más profunda  Es un tumor constituido por células fusiformes, asociadas a epiteloides y células gigantes, que siguen un patrón estoriforme  Diganóstico de exclusión  Tiene un aspecto más pleomórfico. 3.5 Tumor conjuntivo maligno: Tumores lipomatosos (liposarcoma) La mayoría se localizan en estructuras profundas: retroperitoneo, tejidos profundos de los músculos, mediastino, epiplón, mama y axila.  Color gris blanquecino  Aspecto gelatinoso (a veces) como todos los sarcomas (unos más que otros), producen material mixoide, que es como el moco pero con mucopolisacáridos  Engañosamente circunscritas y aparentemente bien encapsuladas pero son:  Multilobuladas  Con proyecciones  Tamaño entre 5 – 10 cm diam. 5 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015  Algunas pesan más de 40 kilos, ya que pueden tener mucho espacio para crecer y algunos se hacen TUMORACOS  Frecuentes áreas de necrosis, quistes y hemorragias Ya no vemos el tejido adiposo perfectamente distinguible como antes, que eran adipocitos maduros perfectos. NO, ahora vemos renacuajillos, células fusiformes, pequeñas vacuolas irregulares… que nos hacen olernos un liposarcoma. 4. Tumores de músculo liso 4.1 Leiomiomas Tumores benignos muy frecuentes. Suelen desarrollarse en el útero, donde constituyen la neoplasia más frecuente de la mujer. También se ven:  Piel y tejido subcutáneo. A partir del M. piloerectores: leiomiomas pilares, suelen ser múltiples y dolorosos  Mamilas, escroto, vulva (leiomiomas genitales)  Tejidos blandos profundos (menos frecuentes) Pueden ser desde tumores pequeñitos que pasen desapercibido, como el de la imagen de arriba, en la que vemos en el miometrio un tumor redondito, pequeño, bien delimitado, blanco anacarado; y por otro lado, en la imagen de debajo, un mamotreto de aspecto arremolinado (estoriforme), que crece por expansión. Es benigno pero si crece mucho puede tener aspectos hemorrágicos, mixoides y quistes. 4.2 Leiomiosarcomas Constituyen el 10-20% de los sarcomas de los tejidos blandos. Afectan a adultos y más frecuentemente a mujeres que a hombres. La mayoría se desarrollan en la piel, en los tejidos blandos profundos de los miembros y en la región retroperitoneal. Nota: Los tumores superficiales SUELEN ser buenos 6 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015 MORFOLOGÍA  Masas indoloras  Consistencia firme  Carnosas  Blanquecinas  Tumores retroperitoneales  Pueden alcanzar gran tamaño  Causar síntomas abdominales  Hemorragias, necrosis, quistes Crecen y cuando se hacen grandes provocan síntomas según lo que compriman. Histológicamente están formados por una gran cantidad de células fusiformes malignas con núcleos en forma de cigarro puro dispuestos en fascículos entrecruzados. Con mayor o menor atipia. Variedades morfológicas: estroma mixoide muy acusada con células epiteloides. Aquí o se hace INMUNOHISTOQUÍMICA o no se hace un diagnóstico certero. Se tiñen con anticuerpos: anti-desmina, vimentina y actina. En general, son los que se utilizan en los tumores de m. liso. CRITERIOS HISTOLÓGICOS DIAGNÓSTICOS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL LEIOMIOSARCOMA-GIST 7 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015 GIST: GastroIntestinal Stroma Tumor (deriva de las células de cajal, músculo liso del intestino) Los tres tumores morfológicamente son prácticamente idénticos. O hacemos inmunohistoquímica o no establecemos el diagnóstico diferencial. Hasta que no se descubrió el marcador CD117 el GIST se diagnosticaba como leiomiomas, leiomiosarcomas, lipomas… como muchos tumores distintos. Pero es importante saber ahora diagnosticar un GIST porque además de que tiene un origen celular distinto, hay un tratamiento especifico para estos tumores súper eficaz. NOTA: el 90% de los tumores malignos son carcinomas y el 10% sarcomas. No se si esto es obvio pero para mi es nuevo, también es que no me he enterado de nada en los temas de tumores ;) 5. Tumores del músculo esquelético Las neoplasias del músculo esquelético, a diferencia de otros grupos de tumores, son casi siempre malignos. CLASIFICACIÓN:  Tumores benignos- rabdomioma  MUY RARO.  Tumores malignos- rabdomiosarcoma 1. Embrionario 2. Alveolar 3. Pleomórfico 5.1 Rabdomiomas Son los tumores primarios más frecuentes del corazón en los lactantes y niños. Suelen descubrirse en los primeros años de vida al causar obstrucción de un orificio valvular o una cámara cardiaca. Son hamartomas o malformaciones más que verdaderas neoplasias, afirmación que se basa en la elevada frecuencia de esclerosis tuberosa en los pacientes que tienen rabdomiomas cardiacos y viceversa. 5.2 Rabdomiosarcomas Son los tumores de partes blandas más frecuentes de la infancia y adolescencia. Suelen aparecer antes de los 20 años. Asientan en cualquier lugar pero predominan en: cabeza, cuello y aparato genitourinario. VARIEDADES MORFOLÓGICAS El botrioide es una variante del embrionario, pero sin duda alguna el más frecuente es el EMBRIONARIO. 8 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015 RABDOMIOSARCOMA EMBRIONARIO Comprende: sarcomas botrioides y variedades fusocelulares. Edad: niños menores de 10 años. HABITUALMENTE SE ORIGINA:  Cavidad nasal  Órbita  Oido medio  Próstata  Región paratesticular El sarcoma botrioides se forma en las paredes de las estructuras huecas revestidas por mucosas:  Nasofaringe  Coledoco  Vejiga urinaria  Vagina MORFOLOGÍA La célula típica y diagnóstica de todas las variedades es el rabdomioblasto. Citoplasma excéntrico, granuloso, eosinófilo y rico en filamentos gruesos y delgados. Pueden ser redondos o alargados (células en tachuela o renacuajo). TEM: se aprecian los sarcómeros. Inmunohistoquímica: vimentina, desmina, mioglobina y actina. Células sueltas, pleomórficas, núcleo polarizado, citoplasma enorme… y en el caso del alveolar se parece a los alveolos pulmonares con sus tabiques y neumocitos. 6. Tumores de los vasos sanguíneos Los tumores de los vasos sanguíneos y linfáticos forman un amplio espectro:  Hemangiomas benignos. Se sospecha que muchos de ellos pueden ser hamartomas (lesión malformativa)  Lesiones intermedias localmente agresivas que rara vez metastatizan  Angiosarcomas muy malignos y relativamente raros 9 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015 6.1 Neoplasias benignas HEMANGIOMA CAPILAR  Compuesto de un tejido rico en células que no presenta un borde de separación claro del tejido circundante.  Múltiples estrechos espacios capilares tapizados por un endotelio uniforme y en los que puede haber aglomeraciones de eritrocitos.  Entre dichos espacios se observan elementos celulares mesenquimatosos fusiformes y tractos de tejido conjuntivo rico en fibras que los envuelven. Son las típicas manchitas rojitas que veremos muchas veces en la piel. COMPLETAMENTE BENIGNAS  capilares dilatados HEMANGIOMA CAVERNOSO Compuesto de una esponja de sangre. Los espacios vasculares forman como cavernas llenos de sangre. La imagen histológica se caracteriza por:  Amplias cavidades llenas de sangre  Revistas por un endotelio bajo entre las que existen estrechas zonas de tejido conjuntivo rico en fibras. GRANULOMA PIOGÉNICO Que ni es granuloma ni es piogénico, pero se le denominó así porque imitaba un tejido granular, pero así se ha quedado el nombre. Es un hemangioma capilar lobulado.  Forma polipoide de hemangioma capilar  Nódulo exofítico  Rojo  Crecimiento rápido 1-2 cm diam.  Unido por un tallo a la piel/ mucosa encía- boca  Sangra y se ulcera con facilidad  MO: Proliferación capilar + edema + infiltrado inflamatorio agudo y crónico  Tumor del embarazo (granuloma gravidarum): es un granuloma piogénico que aparece en las encías del 1% de las embarazadas. Regresa tras el parto. TUMOR GLÓMICO: GLOMANGIOMA Descrito por primera vez por MASSON. Es un nódulo muy doloroso, pero sigue siendo un tumor vascular. Se localizan casi siempre en la parte distal de los dedos, especialmente bajo las uñas. Pero puede aparecer en otras localizaciones:  Tráquea, mediastino  Uréter, vejiga  Tejido muscular esquelético  Tejidos blandos 10 APG (Fotógrafo erótico) ELENA DÍAZ SUCH 17/11/2015 Nódulos firmes, pequeños (24-48h) altera la estructura de los puentes de ADN, dificultando los estudios genéticos. Además, el formol no mantiene los tejidos de manera indefinida. Después de realizar la autopsia se suele llevar a cabo un diagnóstico provisional macroscópico, que luego será comprobado o desmentido con el estudio histológico (y otras técnicas complementarias) para ofrecer un diagnóstico definitivo (que puede tardar incluso meses). Cuando no se descubre la causa de muerte, hablamos de autopsia blanca (un 5%; generalmente suelen ser a causa de infartos que no dejan huella en los tejidos por ser muerte súbita o shocks multiorgánicos de causa desconocida). 1 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  SEMINARIO 7: DEGENERACIONES PROTEICAS. ALTRACIONES DEL METABOLISMO DE LAS PROTEÍNAS 1. Introducción: definición y causas La acumulación de sustancias es una de las manifestaciones más típicas de las alteraciones metabólicas de las células. Las alteraciones del metabolismo proteico (o degeneración proteica -en desuso-), por lo tanto, se traduce en depósitos de sustancias proteicas, caracterizadas por ser eosinofilias/rosada, amorfa, homogéneas y acelulares. La tinción de PAS pone en manifiesto estos depósitos. Al ser PAS+, intra y/o extracelular que determina un aumento de consistencia (más duro) y un color más blanquecino del órgano. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. CAUSAS: Estos depósitos de proteínas se pueden formar por: Reabsorción de pequeñas gotas en los túbulos próximos renales. Proteínas normales que se secretan en exceso. Transporte intracelular defectuoso. Acumulación de proteínas de citoesqueleto. Agregación de proteínas normales no defectuosas por otras posibles causas. 2. Cambio hialino / Sustancia hialina: El cambio hialino o sustancia hialina es un fenómeno común a distintos procesos tanto fisiológicos como patológicos (no siempre significa patología), diagnosticada fundamentalmente mediante identificación histológica. Puede suceder tanto a nivel intracelular o extracelular. PAS+ y HE evidente. INTRACELULAR: Acúmulo de Inmunoglobulinas en el retículo endoplasmático de las células plasmáticas productoras: cada uno de estos acúmulos se denominan como cuerpos de Russell. El tamaño de estos acúmulos es muy variable de célula plasmática a célula plasmática, y se trata de un fenómeno fisiológico. Intrahepatocitarias: ▪ Hialina de Mallory-Denk: observamos zonas de acumulación eosinofilias en el parénquima, en un 90% de los casos se manifiesta en la hepatitis alcohólica. Se debe a la rotura de filamentos intermedios CK 8/18. ▪ Cuerpos de Counsilman: se traducen a apoptosis, causada por una hepatitis viral, de hepatocitos, formando sustancia amorfa intracelular PAS+. ▪ Déficit de alfa-1-antitripsina: debido a determinadas mutaciones de esta proteína, no puede ser degradada correctamente y se acumula en el hepatocito. El déficit de esta enzima también se relaciona con la aparición enfisemas en el pulmón (roturas de septos alveolares). 1 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  Gotas de reabsorción en túbulos renales: el riñón no filtra correctamente la proteína y se produce proteinuria (principal razón de estas gotas de reabsorción). En consecuencia, los túbulos renales intentan recuperarla reabsorbiendo gotas de reabsorción con gran cantidad proteica. Estas gotas son los acúmulos que podemos observar en los túbulos bajo microscopio como PAS+. Cuerpos de Lewy: en los somas neuronales de las neuronas del cerebro se pueden acumular proteínas formando estos cuerpos; que se relacionan con ciertos tipos de demencia o en el Parkinson. No se conoce bien el mecanismo por el que las proteínas se acumulan. EXTRACELULAR: Cicatrices de colágeno: ya sean fisiológicas como el cuerpo Albicans durante el proceso de ovulación del folículo ovárico (cuando un cuerpo lúteo se inactiva), se observa blanco a nivel macroscópico. O patológicas como las cicatrices hipertróficas o queloides. Paredes vasculares: acúmulos en los vasos por esclerosis (fibrosis + cicatrización como respuesta a la inflamación). Ateriosclerosis hialina renal (HTA: nefroesclerosis). Glomeruloesclerosis nodular diabética: denominada enfermedad de Kimmestiel-Wilson, donde observamos acúmulos hialinos tanto en vasos esclerosados como en túbulos y glomérulos. Macroscópicamente se observan líneas o cicatrices blancas en la corteza renal. Necrosis tubular aguda: lesión causada generalmente por estado final de fallo multiorgánico (razón por la que es muy frecuente en autopsias), donde se observan cilindros hialinos (sustancia hialina) en la luz de los túbulos renales (necrosis tubular aguda). Daño alveolar difuso: estadio final de shock o lesión pulmonar donde los alveolos acumulan sustancia amorfa tapizando las paredes de estos (membranas hialinas), impidiendo el intercambio de oxígeno y causando la muerte del paciente. Estroma de tumores benignos: estos estromas son de crecimiento muy lento, permitiendo encontrar entonces acúmulos de proteínas hialinos. 2 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  3. Sustancia fibrinoide: A menudo se utiliza como sinónimo de necrosis, aunque no son lo mismo (no toda necrosis muestra cambio fibrinoide, pero si los cambios fibrinoides suelen manifestarse siempre en necrosis). Se trata de un acúmulo de proteínas siempre extracelular, que contiene polimorfonucleares, restos necróticos, plasma y fibrina. Es normalmente patológico. Está asociado a enfermedades autoinmunes, como la vasculitis por hipersensibilidad tipo III o panarteritis lodosa, y en los procesos inflamatorios agudos, como el ulcus péptico. Su utilidad es rellenar la lesión Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. hasta que sea sustituida. 4. Sustancia amiloide (amiloidosis): La amiloidosis o depósito de sustancia amiloide es un trastorno de depósito de proteínas fibrilares de forma extracelular, asociado a numerosas enfermedades sistémicas, la mayoría de ellas hereditarias e inflamatorias. Este depósito o amiloide es el responsable del daño y alteración de la función del tejido en cuestión. Puede acumularse, invadir células y producir atrofia por presión al tejido circundante. Tiene mal pronóstico. Todos los depósitos de amiloide tienen un aspecto parecido, pero NO son una única sustancia, sino que existen más de 20 proteínas diferentes que pueden agregarse para formar amiloides. Grupo de enfermedades que tienen en común el depósito de proteínas de aspecto similar. Se debe al mal plegamiento de proteínas, que se vuelven insolubles, se agregan y se depositan en forma de fibrillas en los tejidos etxracelulares. Sin embargo, contrario a los anteriores, no produce una respuesta inflamatoria. A microscopía óptica se observa como una sustancia amorfa, hialina, PAS+, eosinófila y extracelular, similar al resto de acúmulos. Pero a microscopía electrónica se observa su estructura de proteína fibrilar no ramificada en un 95%, acompañada de glicoproteína pentagonal en un 5% (sustancia P de enlace). En microscopio de luz polarizada se puede hacer evidente la lámina β de su estructura por difracción del haz de luz (se dice que birefringe). La clínica de estas amiloidosis es muy variable dependiendo de la zona donde se deposite, por lo que es difícil sospechar su diagnóstico. Pero generalmente se manifiesta en personas mayores, causando debilidad, cansancio, proteinuria, disfunción hepática, disfunción cardíaca… Para diagnosticarlo se obtiene una biopsia de recto o tejido adiposo abdominal. Para observar la amiloidosis en una biopsia es el rojo congo (de un color algo más pálido que la HE). Pero además se tiene que pasar por el microscopio de luz polarizada para confirmar el diagnóstico (si refringe en verde). Además, se puede utilizar técnicas de inmunohistoquímica para averiguar el tipo de amiloide con anticuerpos, entre los más de 20 posibles. Se puede acumular por distintas razones:  Exceso de producción de las proteínas.  Plegamiento inadecuado por mutaciones proteicas o inflamación crónica.  Degradación defectuosa o incompleta. 3 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Se diferencian distintos tipos de amiloidosis: a. Amiloidosis sistémicas o generalizadas: Amiloidosis primaria (amiloide AL): exceso de cadenas ligeras de Ig en el mieloma. Amiloidosis secundarias (amiloide AA): reactantes de fase aguda. Asociada a hemodiálisis (amiloide Aβ2m). Hereditarias: como la fiebre mediterránea familiar (amiloide AA), neurópatas amiloidotiques familiares o amiloidosis senil sistémica (amiloide ATTR). b. Amiloidosis localizadas: Enfermedad de Alzheimer PPA (amiloide Aβ). Encefalopatías espongiformes: como la Kreutzfeldt-Jacob (amiloide PrPsc). Carcinoma Medular Tiroides: afectación de las células C productoras de calcitonina (Amiloide Acal). Asociada a Diabetes Mellitus tipo II (amiloide AIAPP o Amilina). 4 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  Las amiloidosis más típicas y graves son las renales, seguidas por la hepatoesplénica, cardíaca y lengua. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. IDEAS CLAVE: Trastorno caracterizado por depósitos extracelulares de proteínas mal plegadas que se agregan para formar fibrillas. Puede ser localizada o sistémica. Está asociada a varios trastornos primarios (proliferaciones linfocitos B monoclonales: amiloide, inflamatorios, diálisis etc). Los depósitos de amiloide causan daño tisular y reducen la función normal al ejercer presión sobre células y tejidos. NO inducen respuesta inflamatoria. El depósito de estas proteínas puede deberse: producción excesiva con plegado inadecuado, mutaciones que dificultan plegado normal y facilitan la agregación, degradación defectuosa o incompleta de las proteínas extracelulares. 5 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  SEMINARIO 8: ENFERMEDADES DE DEPÓSITO DE LÍPIDOS 1. Introducción: Las enfermedades de depósito de lípidos son patologías originadas por la formación de acúmulos intracelulares que causan lesión celular, ya sea nivel de citoplasma, en orgánulos (lisosómico fundamentalmente) o en el núcleo. Se deben a una alteración metabólica de la vía de una sustancia específica. MECANISMOS DE ACUMULACIONES INTRACELULARES ANÓMALAS: Todos los principales grupos de lípidos se pueden acumular en las células, incluyendo TG, colesterol y fosfolípidos (generando lesiones distintas dependiendo de la naturaleza del acumulo). 2. Por acúmulo de TG (triglicéridos): La esteatosis, cambio graso o degeneración grasa es la acumulación anómala de triglicéridos en células parenquimatosas (que no acumulan grasa en condiciones normales, como lo hacen los adipocitos o macrófagos). Se trata de una lesión reversible, a no ser que sea muy marcada o crónica, que conduce a la muerte. Existen distintas CAUSAS que pueden originar esteatosis: Alcohol: por disfunción mitocondrial y del RE. Malnutrición: por la movilización de AG periféricos. Malnutrición y tóxicos: por la disminución de síntesis de apoproteína transportadora de lipoproteínas. Diabetes. Obesidad. Anoxia: por disminución de la oxidación de AG. Los principales órganos afectados por estas esteatosis son el corazón (que se caracteriza por ser difusa o con aspecto macrológico atigrado), el hígado (hígado graso -principalmente alcohólico, junto a hialina de mallory- que se observa aumentado de tamaño, blando y amarillento, puede hacerse evidente que se trata de grasa con Oil red o sudan negro), el músculo y el riñón. 1 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  HÍGADO GRASO: Aumentado de tamaño (4-6 kg), blando, graso, amarillento. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. 2 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  3. Por acúmulo de colesterol: INTRODUCCIÓN: METABOLISMO DEL COLESTEROL El metabolismo celular del colesterol es un metabolismo altamente regulado de forma muy estricta, ya que es esencial para las células para sintetizar su membrana sin que se produzcan acúmulos intracelulares. Sin embargo, existen enfermedades bajo las cuales, este altamente regulado metabolismo, se ve alterado, todas ellas con una misma manifestación histológica, vacuolas intracelulares de colesterol: Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: Enfermedad hereditaria cuya genética molecular es muy compleja (más de 2000 mutaciones). En el 85% de los casos estas mutaciones afectan al receptor de LDL, en un 10% a la proteína Apo B y en un 2% se trata de mutaciones activadoras de PCSK9. Por lo tanto, se debe a una hipercolesterolemia por alteración del transporte de LDL al interior de las células. Todo niño de 3-4 años se debe hacer una analítica para descartar hipercolesterolemia por esta causa. Si es el caso el riesgo de infarto podría ser muy alto a edad joven (50 o >100 nevus melanocíticos. Nevus congénitos gigantes. Antecedentes de melanoma personales y familiares >2. Nevus displásico. 2 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  3. Melanoma: El melanoma es un cáncer, lesión neoplásica melanocítica, con capacidad de metastatizar y por lo tanto maligna. Es de importante relevancia debido a que ha aumentado su incidencia en las últimas décadas y tiene diferencias geográficas notables (especialmente en Oceanía). En varones aparece más en tronco y extremidades superiores; mientras que en mujeres aparece más en espalda y extremidades inferiores. FACTORES GENÉTICOS: Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a. Formas familiares: son minoritarias (10%). Mutaciones línea germinar de: CDKN2A (gen supresor que codifica p16INK4a), y CDK4. b. Formas esporádicas: son mayoritarias (90%). Mutaciones en: BRAF, NRAS, PTEN, CDKN2A, C-KIT (somáticas). Las mutaciones de BRAF son mucho más frecuentes en melanomas de zonas no expuestas de forma crónica al sol. FASES CRECIMIENTO: o Crecimiento radial: el 90% de los melanomas detectados tienen este crecimiento en sus fases iniciales. Se trata de un crecimiento característico del melanoma al crecer de forma intraepidérmica y microinvasora. o Crecimiento vertical: solo el 10% de los melanomas tienen este crecimiento en sus fases iniciales. Son grupos sólidos de células que invaden la dermis con gran cantidad de mitosis. Tiene la capacidad de diseminar de forma hematógena y linfática. o También existe la opción de que el crecimiento sea radial + vertical: 3 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  TIPOS CLÍNICO-PATOLÓGICOS: 1) Melanoma de extensión superficial (70%): es el más frecuente y se debe a la suma de las fases de crecimiento vertical y radial de modo que el melanoma se extiende de forma superficial por la piel. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. 2) Melanoma sobre léntigo maligno (5-10%): aparece sobre lesiones, presuntamente benignas al inicio de lentigo (manchas de sol) en personas de edad avanzada. 3) Melanoma lentiginoso acral (5 %): es menos frecuente pero más difícil de caracterizar ya que aparece debajo de las uñas en las zonas acras sobre todo de los pies; pudiendo confundirse con necrosis o hematomas. 4) Melanoma nodular (10-15%): mucho más difícil de caracterizar, aunque muy poco común, crece de forma menos invasiva en forma de nódulos, pudiendo confundirse con nevus u otras lesiones benignas. MARCADORES PRONÓSTICOS: Espesor (Breslow o nivel de Clark). Ulceración. Mitosis. Metástasis y afectación de ganglio centinela. Otros (sexo, localización, invasión, infiltrado linfocitario…). En base a estos valores se calcula el estadiaje del tumor. Se pueden marcar los melanomas con MARCADORES MELANOCÍTICOS, como S-100, HMB-45, Melan-A, MiTF, … 4 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  También es importantísima la DETECCIÓN PRECOZ: Supervivencia a los 5 años: ▪ Estadío I: 90-95%. ▪ Estadío II: 60-80%. ▪ Estadío III: 20-60%. ▪ Estadío IV: 60 años), asociado a síntomas sísmicos (sudoración nocturna, pérdida de peso) y estadio más avanzado al debut, pero buen pronóstico. 2 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  3) Rico en linfocitos: es una forma infrecuente donde los linfocitos reactivos suponen la mayoría del infiltrado celular. Se observan células Reed-Sternberg clásicas y se asocia a VEB en 40%. Tiene buen pronóstico. Son positivas para PAX5, CD15 y CD30. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. 4) Con depleción linfocitaria: muy poco frecuente (35 (linfadenopatías cervicales o axilares). Mayor recurrencia y buen pronóstico. 3 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. 2. Estadiaje – Estadificación: El estadiaje de los linfomas de Hodgkin se basa en la exploración física, estudio radiológico de abdomen, pelvis y tórax y biopsia de médula ósea. Es más importante en el pronóstico que el propio tipo de linfoma de Hodgkin. Hablamos de: Estadio I: afectación de una única región de ganglios linfáticos (I) o un único órgano o región extralinfática (IE). Estadio II: afectación de dos o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma, solamente (II), o con afectación localizada de un órgano o región extralinfática (IIE). Estadio III: afectación de regiones del ganglio linfático a ambos lados del diafragma, sin (III) o con afectación localizada de un órgano o región extralinfática (IIIE). Estadio IV: afectación difusa de uno más órganos o regiones extralinfáticas con o sin afectación linfática. A su vez, todos los estadios se dividen según la ausencia (A) o presencia (B) de los síntomas de fiebre idiopática, sudores nocturnos y/o pérdida de peso no explicada mayor del 10% del peso normal del cuerpo. CONCEPTOS CLAVE: Tumor compuesto principalmente por linfocitos reactivos, macrófagos, eosinófilos, células plasmáticas y escasas células tumorales gigantes (Reed Sternberg y variantes). Dos grandes tipos: clásico (varios subtipos) y de predominio linfocítico nodular (se diferencian por la morfología e inmunofenotipo). La presentación clínica es con ganglios o masas ganglionares indoloras. Principal variable pronóstica: estadio tumoral (más que el tipo histológico) → Alta tasas de curación. 4 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  SEMINARIO 11: INFLAMACIÓN Y CÁNCER 1. ¿El cáncer genera una respuesta inflamatoria? Recordar que el cáncer es una enfermedad multifactorial (espero que después de repetir esto en las TODOS los temas de cáncer a NADIE se le olvide por favor y gracias). La inflamación juega un papel fundamental tanto en la iniciación como en la evolución del cáncer, compartiendo ambos procesos vías similares y/o compartidas. Un ejemplo de esto es como una respuesta inflamatoria mantenida de forma crónica puede dar lugar a un proceso neoplásico, como sucede en infecciones de H. Pylori y cancer gástrico, HPV y cáncer de cervix y el consumo de tabaco y cáncer de pulmón. Esto se debe en parte a la inestabilidad cromosómica asociada a la inflamación y al propio lecho inflamatorio que favorece el proceso de promoción e iniciación tumoral. Por otra parte, el cáncer también desencadena una respuesta inflamatoria por reclutamiento de células inflamatorias y fibroblastos. Esto se debe a la expresión de antígenos aberrantes (neoantígenos) por parte de las células neoplásicas reconocidos por el sistema inmune como extraños y, por lo tanto, dan origen a la respuesta inflamatoria asociada al cáncer. 2. Antígenos en cáncer: La detección de los antígenos asociados al cáncer tiene utilidad clínica para el diagnóstico del tumor, el estudio del lugar de origen, el seguimiento del paciente (monitorización clínica) y el tratamiento de la enfermedad. Los antígenos del cáncer pueden ser de distinta etiología: Productos de mutaciones en protooncogenes y genes supresores de tumores: Como resultado de las mutaciones, se producen proteínas anómalas ajenas para el sistema inmune, al ser expresadas solo por las células tumorales y NO por células normales. Ejemplos:  p53 (genes supresores) y RAS (ocogen) se encuentran mutados con mucha frecuencia y muchos tipos de cáncer diferentes (no son específicos).  Proteína de fusión BCR/ABL es la específica de la leucemia mieloide crónica y útil para su diagnóstico. Sobreexpresión o expresión aberrante de proteínas celulares: En algunos tumores ocurre una sobre expresión de proteínas normales, las cuales se suelen expresar en bajas cantidades en condiciones fisiológicas en el interior de las células (ej.: enzima tirosinasa en melanoma). Otros tumores expresan proteínas que no se expresan en condiciones normales en el adulto (=expresión aberrante), las cuales solo se expresan en un único tejido en el adulto: en el testículo (testis). Por eso, se denominan “cancer-testis antigens”. Existen varios “cancer-testis antigens” como las proteínas MAGE (melanoma antigen gene). Estas proteínas se encuentran en el melanoma (40%), pero también en el cáncer de hígado, esófago, estómago y pulmón. Además, las “cancer-testis antigens” son específicas del cáncer, pero se observan en diferentes tipos de tumores. Sin embargo, no son antigénicas en las células espermáticas, ya que estas NO expresan MHC I. 1 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  Alteración en glucolípicos y glicoproteínas de superficie celular: Estas proteínas se expresan en condiciones normales en bajas cantidades en la superficie de las células. Por tanto, se alteran los glicolípidos y glicoproteínas de superficie normales que actúan en reconocimiento celular. Estos antígenos se detentan en sangre y son útiles para el diagnóstico y el seguimiento de pacientes (=marcadores tumorales). OJO estas proteínas en sangre NO son específicas de patología neoplásica. Ejemplos:  El CA-125 es un marcador muy útil para el diagnóstico de cáncer de ovario, sin embargo, existen muchas Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. patologías neoplásicas y no neoplásicas que pueden causar su elevación.  El CA19-9: cáncer de vesícula, gástrico y páncreas. Antígenos oncofetales: Proteínas que tenemos en células embrionarias y fetales, pero desaparecen en las adultas, a no ser que aparezca un tumor. Se pueden detectar en sangre y actuar como marcadores tumorales, aunque no son específicos de neoplasias. Ejemplos:  El antígeno carcinoembrionario (CEA) útil para el diagnóstico del cáncer colorrectal, aunque no exclusivo de esta patología.  AFP: cáncer de hígado. Antígenos específicos de diferenciación celular: Son proteínas que normalmente se expresan en el tejido de origen del tumor. Los tumores suelen conservar la expresión de las proteínas que se expresan normalmente en los tumores donde se originan. Estas moléculas No suelen inducir una respuesta inflamatoria significativa (ya que se expresan en tejidos normales), pero su estudio es útil para: identificar el tejido de origen de la lesión y, diseñar terapias (inmunoterapia) dirigida específicamente contra estas moléculas. Un ejemplo de ello es el CD20 como marcador de linfoma B difuso de células grandes. La terapia CAR-T (Receptor de antígeno quimérico-T) es un tipo de inmunoterapia, utilizada para tratar este tipo de linfomas. Consiste en extraer linfocitos T del paciente e inducir en ellos la expresión de un receptor (quimérico) que reconoce a CD20 y CD19 (proteínas específicas de diferenciación de los linfocitos B). Estos linfocitos son reintroducidos en la circulación del paciente Antígenos producidos por virus oncogénicos: Los virus con mayor potencial oncogénico son los virus DNA en estado de latencia, como son principalmente: a. HPV (Virus de papiloma humano): se asocia con cáncer de cérvix uterino, pene y orofaringe. b. VEB (Virus de Epstein-Barr): se asocia con linfoma de Burkitt, carcinoma de nasofaringe, cáncer de estómago entre otros. Las neoplasias malignas asociadas a virus producen una gran cantidad de neoantigenos (de origen vírico) que originan potentes respuestas inflamatorias. 2 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  3. Mecanismos de respuesta inflamatoria: La inmunidad celular es el principal mecanismo de respuesta inflamatoria contra los tumores, especialmente los linfocitos T citotóxicos CD8. Aunque, en la reacción inflamatoria frente al tumor participan también: linfocitos T CD4, macrófagos, células dendríticas, células NK, células estromales, células endoteliales… Las células presentadoras de antígeno (células dendríticas y macrófagos) reconocen los antígenos extraños tumorales. Como consecuencia, en los ganglios linfáticos más cercanos al tumor los linfocitos T CD8 se activan al reconocer el Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. antígeno unido a la MHCII de la célula presentadora de antígenos. Una respuesta inmune anti tumoral efectiva depende no solo de que existan muchos linfocitos T citotóxicos en el tumor, sino también de se cumpla adecuadamente toda la cadena de eventos que permiten que dichos linfocitos se activen adecuadamente y reconozcan los antígenos del tumor. Existen señales que inhiben la inflamación (en condiciones fisiológicas esto es necesario para que cese la inflamación). En el cáncer, las células tumorales desarrollan la capacidad de inhibir la inflamación y/o de evadir sus efectos. Uno de los mecanismos de inhibición de la respuesta inmune, consiste en la expresión de PD-L1 por las células tumorales. Las células del sistema inmune expresan PD1 (program cell dead protein 1). Cuando PD1 reconoce a su ligando, PD-L1, se inhibe la respuesta inflamatoria. INMUNOTERAPIA VS QUIMIOTERAPIA: La inmunoterapia consiste en estimular las células inmunes y facilitar el reconocimiento. 3 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Un tipo de inmunoterapia consiste en bloquear la unión de PD1 con PD-L1 (inmune checkpoint inhibitor). Por otro lado, como ya hemos visto antes, la terapia CAR-T es otro tipo de inmunoterapia y, esta, se utiliza en linfoma no Hodgkin. IDEAS CLAVE: La respuesta inflamatoria contra el tumor se desencadena por la presencia de neoantígenos. La detección de los neoantígenos tumorales tiene utilidad para el diagnóstico, el seguimiento y el tratamiento de los pacientes. El principal tipo de respuesta anti tumoral es la respuesta inflamatoria de tipo celular. El linfocito T CD8 citotóxico es la principal célula mediadora de la destrucción de las células neoplásic. El tumor puede inhibir la respuesta inflamatoria a través de la expresión de PD-L1. La inmunoterapia consiste en estimular las células inmunes para que reconozcan y destruyan el tumor. La inmunoterapia se utiliza hoy en día en muchos tipos de cáncer: melanoma, cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer de mama,... Aunque hay casos que responden muy bien, no todos los pacientes se benefician de este tratamiento. 4 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  SEMINARIO 12: PATOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO 1. Introducción: La edad es uno de los factores de riesgo independientes más potentes de muchas enfermedades crónicas: cáncer, cardiopatía isquémica y Alzheimer. Los estudios de sistemas de modelos han establecido que en el envejecimiento influye un número limitado de genes. Es un proceso regulado por genes conservados evolutivamente (intrínseco). Causado por acumulación de daño celular por exposición a influencias externas (extrínseco). 2. El envejecimiento: El envejecimiento celular es el resultado de un deterioro progresivo en la función (capacidad proliferativa) y viabilidad celular causado por anomalías genéticas y la acumulación de daño celular y molecular, derivado de influencias exógenas. Suele ir acompañando al envejecimiento temporal de la persona, aunque en personas distintas pueden ir a distinto ritmo. MECANISMOS DE ENVEJECIMIENTO: DAÑO DEL DNA: ↑ DAÑO AL DNA: La exposición a lo largo de la vida a distintas sustancias carcinógenas (agentes exógenos: físicos -radiaciones ionizantes, químicos y biológicos), o incluso puede que los propios ROS producidos por el cuerpo (entre muchas otras), produce mutaciones sobre el ADN que favorecen el mal funcionamiento celular asociado al envejecimiento. Dichos ROS a su vez, incrementan con la edad debido a un acúmulo de mutaciones y daños sobre la mitocondria y un descenso de los mecanismos antioxidantes (vitamina E, glutatión peroxidasa). Conduciendo a un peor control de estos radicales, los cuales dañan, no solo el ADN sino también, membranas (afectando a los lípidos en ellas) y proteínas (alterando su estructura y plegándolas mal). La mayor parte de este ADN se repara, pero parte (cada vez mayor) de estas mutaciones persiste y se acumula con el tiempo. ↓ IMPORTANCIA DE LA REPARACIÓN DNA: Existen trastornos en los que no solo hay un incremento con la edad del daño al ADN sino también una menor actividad de los sistemas de reparación de ADN. Por ejemplo, en el síndrome de Werner aparece un envejecimiento prematuro por defecto de la ADN helicasa implicada en la replicación y reparación del ADN. O en la ataxia telangiectasia por defecto en la reparación de roturas en el dsADN. 1 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.  SENESCENCIA/SENECTUD CELULAR: Todas las células normales tienen una capacidad de replicación limitada. Después de un número fijo de divisiones se llega a un estadio terminal (sin división), llamado senescencia replicativa. Asociada al envejecimiento. 2 MECANISMOS: a. Acortamiento progresivo de telómeros (secuencias cortas y repetidas de ADN que protegen los extremos de Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. degradación debido al acortamiento progresivo tras replicaciones): detección del ciclo celular. Telómeros cortos → no protegidos → interpretados como DNA roto (indica la detección del ciclo celular) → la célula NO se divide TELOMERASA: Enzima que mantiene la longitud de los telómeros añadiendo nucleótidos. Complejo RNA-proteínas que utiliza su propio RNA como molde. Actividad reprimida por proteínas reguladoras que restringen la elongación del telómero, proporcionando un mecanismo sensor de longitud. Inactivadas o mínimamente activada en células somáticas. Activa (manteniendo con vida y favoreciendo la replicación celular): células germinales, células madre (a niveles bajos) y células tumorales (proliferación indefinida). b. Activación de genes supresores tumorales (especialmente p16 que controla la progresión del ciclo celular de fase G1 a S y protege de señales de división no controladas). Con el tiempo (directamente correlacionado con la edad cronológica humana), se produce un acumulo progresivo de p16, lo que causa una pérdida de la capacidad de autorrenovación. Como consecuencia de esto, se produce una menor replicación celular y células mucho menos activas. Esto causa una pérdida del número de células que se asocia con el envejecimiento. HOMEOSTASIS DEFECTUOSA DE LAS PROTEÍNAS: El número de proteínas disminuye, y de las que quedan la porción de proteínas dañadas o mal plegadas incrementa. Esto produce patologías y menor funcionalidad asociadas al envejecimiento. Como consecuencia, se produce una alteración de la supervivencia, replicación y funciones celulares, además de las posibles patologías (apoptosis) y disfunciones asociadas a acúmulos de proteínas mal plegadas. 2 a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-9417960 1 descarga sin publicidad = 1 coin  DESREGULACIÓN DE LA DETECCIÓN DE NUTRIENTES: La restricción calórica es la única forma de alargar la vida de las células eucariotas demostrada científicamente. Se basa en 2 CIRCUIROS NEUROHORMONALES FUNDAMENTALES QUE REGULAN EL METABOLISMO: Insulina y IGF-1: informan de la disponibilidad de glucosa, promueven el anabolismo, crecimiento y replicación y activan la vía kinasa liberando mayor cantidad de mTOR. Sirtuinas: familia de proteínas desacetiladoras de histonas NAD-dependientes que adaptan las funciones celulares al estrés ambiental. Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. Promueven la expresión de genes que aumentan la longevidad (inhiben metabolismo, inhiben apoptosis, estimulan plegamiento de proteínas, inhiben ROS…). Además, actúan aumentando la sensibilidad a insulina y glucosa. Con la restricción calórica, se reduce la intensidad de la señalización de IGF-1 (disminuye velocidad de crecimiento, metabolismo celular y daño celular) y aumentan las sirtulinas (contribuyen a la adaptación metabólica de la restricción calórica y promueven la integridad genómica, activando enzimas de reparación de DNA). Con lo que se aumenta la