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APG_CM11_Les médiateurs et effets systémiques de l’inflammation_TORTEREAU_SIF Pauline AERTS S5 Maëlle SIMONIN Manon GRUFFAZ Inflammation APG Margo HOAREAU 15/10/2024 Les médiateurs et effets systémiques CM 11 Chloé JEGAT de l’inflammation Amandine POYAU Antonin SIF TORTEREAU Sommaire I. Les médiateurs d’origine cellulaire.........................................................................................3 A. Les amines vasoactives : l’histamine (et la sérotonine)......................................................3 B. Les dérivés de l’acide arachidonique................................................................................4 1. Les prostaglandines...............................................................................................................4 2. Les thromboxanes.................................................................................................................4 3. Les leucotriènes.....................................................................................................................5 4. Les lipoxines...........................................................................................................................5 5. Conséquences thérapeutiques.............................................................................................5 C. Les cytokines et les chimiokines........................................................................................5 1. Les cytokines TNF (Tumor Necrosis Factor) et l’IL-1.............................................................6 2. Les chimiokines......................................................................................................................6 D. Les neuropeptides............................................................................................................7 E. Le PAF (Platelet Aggregating Factor).................................................................................7 II. Les médiateurs d’origine plasmatique....................................................................................7 A. Le complément................................................................................................................7 B. Les produits de la cascade de coagulation.........................................................................8 C. Le système des kinines.....................................................................................................8 III. Synthèse...........................................................................................................................9 IV. Les effets systémiques des facteurs de l’inflammation........................................................9 A. La fièvre...........................................................................................................................9 B. Les protéines de phase aiguë.......................................................................................... 10 C. Leucocytose................................................................................................................... 10 D. Autres manifestations.................................................................................................... 10 Page 1 sur 10  APG_CM11_Les médiateurs et effets systémiques de l’inflammation_TORTEREAU_SIF Les médiateurs de l’inflammation sont des substances qui initient et régulent la réaction inflammatoire. Pour la plupart d’entre eux, leur durée de vie est courte. Il est important de bien comprendre leur mécanisme d’action car ces molécules peuvent faire l’objet de ciblage thérapeutique. Un médiateur peut entraîner la libération d’autres médiateurs : qui peuvent avoir des rôles additionnels, cumulatifs, différents ou opposés. Ces médiateurs ont deux origines possibles : Origine cellulaire : les médiateurs sont soit préformés et séquestrés dans des granules intracellulaires (ex : histamine) soit synthétisés de novo en réponse à un stimulus (ex : prostaglandine). Les principales cellules produisant ce type de médiateurs sont les leucocytes (neutrophiles, les monocytes/macrophages, les mastocytes en particulier) et les plaquettes. Figure 1 : Médiateurs d'origine cellulaire Origine plasmatique : les médiateurs sont présents dans le plasma sous forme de précurseurs inactifs. Ils doivent être activés (ex : par coupure enzymatique) pour être fonctionnels. Leur principal lieu de synthèse est le foie. Figure 2 : Médiateurs d'origine plasmatique Les médiateurs sont produits en réponse à des stimuli variés : Produits microbiens. Substances libérées par les cellules nécrotiques. Protéines du complément, des kinines et du système de la coagulation (ces protéines sont elles-mêmes activées par les microbes et les tissus endommagés). D’autres médiateurs : les médiateurs secondaires peuvent avoir le même effet que des médiateurs primaires, d’autres effets ou des effets contraires. La plupart des médiateurs agissent en se fixant à des récepteurs membranaires des cellules cibles. L’activation des différents médiateurs peut se répéter au cours du processus inflammatoire amplifiant ou prolongeant le stimulus initial. La régulation du processus nécessite que les médiateurs soient rapidement inactivés par des inhibiteurs ou détruits. Page 2 sur 10  APG_CM11_Les médiateurs et effets systémiques de l’inflammation_TORTEREAU_SIF I. Les médiateurs d’origine cellulaire A. Les amines vasoactives : l’histamine (et la sérotonine) L’histamine et la sérotonine sont surtout sécrétées par les mastocytes, mais aussi les basophiles et les plaquettes. Ces deux molécules sont stockées dans des granules intra-cytoplasmiques, et sécrétées par exocytose. La sérotonine est également contenue dans des cellules endocrines. L’histamine et la sérotonine sont sécrétées en réponse à : Une lésion physique : froid, chaleur, traumatisme. La liaison entre les anticorps IgE et leurs récepteurs sur les mastocytes (notamment lors d’hypersensibilité/allergie). Les facteurs C3a et C5a du complément (les anaphylatoxines). Des neuropeptides (substance P). Certaines cytokines (IL-1, IL-8). Leurs principaux rôles sur les vaisseaux sont la dilatation artériolaire et l’augmentation de la perméabilité des veinules, dans la phase vasculaire de l’inflammation aiguë notamment. Les antihistaminiques empêchent la fixation de l’histamine sur ses récepteurs. Figure 3 : Libération et action des amines vasoactives Remarque : La sérotonine est un médiateur préformé dans les plaquettes et certaines cellules neuroendocrines (tractus digestif par exemple), agissant comme neurotransmetteur. Son rôle dans l’inflammation reste toutefois peu clair. Page 3 sur 10  APG_CM11_Les médiateurs et effets systémiques de l’inflammation_TORTEREAU_SIF B. Les dérivés de l’acide arachidonique Les dérivés de l’acide arachidonique sont formés à partir de phospholipides, un composant de la membrane des leucocytes, grâce à l’action de la phospholipase A2. L’acide arachidonique est ensuite transformé en différents médiateurs selon le type de stimuli et le type de leucocyte activé. L’acide arachidonique peut être métabolisé par des cyclooxygénases en prostaglandines, prostacyclines ou thromboxanes et en leucotriènes ou lipoxines par des lipoxygénases. Plusieurs stimuli sont capables d’activer la transformation de l’acide arachidonique, en particulier les produits microbiens et d’autres médiateurs de l’inflammation. Figure 4 : Synthèse des dérivés de l'acide arachidonique Les cyclooxygénases peuvent être : Des COX-1 : elles sont physiologiques et sécrètent des prostaglandines dont le rôle est de maintenir l’homéostasie. Elles sont présentes dans la quasi-totalité des cellules. Des COX-2 : elles sont produites par les leucocytes une fois l’inflammation installée, et produisent des prostaglandines dites “inflammatoires”. Elles sont donc inductibles. 1. Les prostaglandines Les prostaglandines sont produites par les mastocytes, macrophages, cellules endothéliales, …. Elles sont générées par l’action de Cox 1 (constitutifs) et Cox2 (dans les cellules participant aux réactions inflammatoires). Selon la nature des prostaglandines, les effets seront variables (vasodilatation, chimiotactisme, perméabilité vasculaire). Elles jouent également un rôle dans la pathogénie de la fièvre et de la douleur. Quelques exemples d’effets des prostaglandines (seule PGE2 est à retenir) : PGI2 est une prostacycline vasodilatatrice et un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. C’est également une chemokine des leucocytes qui augmente la perméabilité vasculaire. PGD2 est sécrétée par les mastocytes. Elle a un effet vasodilatateur et augmente la perméabilité vasculaire. Elle est également une chemokine pour les neutrophiles. PGE2 est une prostaglandine multi-fonctions. Elle est responsable de la vasodilatation et de l’augmentation de la perméabilité vasculaire, mais on la retrouve aussi dans le mécanisme de déclenchement de la fièvre et de la douleur. PGF2 alpha stimule la contraction de la musculature lisse utérine, bronchiale et artériolaire. 2. Les thromboxanes Les thromboxanes sont produits à partir de la PGH2 grâce à l’action de l’enzyme thromboxane- synthétase, contenue principalement au niveau des plaquettes. Ces médiateurs ont une action importante pro-coagulante : ils stimulent l’agrégation plaquettaire et la vasoconstriction. Page 4 sur 10  APG_CM11_Les médiateurs et effets systémiques de l’inflammation_TORTEREAU_SIF 3. Les leucotriènes Les leucotriènes sont produits presque exclusivement par les leucocytes par action de la lipo- oxygénase 5. Ils jouent un rôle dans le recrutement des leucocytes (et donc dans l’attraction des leucocytes sur le site d’action), ainsi que dans la contraction vasculaire (vasodilatation, vasoconstriction, perméabilité) et dans la musculature lisse (bronchique). 4. Les lipoxines Les lipoxines sont produites par la lipo-oxygénase 12 et jouent un rôle important dans la terminaison de l’inflammation. En effet elles inhibent notamment le chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles ou leur adhésion à l’endothélium vasculaire. 5. Conséquences thérapeutiques Figure 5 : Action des anti-inflammatoires sur les dérivés de l'acide arachidonique C. Les cytokines et les chimiokines Les cytokines sont des protéines produites par de nombreuses catégories de cellules (lymphocytes et macrophages activés principalement, cellules épithéliales et conjonctives) et régulent les réactions inflammatoires et immunitaires. Il y en a beaucoup, seules quelques-unes sont présentées ici. Rappel : Les cytokines peuvent agir : Sur la cellule qui les a produites = effet autocrine. Sur des cellules voisines = effet paracrine. Avoir un effet systémique = effet endocrine. Elles agissent en se couplant à des récepteurs spécifiques. Page 5 sur 10  APG_CM11_Les médiateurs et effets systémiques de l’inflammation_TORTEREAU_SIF 1. Les cytokines TNF (Tumor Necrosis Factor) et l’IL-1 Ces deux cytokines sont produites principalement par les macrophages et les cellules dendritiques. Leur production est stimulée par des produits microbiens, des cellules mortes, des complexes immuns, des corps étrangers, et d’autres stimuli inflammatoires. Elles ont une action à la fois locale et systémique. Localement, elles entraînent : une activation des cellules endothéliales vasculaires, entraînant l’expression de molécules d’adhésion et la synthèse d’autres médiateurs (cytokines, eicosanoïdes, NO). une activation et le recrutement des leucocytes. une activation des fibroblastes, jouant un rôle dans la synthèse de collagène et la prolifération de cellules mésenchymateuses pour les mécanismes de réparation et de cicatrisation. Un rôle systémique est également à noter, puisque ces molécules (ainsi que l’IL-6) jouent un rôle : dans les mécanismes de développement de la fièvre (rôle pyrogène) ; de stimulation de la synthèse de protéines de la phase aiguë par le foie (protéines du complément et de la coagulation) ; de stimulation de la production de leucocytes. Ces cytokines peuvent jouer un rôle pathologique important. Ainsi, le TNF est considéré comme un facteur cachectisant étant donné son rôle dans la mobilisation des graisses et des protéines, associée à une perte d’appétit. Plusieurs molécules sont utilisables en thérapeutiques, en antagonisant leur rôle. Des anti-TNF sont ainsi utilisés dans certaines maladies inflammatoires chroniques telles que l’arthrite rhumatoïde. De même, certaines ciblent des cytokines comme IL-17 et IL-6. Figure 6 : Actions locales (à gauche) et systémiques (à droite) des cytokines 2. Les chimiokines C’est une famille de petites protéines (8-10 kDa), jouant un rôle dans le chimiotactisme pour différents leucocytes. Une quarantaine a été identifiée et une vingtaine de sites récepteurs a été découverte. L’IL-8 (CXCL8) est une chimiokine pour les neutrophiles, l’éotaxine pour les éosinophiles. Page 6 sur 10  APG_CM11_Les médiateurs et effets systémiques de l’inflammation_TORTEREAU_SIF D. Les neuropeptides Ce sont de petits peptides (comme la substance P, ou la neurokinine A), produits par les fibres nerveuses (dans le tube digestif, les poumons) et par divers leucocytes. Ils jouent un rôle dans la transmission de signaux de douleur, ou encore dans l’augmentation de la perméabilité vasculaire. Ces médiateurs illustrent l’existence d’interactions entre le système nerveux et les réactions inflammatoires/immunitaires. Il a été proposé par exemple d’en faire un ciblage thérapeutique en stimulant le nerf vague dans l’arthrite rhumatoïde. E. Le PAF (Platelet Aggregating Factor) Ce médiateur joue un rôle d’agrégation plaquettaire (en dehors d’un contexte inflammatoire). Il a également de nombreux rôles dans l’inflammation : participation aux mécanismes de vasoconstriction, de bronchoconstriction (le plus souvent), mais également de vasodilatation. Son rôle dépend de certaines circonstances qui ne sont pas encore très claires. II. Les médiateurs d’origine plasmatique A. Le complément Le système du complément forme un ensemble de protéines plasmatiques ayant un rôle dans la défense contre les agents microbiens et des réactions inflammatoires pathologiques. Il intervient aussi bien dans l’immunité innée que dans l’immunité acquise. Il est composé d’une vingtaine de protéines présentes sous une forme inactive dans le plasma et nécessitant une activation enzymatique. L’activation du complément est contrôlée par des protéines circulantes ou cellulaires. Le complément joue un rôle important dans les mécanismes d’hypersensibilité de type II ou III, et dans diverses maladies. Figure 7 : Conséquences de l'activation du complément Trois voies d’activation du complément sont décrites : la voie classique : C1 + anticorps (IgM ou IgG) + antigènes. la voie alternative : en absence d’anticorps, via des agents microbiens de surface (endotoxine, LPS, …). la voie des lectines : celles-ci se fixent sur les microorganismes et activent directement C1. Page 7 sur 10  APG_CM11_Les médiateurs et effets systémiques de l’inflammation_TORTEREAU_SIF Ces trois voies conduisent toutes à l’activation de l’enzyme C3 convertase qui entraîne le clivage de C3 en C3a et C3b. La molécule C3b reste attachée à l’élément qui a initié la cascade et se combine pour former la C5 convertase jusqu’à former le complexe d’attaque membranaire, tandis que le C3a est libéré. Le système du complément a 3 effets : Inflammatoire : les molécules C3a et C5a (aussi appelées anaphylatoxines) entraînent la libération d’histamine, une vasodilatation, l’augmentation de la perméabilité vasculaire, ainsi que le recrutement et l’activation de lymphocytes. Opsonisation et Phagocytose : via C3b. C3b et son produit de clivage iC3b se fixent aux parois microbiennes facilitant alors la phagocytose par les neutrophiles et les macrophages possédant des récepteurs de surface pour ces fragments (ils agissent comme des opsonines). Lyse cellulaire : via le CAM. Le dépôt de CAM (complexe d’attaque membranaire) rend les cellules perméables à l’eau et aux ions et provoque leur mort. B. Les produits de la cascade de coagulation La cascade de la coagulation est explicitée dans la pathologie vasculaire. L’inflammation et la coagulation sont des phénomènes étroitement liés, qui interagissent entre eux. L’inflammation augmente la production de facteurs de la coagulation, rend les cellules endothéliales thrombogéniques et inhibe les mécanismes anticoagulants. D’autre part, des molécules de la cascade de coagulation agissent sur les mécanismes de l’inflammation (rôle de la thrombine par exemple, cf pathologie vasculaire). Exemples à retenir : rôle du facteur Xa qui augmente la perméabilité vasculaire et la migration leucocytaire. rôle du fibrinogène : hydrolysé en fibrine et en fibrinopeptides. C. Le système des kinines Ce sont des peptides vasoactifs dérivés des kininogènes (protéines plasmatiques), après intervention de protéases (kallikréine). La bradykinine en est une molécule importante, ayant un rôle dans l’augmentation de la perméabilité vasculaire et la contraction de la musculature lisse, la vasodilatation ou encore la douleur. Page 8 sur 10  APG_CM11_Les médiateurs et effets systémiques de l’inflammation_TORTEREAU_SIF III. Synthèse Figure 8 : Rôles des principaux médiateurs Un médiateur ne joue pas un rôle unique, on peut alors observer une redondance. Ce tableau ne présente pas une liste exhaustive des médiateurs. IV. Les effets systémiques des facteurs de l’inflammation L’inflammation aiguë peut entraîner des conséquences sur l’organisme. Ces effets systémiques sont dus aux cytokines qui rejoignent la circulation sanguine et lymphatique en stimulant d’autres cellules et organes à distance. A. La fièvre La fièvre est une élévation de la température basale corporelle (de 1 à 4°C). Elle est causée par l’action de substances pyogènes exogènes (produits bactériens comme le LPS) ou endogènes (IL-1 et TNF), qui entraînent une augmentation de l’activité des COX au niveau des cellules vasculaires et périvasculaires de l’hypothalamus. Cela permet une augmentation de la synthèse de prostaglandines PGE2. La PGE2 est responsable d’une dérégulation du centre de la température dans l’hypothalamus via l’activation de l’AMPc : elle entraîne la production de neurotransmetteurs hypothalamiques conduisant à une réduction de la perte de chaleur (vasoconstriction) et à une augmentation de la génération de chaleur (par le tissu adipeux brun et les muscles). Figure 9 : Mécanisme de la fièvre Page 9 sur 10  APG_CM11_Les médiateurs et effets systémiques de l’inflammation_TORTEREAU_SIF Remarque : Dans ce contexte, l’utilisation d’AINS ou d’aspirine permet de diminuer la fièvre, en inhibant la synthèse de prostaglandines. B. Les protéines de phase aiguë Ce sont des protéines plasmatiques synthétisées pour la plupart par le foie au cours de l’inflammation. Leur synthèse est stimulée par certaines cytokines (TNF, IL-1 ou encore IL-6). Parmi ces protéines, on note la protéine C-réactive (CRP), le fibrinogène, ou le serum amyloid A (SAA). Le rôle de ces molécules n’est pas encore très clair. La CRP et le SAA participeraient peut-être à l’opsonisation ou à la fixation du complément ou à l’élimination des débris cellulaire. Le fibrinogène a une vitesse de sédimentation augmentée (formation de rouleaux). Le SAA chronique provoque une amyloïdose. Cependant en cas d’inflammation leur concentration est augmentée. On peut donc les doser par analyses chimiques pour déterminer si l’animal a une inflammation ou effectuer le suivi de l’animal (si la quantité de protéines baisse, cela signifie que l’inflammation est en bonne voie de disparition. C. Leucocytose Lors d’infections bactériennes, on constate une augmentation des contingents matures et immatures des polynucléaires (on parle de déviation à gauche car le nombre de précurseurs de neutrophiles augmente alors), conduisant parfois à des réactions leucémogènes (car beaucoup de polynucléaires neutrophiles sont relargués, à la fois matures et immatures, ce qui ressemble à certaines formes de leucémie – bien que le processus soit complètement différent). D. Autres manifestations Cliniquement, l’inflammation aiguë peut s’accompagner d’anomalies telles que : une pression sanguine et/ou une fréquence cardiaque augmentée. une diminution de la sudation. des tremblements. de l’anorexie, de la somnolence, des malaises,… des états de choc / choc septique. Page 10 sur 10