Les lésions cellulaires - APG, 2024 - CM1 à 3 PDF

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APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Pauline AERTS S5 Maëlle SIMONIN Manon GRUFFAZ APG Margo HOAREAU 09/09/2024 Les lésions cellulaires CM 1 à 3 Chloé JEGAT Amandine POYAU Leah CANNON SIF L’anatomie pathologique étudie l’effet des maladies sur la structure des organes et des cellules, en s’appuyant sur la reconnaissance des anomalies des cellules et des tissus d’un organisme. Il est donc nécessaire de connaître ce qui est normal et sain afin de pouvoir comprendre les lésions. L’anatomie pathologique se base sur des prélèvements cytologiques (cellules isolées) ou tissulaires, issus d’une biopsie, de l'exérèse chirurgicale, ou de pièces d’autopsie. Elle utilise différentes techniques morphologiques afin d’analyser ces prélèvements : l’examen macroscopique (à l’œil nu), la microscopie photonique ou électronique, l’immunohistochimie, l’hybridation in situ (morphométrie) et des méthodes complémentaires (microbiologie, biologie moléculaire comme la PCR par exemple). Elle a pour objectif de diagnostiquer des maladies, établir un pronostic, évaluer les effets d’une thérapeutique ou encore comprendre les causes et les mécanismes des maladies (en particulier dans le cadre des maladies émergentes). Au carrefour de nombreuses disciplines (infectiologie, anatomie, histologie…), elle est importante car la majorité des maladies débute par des altérations moléculaires ou structurales au niveau cellulaire. Elle permet de comprendre les problématiques de médecine, d’imagerie médicale, d’hématologie… Une pathologie est caractérisée par : Son étiologie : cause d’une maladie, d’une lésion. Ex : carence en vitamines, bactérie, toxique… Sa pathogénie : ensemble des mécanismes menant de l’initiation de la lésion cellulaire ou tissulaire au développement de la maladie. Les modifications morphologiques qui en découlent. Les conséquences cliniques (ou signes cliniques) entraînées par ces lésions. Pour ce semestre l’objectif est de comprendre les mécanismes fondamentaux des grands types de maladies. Pour l’étude de chaque lésion, il faudra se poser les questions suivantes : Ce tissu ou cet organe est-il normal ? Y a-t-il quelque chose d’ajouté ? Y a-t-il quelque chose qui manque ? Y a-t-il quelque chose de changé ? Il y aura des auto-évaluations à réaliser sur VAT après chaque grosse séquence (à faire avant les TD). On peut les réaliser autant de fois que l’on veut. Il faut obligatoirement avoir plus de 18/20 avant le début des TD pour valider l’UE. Il y aura également un examen écrit en fin de semestre. Page 1 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Objectifs d’apprentissage Définir les principales lésions cellulaires (réversibles et irréversibles). Expliquer les principales causes et les principaux mécanismes dans le développement des lésions cellulaires : reconnaître les circonstances cliniques de leur développement, et leur aspect morphologique via les principales méthodes d’observation. Définir et reconnaître les principales adaptations cellulaires. o Principales circonstances d’apparition o Caractéristiques morphologiques utilisables pour leur diagnostic Reconnaître la minéralisation d’un tissu et en analyser la cause. Pour les principaux dépôts pathologiques extracellulaires, expliquer les principales origines possibles, reconnaître leurs caractéristiques morphologiques (macroscopiques et microscopiques). Pour les principaux dépôts pathologiques de pigments tissulaires, expliquer les principales origines possibles, reconnaître leurs caractéristiques morphologiques (macroscopiques et microscopiques). Sommaire I. Principales causes des lésions cellulaires........................................................................... 3 II. Mécanismes de développement des lésions cellulaires...................................................... 5 A. Déplétion en ATP......................................................................................................5 B. Lésions mitochondriales............................................................................................6 C. Influx de Ca2+ et perte de l’homéostasie calcique........................................................6 D. Stress oxydatif..........................................................................................................7 E. Bilan........................................................................................................................7 III. Réponse cellulaire au stress.............................................................................................. 8 IV. Les lésions cellulaires réversibles...................................................................................... 9 A. La dégénérescence hydropique..................................................................................9 B. La dégénérescence lipidique (fatty change) ou accumulation de lipide........................10 V. Les lésions cellulaires irréversibles.................................................................................. 11 A. La nécrose..............................................................................................................11 B. L’apoptose.............................................................................................................17 VI. Calcification................................................................................................................... 21 A. La calcification dystrophique....................................................................................21 B. La calcification métastatique....................................................................................21 C. Morphologie..........................................................................................................22 VII. Adaptations cellulaires................................................................................................... 23 Page 2 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF A. Hypertrophie..........................................................................................................23 B. Hyperplasie............................................................................................................23 C. Métaplasie.............................................................................................................25 D. Atrophie.................................................................................................................25 VIII. Les dépôts tissulaires...................................................................................................... 27 A. Les accumulations intracellulaires............................................................................27 B. Les accumulations extracellulaires............................................................................28 C. Les pigments..........................................................................................................32 Comme dit précédemment, les lésions cellulaires sont à l’origine de presque toutes les maladies. Ainsi, comprendre les causes et les mécanismes de développement des lésions cellulaires permet de comprendre les maladies, la symptomatologie associée et le type de stratégie thérapeutique à adopter. Une lésion correspond à une altération morphologique d’un organe ou d’une cellule, décelable par tout moyen d’observation. Les lésions sont des marqueurs des maladies (comme les signes cliniques). Les lésions cellulaires traduisent les modalités de réponses des cellules vis-à-vis d’un agent agresseur modifiant leur équilibre biologique normal (homéostasie cellulaire). Pour identifier une lésion cellulaire, il faut d’abord savoir reconnaître une cellule saine : noyau et cytoplasme normaux, organites fonctionnels (notamment les mitochondries), membrane intacte. Figure 1 : Cellules saines I. Principales causes des lésions cellulaires Les causes de lésions cellulaires sont nombreuses et très variables : Déprivation en oxygène : L’apport en oxygène revêt une importance majeure dans le fonctionnement d’une cellule, à l’origine de la phosphorylation oxydative. Ainsi, un déficit en oxygène, appelé hypoxie, altérera sévèrement le fonctionnement d’une cellule. L’hypoxie représente une des causes majeures d’agressions cellulaires. Page 3 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Les circonstances pouvant entraîner une hypoxie sont : o La réduction du flux sanguin (= ischémie, faisant souvent suite à une obstruction vasculaire) ; o L’oxygénation inadéquate du sang (par exemple lors d’un défaut de fonctionnement du cœur et/ou des poumons) ; o La diminution des capacités de transport du sang (lors d’anémie, d’hémorragie ou d’intoxication), le blocage des enzymes de la chaîne respiratoire. Figure 2 : Nécrose de la Agents physiques : traumas (à l’origine d’une rupture directe paroi intestinale d’un des cellules ou d’une détérioration de l’apport sanguin qui cheval suite à une entraînera une ischémie), températures extrêmes (froid peut hypoxie causer une vasoconstriction ou la formation de cristaux de glaces en position intracellulaire pouvant percer les membranes), électricité, rayonnements ionisants. Agents infectieux : bactéries, virus, champignons, parasites métazoaires, protozoaires. Les lésions cellulaires provoquées sont variées (mort cellulaire, transformation tumorale), avec des modes d’actions divers (sécrétion de toxines, réponse inflammatoire excessive…). Déficits et déséquilibres nutritionnels : carences ou excès en divers nutriments. Exemples : une carence en protéines et calories entraîne une fonte musculaire et adipeuse, on parle de cachexie. A l’inverse un excès de calories peut entraîner un diabète. La carence en Sélénium ou en vitamine E est à l’origine de nécrose de cellules musculaires cardiaques. Dérèglements génétiques ou métaboliques : il en existe de nombreux avec des conséquences variées. Exemple : Mutation silencieuse à l’origine d’une anomalie enzymatique ou de l'apparition d’une tumeur. Figure 3 : Hépatocytes de chien présentant un excès de cuivre dû à un problème génétique dans l’évacuation du cuivre Déséquilibre dans la charge de travail : le surmenage de la cellule peut conduire à son adaptation ou à sa mort. A l’inverse, en cas de perte d’activité, la cellule peut s’atrophier ou présenter des lésions de dépérissement. Exemple : cellules des tissus endocrines qui réagissent en présence ou absence d’hormone. Agents chimiques, médicaments et toxines Réactions immunologiques : en cas de défaut de fonctionnement, certains agents infectieux ou antigènes vont exercer leur effet délétère sur les cellules. C’est le cas lorsqu’il existe des défauts congénitaux du tissu lymphoïde ou de ses productions (ex : aplasie congénitale du thymus), ou lors d’immunodéficience transitoire (après un premier passage infectieux par Page 4 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF exemple). En cas d’excès de fonctionnement, il y a aussi des lésions cellulaires. C’est le cas lors de maladies auto-immunes ou d’hypersensibilité. Vieillissement II. Mécanismes de développement des lésions cellulaires A. Déplétion en ATP Il s’agit de l’un des mécanismes les plus importants dans le développement de lésions cellulaires. En effet, l’ATP est nécessaire à la quasi-totalité des travaux de synthèse ou de dégradation dans la cellule : fonctionnement de la pompe Na+/K+, contraction musculaire, propagation de l’influx nerveux, signalisation intracellulaire, synthèse de molécules… Une diminution de 5 à 10% de la quantité d’ATP par rapport à la normale est susceptible d’entraîner des conséquences pour la cellule. Les principales causes de la déplétion en ATP sont la réduction de l’approvisionnement en oxygène (hypoxie) ou nutriments, des lésions mitochondriales, ou l’action d’un toxique comme le cyanure. Les conséquences d’une déplétion en ATP sont une baisse de l’activité de la pompe Na+/K+ ATPase au niveau de la membrane plasmique (ce qui entraîne l’accumulation de Na+ dans le compartiment cellulaire et donc l’entrée d’eau, provoquant un gonflement cellulaire et une dilatation des organites), des modifications du métabolisme énergétique (perte d’activité de nombreuses enzymes), une défaillance de la pompe Ca2+, une réduction de la synthèse protéique, une accumulation de protéines mal conformées et des lésions irréversibles des membranes lysosomales et mitochondriales. Figure 4 : Schéma montrant les conséquences d’une déplétion en ATP Page 5 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF B. Lésions mitochondriales Les lésions mitochondriales apparaissent secondairement à une déprivation en oxygène, une augmentation des espèces dérivées de l’oxygène ou lorsque la concentration cytosolique en Ca2+ augmente. Deux grandes conséquences peuvent découler de ces lésions mitochondriales : L’ouverture du « Mitochondrial Permeability Transition Pore » qui correspond à une fuite des ions H+, à l’origine d’une perte du potentiel membranaire, d’un arrêt de la synthèse d’ATP, menant le plus souvent à une nécrose de la cellule. La fuite de protéines dites pro- apoptotiques (cytochrome C notamment) à l’origine de l’apoptose de la cellule. Figure 5 : Les lésions mitochondriales C. Influx de Ca2+ et perte de l’homéostasie calcique Le calcium libre dans le cytosol est maintenu à de très faibles concentrations. Les ions calcium sont séquestrés dans les mitochondries et le réticulum endoplasmique. La figure ci-dessous résume les conséquences lors d’une augmentation de la teneur en calcium (par entrée directe dans la cellule ou par libération des stocks intracellulaires). Il en résulte une diminution de la teneur en ATP, des lésions nucléaires et membranaires notamment. Figure 6 : Conséquences de l'augmentation de la teneur en calcium Page 6 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF D. Stress oxydatif Le stress oxydatif est un mécanisme important dans le développement des lésions cellulaires. Les radicaux libres correspondent à des espèces ayant un électron non-apparié dans leur orbite externe et donc une conformation instable. Ce sont donc des molécules hautement réactives. La majorité des radicaux libres sont issus de la molécule d’oxygène (peroxyde d’hydrogène H2O2, anion superoxyde O2-, radical hydroxyl ·OH, peroxynitrite ONOO., …). Figure 7 : Schéma expliquant les causes et conséquences de la production de ROS Remarque (et rappel de bioch) : de nombreux moyens de protection contre les radicaux libres sont mis en place dans une cellule, lui permettant de faire face au stress oxydatif. Outre le fait qu’ils soient instables par nature, les radicaux libres peuvent être contrés par des anti-oxydants (vitamine E, acide ascorbique), par la séquestration du fer et du cuivre (transferrine, ferritine, lactoferrine, céruloplasmine, …) et par des réactions enzymatiques (catalase dans les peroxysomes, superoxyde dismutase et glutathion peroxydase dans les mitochondries et le cytoplasme). E. Bilan Figure 8 : Bilan sur les différents mécanismes de développement des lésions cellulaires Page 7 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Tous les mécanismes présentés ci-dessus induisent des lésions cellulaires et sont reliés entre eux. Ces lésions sont donc elles-mêmes susceptibles de provoquer d’autres lésions cellulaires : on parle de cercle vicieux. Figure 9 : Interconnexion des différents mécanismes de lésions cellulaires III. Réponse cellulaire au stress En cas d’agressions, les cellules ont un répertoire de réponses plutôt limité. L’objectif principal est de maintenir l’homéostasie cellulaire. C’est seulement lorsque le maintien de l’homéostasie n’est pas possible que des lésions cellulaires apparaissent. Lorsque les stimuli physiologiques sont altérés ou non létaux, la cellule va pouvoir s’adapter à son nouvel environnement. Lorsque les stimuli sont nocifs, la cellule ne va pas s’adapter mais présenter des lésions (ex : hypertrophie d’un myocyte suite à son étirement modéré). Les lésions sont réversibles lorsque les stimuli nocifs sont modérés et/ou Figure 10 : Réponse d’une cellule à une transitoires. Elles deviennent irréversibles lorsque les lésion cellulaire stimuli sont sévères ou progressifs, et conduisent à la mort cellulaire (par nécrose ou apoptose). Page 8 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Figure 11 : Réponse cellulaire en fonction de la nature de l’infection IV. Les lésions cellulaires réversibles A. La dégénérescence hydropique La dégénérescence hydropique est la lésion réversible la plus fréquente, la plus fondamentale. La caractéristique principale d’une cellule qui présente une dégénérescence hydropique est de voir une augmentation de sa taille et de son volume. Il s’agit d’une surcharge hydrique due à l’impossibilité pour la cellule de maintenir un niveau d’homéostasie normal. Lorsqu’une cellule entre en dégénérescence, elle perd partiellement ou totalement ses capacités de régulation du volume et ses autres fonctions cellulaires. Exemples : si la dégénérescence concerne les cellules épithéliales des tubes rénaux proximaux, un défaut de formation de l’urine pourra survenir. Des troubles du rythme et un défaut de contraction du rythme cardiaque pourront apparaître en cas de dégénérescence des cardiomyocytes. En microscopie optique, on observe une dilution du cytoplasme et une dilatation des organites. Le cytoplasme est pâle avec un aspect finement vacuolisé (vacuoles pâles indiquées par une flèche sur la figure), qui correspondent à des organites dilatés (mitochondries et citernes dilatées du Golgi). Les vacuoles ne sont pas colorées pour les lipides et le glycogène. Figure 12 : Cellules en dégénérescence hydrique Page 9 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Figure 13 : Processus de dégénérescence hydrique B. La dégénérescence lipidique (fatty change) ou accumulation de lipide La dégénérescence lipidique consiste en l’accumulation de triglycérides (et d’autres produits du métabolisme lipidique), notamment dans les hépatocytes (on peut alors parler de stéatose hépatique). Cette préférence pour les hépatocytes s’explique par le rôle central du foie dans le métabolisme des lipides. On en retrouve cependant dans d’autres types cellulaires, tels que les cellules musculaires cardiaques et les cellules des tubes rénaux. Cinq phénomènes peuvent être à l’origine d’une dégénérescence hépatique : un excès d’arrivée d’acides gras libres (ex : chat obèse qui a arrêté de manger, brebis gestante avec une mauvaise alimentation). une diminution de la bêta-oxydation des acides gras en corps cétoniques. une altération dans la synthèse des apoprotéines ou de la formation des lipoprotéines ou une altération de leur sécrétion. une combinaison triglycérides-protéines altérée. une sécrétion altérée des lipoprotéines en dehors des hépatocytes. Figure 14 : Mécanisme de dégénérescence lipidique Page 10 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Le diagnostic de dégénérescence lipidique peut se faire par examen histologique. Il est également aisé à l’œil nu : la stéatose se caractérise par un foie de taille augmentée (hypertrophie) avec des bords des lobes arrondis, une couleur jaune à la section et une consistance molle à friable. L’examen microscopique met en évidence des vacuoles optiquement vides de taille variable (plusieurs petites vacuoles claires fusionnant jusqu’à former quelques vacuoles de grandes tailles), dans les hépatocytes qui ont tendance à repousser le noyau. Ces vacuoles sont bien délimitées. Il est toutefois difficile de différencier histologiquement la dégénérescence hydrique et lipidique sans coloration spéciale. Figure 15 : Foie en stéatose hépatique vu au microscope optique (à gauche) et à l’œil nu (à droite) V. Les lésions cellulaires irréversibles Les lésions irréversibles conduisent à la mort cellulaire. La mort cellulaire correspond à un arrêt irréversible des réactions chimiques qui permettent à la cellule d’utiliser de l'énergie pour bâtir des édifices moléculaires complexes. On distingue classiquement deux principaux types de mort cellulaire : la nécrose (accidentelle et uniquement pathologique) et l’apoptose (programmée : physiologique ou pathologique). A. La nécrose Nécrose correspond à la mort « naturelle » de la cellule, devenue incapable de survivre à ses lésions ; elle aboutit à une fragmentation de la cellule avec libération directe de son contenu dans la matrice extra-cellulaire et déclenchement d’une réaction inflammatoire de la part de l’organisme. La nécrose est uniquement pathologique. Les lésions peuvent être diverses : incapacité à restaurer la fonction mitochondriale, dommages membranaires sévères, fuite du contenu des lysosomes entraînant une dégradation cytoplasmique et nucléaire, fuite massive des substances intracellulaire et influx de calcium… Ces lésions conduisent à une inflammation. Page 11 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF 1. Diagnostic morphologique Attention, il existe un décalage entre la mort d’une cellule et sa traduction morphologique. Il faut ainsi environ 6h pour que des lésions de nécrose soient visibles en microscopie électronique, 4 à 12h pour qu’elles le soient en microscopie optique et de 24 à 48h pour qu’elles soient observables à l’œil nu. Les lésions durant quelques minutes sont réversibles. Cette notion est importante à avoir en tête lorsque l’on veut diagnostiquer une nécrose tissulaire. Par exemple, pendant une autopsie, ces lésions ne sont pas forcément visibles et il ne faut pas les confondre Figure 16 : Evolution temporelle des avec des marqueurs d’autolyse. changements observables lors d'une nécrose Remarque : on parle de digestion enzymatique ante-mortem, et d’autolyse post-mortem. 2. Diagnostic histologique a. Les modifications nucléaires en 3 étapes La pycnose se reconnaît par l’observation d’un noyau rétréci, sombre, homogène et rond. C’est la phase qui succède à la condensation de la chromatine lors de la dégénérescence hydropique. Figure 17 : Pycnose La caryorrhexie s’observe lorsqu’il y a rupture de l’enveloppe nucléaire et libération de fragments nucléaires sombres dans le cytoplasme. Figure 18 : Caryorrhexie On parle de caryolyse lorsque le noyau est devenu extrêmement pâle. Cette pâleur est due à la dissolution de la chromatine suite à l’activation de DNases et de RNases. Figure 19 : Caryolyse b. Les modifications du cytoplasme Lorsqu’une cellule devient nécrotique, le cytoplasme prend un aspect éosinophile homogène (rose) en coloration H et E. Cette modification de couleur correspond à la perte de l’ARN ribosomal et à la consolidation des composantes du cytoplasme. Page 12 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Par la suite, la cellule prend un aspect plus pâle et évolue sous la forme de « fantôme cellulaire ». Elle perd ses adhérences et jonctions avec les cellules adjacentes et la matrice extracellulaire. On peut donc observer des cellules libres dans la lumière des tubes, des alvéoles, des follicules, … Figure 20 : Aspect éosinophile du cytoplasme (à gauche) et aspect rose pâle (à droite) c. L’inflammation Par ailleurs, l’intégrité membranaire étant perdue, la forme des cellules nécrotiques peut être perdue également, et donc s’accompagner d’inflammation. L’aspect macroscopique de la nécrose est fonction de la durée et de la cause de l’agression, de l’organe en question, et comme mentionné plus haut, du délai entre l’agression et l’observation. De manière générale, un tissu nécrotique est plus friable, pâle et mou que du tissu normal, bien délimité du tissu viable par une zone inflammatoire (contrairement à l’autolyse post-mortem). On notera d’ores et déjà des exceptions à cette morphologie avec notamment des zones nécrotiques rouges quand des lésions vasculaires sont associées à la nécrose. Un tissu nécrotique est potentiellement entouré par un fin liseré rouge. 3. Les types de nécrose Il existe différents types de nécroses : le tissu entre d’abord en nécrose de coagulation, qui se transforme en quelques jours en nécrose de liquéfaction ; des cas particuliers peuvent entraîner une nécrose caséeuse ou une nécrose du tissu adipeux (cytostéatonécrose). a. La nécrose de coagulation La nécrose de coagulation se caractérise par la préservation des contours cellulaires des cellules nécrotiques. Ceci est dû à la dénaturation des protéines structurales et des enzymes, ce qui entraîne un retard de la lyse cellulaire (qui sera mise en œuvre après quelques jours). Ce type de coagulation concerne tout type de tissu (muscle, reins et foie le plus souvent) excepté le parenchyme cérébral. Classiquement, la nécrose de coagulation se développe en cas d’hypoxie, secondaire à des états de chocs, des ischémies ; elle peut également se développer suite à l’action d’exotoxines bactériennes ou de toxines chimiques. Page 13 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Figure 21 : Nécrose de coagulation Il existe des cas particuliers de nécrose de coagulation : la nécrose gangréneuse. On en distingue trois types : La gangrène sèche : nécrose de coagulation secondaire à un arrêt de la circulation (infarctus, ou thrombose par exemple), suivi d’une momification des tissus. Il n’y a pas de prolifération bactérienne associée. La gangrène sèche concerne souvent les extrémités (membres, oreilles, queue, mamelles, …). Elle peut être secondaire à l’ingestion de toxines (empoisonnement à l’ergot de seigle ou à la fétuque qui entraînent une vasoconstriction artériolaire périphérique à l’origine Figure 22 : Gangrène d’une thrombose et d’un infarctus) ou encore au froid. sèche Lors de gangrène sèche, à terme, un détachement du tissu nécrosé est possible. La gangrène humide : zone de nécrose de coagulation dégradée par l’action de bactéries saprophytes, dans un tissu vascularisé. Le tissu prend alors un aspect mou, humide, gonflé, rouge sombre à noir, associé à une possible production de gaz, à odeur putride (sulfure d’hydrogène, ammoniac, mercaptans). À la suite d’une gangrène humide, une toxémie est possible, ou encore un détachement du tissu secondaire Figure 23 : Gangrène à une inflammation. Il s’agit donc d’un problème lié à la humide prolifération de bactéries aérobies et non pas un problème de circulation. Le tissu inflammé est chaud. La gangrène gazeuse : prolifération de bactéries anaérobies associée à une production de toxines dans le tissu nécrotique. Les bactéries en cause sont des clostridies : Clostridium Page 14 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF perfringens, Cl. chauvoei, Cl. septicum, …, qui arrivent par ingestion ou à l’occasion d’une blessure pénétrante sous forme de spores. Lorsque le tissu dans lequel ces spores sont présentes perd son oxygénation et devient anaérobie, il y a germination de ces spores et libération de toxines. La gangrène gazeuse se traduit par la présence d’un tissu rouge foncé à noir, associé à une production de bulles de gaz (emphysème) et un exsudat liquide pouvant Figure 24 : Gangrène contenir du sang. gazeuse b. La nécrose de liquéfaction La nécrose de liquéfaction est le seul type de nécrose possible dans le cerveau, par exemple après une carence en vitamine B1 (notamment chez la chèvre). Elle est également observable dans des foyers infectieux dus à des bactéries pyogènes qui entraînent une inflammation suppurée (abcès, …), qui est liée à la libération d’enzymes par les cellules inflammatoires. Macroscopiquement, le tissu est très mou, clair, avec souvent la présence d’un abcès et de pus. On observe des plages roses microscopiquement. Figure 25 : Nécrose de liquéfaction c. La nécrose caséeuse La nécrose caséeuse est le résultat de la conversion des cellules mortes en masse granuleuse friable (lui donnant un aspect en « fromage blanc »). Il s’agit d’une lésion chronique qui est associé la présence de bactéries ayant des lipides peu dégradables qui entraînent une inflammation granulomateuse (cf. inflammation chronique). Figure 26 : Nécrose caséeuse Seules quelques bactéries peuvent être responsables de ce type de lésions, notamment les bacilles de la tuberculose (mycobactéries) et des corynébactéries (C. pseudotuberculosis, responsables de la maladie des abcès chez le mouton). Page 15 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF d. La nécrose du tissu adipeux ou stéatonécrose Lors d’une nécrose du tissu adipeux (stéatonécrose), le tissu devient dur et blanc : les lésions sont crayeuses et blanchâtres, avec une consistance souvent en cire de bougie. Il en existe 3 types : la nécrose enzymatique du tissu adipeux, la nécrose traumatique du tissu adipeux et la nécrose du tissu adipeux abdominal des bovins. Dans le cas d’une lésion du pancréas, les enzymes (notamment les lipases) entraînent l’autodigestion du Figure 27 : Nécrose du tissu pancréas et provoquent la stéatonécrose. Les triglycérides adipeux des adipocytes sont fragmentés et forment des complexes avec le calcium (d’où le dépôt blanc) par une réaction de saponification. Figure 28 : Principe de la nécrose enzymatique du tissu adipeux e. Inflammation associée à la nécrose Comme mentionné précédemment, les cellules nécrotiques sont à l’origine du développement d’une réaction inflammatoire dans les tissus atteints (système nerveux central excepté). Dans les tissus viables adjacents, il y a digestion et liquéfaction de la nécrose puis phagocytose des débris et enfin remplacement par du tissu normal (régénération) si le tissu est capable de se régénérer (peau, intestin) ou par du tissu conjonctif fibreux (cicatrisation) sinon (cœur, muscle). Elle se traduit par la présence d’une bande bien délimitée de leucocytes et d’hyperhémie (liseré rouge) autour de la zone nécrosée. Figure 29 : Identification macroscopique et microscopique d'une nécrose Page 16 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF B. L’apoptose L’apoptose est un cas de mort cellulaire programmée suivant une séquence d’évènements cellulaires bien précis et initiée par un programme auto-induit finement régulé (« suicide cellulaire »). Elle permet l’élimination d’une cellule inutile ou potentiellement dangereuse, sans provoquer de dommages aux cellules environnantes. C’est un mécanisme rencontré dans des situations tout aussi bien physiologiques que pathologiques. L’apoptose se développe suivant deux grandes phases : une première phase d’initiation qui peut être intrinsèque (mitochondriale), extrinsèque (initiée par des récepteurs de mort), ou directe (via les leucocytes T cytotoxiques), et une deuxième phase d’exécution. Ces phases sont résumées dans la figure ci-dessous. Figure 30 : Phases de l’apoptose 1. La phase d’initiation La voie intrinsèque (ou mitochondriale) est déclenchée par des signaux dans la cellule elle-même. Par exemple, sous l’effet de radiations, toxines, radicaux libres… qui ont une action directe sur la structure membranaire et/ou entraînent des altérations de l’ADN ou des protéines. Par ailleurs, la perte de facteurs de croissance ou d’hormones peut également entraîner le déclenchement de cette voie d’apoptose. La voie intrinsèque survient suite à un déséquilibre entre des protéines anti- apoptotiques (exemple : Bcl-2) et des protéines pro-apoptotiques (exemples : Bim, Bid, Bad), à l’origine d’une augmentation de la perméabilité de la membrane mitochondriale externe (par formation d’un canal avec Bax et Back). S’ensuit alors la libération de molécules pro-apoptotiques comme le cytochrome C contenues dans l’espace intermembranaire, vers le cytoplasme. Un ensemble de réactions d’activations et de liaisons d’enzymes entraîne l’activation de caspase 9 Figure 31 : Voie notamment. La caspase 9 activée permet le déclenchement de la phase intrinsèque d’exécution. Page 17 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF La voie extrinsèque fait intervenir des « récepteurs de mort » membranaires. Ces molécules appartiennent principalement à la famille de récepteurs TNF (Tumor Necrosis Factor). Le récepteur (par exemple CD95) s’active lorsque le ligand s’y fixe. Une activation à terme de la caspase 8 est permise, ce qui permettra le déclenchement de la phase d’exécution de l’apoptose. Ex : récepteur Fas. Figure 32 : Voie extrinsèque La voie directe fait intervenir l’action de perforine et de granzyme. Elle met en jeu l’action de lymphocytes T cytotoxiques CD8+, qui, après avoir reconnu la cellule à détruire, sécrètent la perforine, qui crée des pores dans la membrane de la cellule cible. La présence de ces pores permet le passage d’autres molécules sécrétées, appelées granzymes, qui permettent notamment l’activation de caspases. Il y a alors induction directe de la phase effectrice de l’apoptose. Figure 33 : Voie directe Les 3 voies déclenchent les mêmes voies d'exécution. 2. La phase d'exécution et la phagocytose La phase d’exécution est permise par l’action d’autres caspases (notamment la caspase 3 et les caspases 6 et 7), faisant suite à la phase d’initiation. Ces caspases ont une action sur de nombreuses composantes cellulaires : elles activent par exemple des DNases qui clivent l’ADN en nucléosomes, permettent la dégradation du cytosquelette, de la matrice nucléaire et des membranes. Elles aboutissent à la formation de corps apoptotiques (fragments de cellules entourés par la membrane plasmique et renfermant divers débris cytonucléaires). Ces corps apoptotiques sont alors phagocytés par des macrophages qui détectent rapidement divers signaux et molécules membranaires. La rapidité de la phagocytose explique l’absence d’inflammation associée à l’apoptose (il s’agit d’une différence fondamentale par rapport à la nécrose). 3. Diagnostic histologique Les lésions apoptotiques ne sont pas visibles à l'œil nu. On utilise couramment la microscopie pour pouvoir les observer. Les cellules sont isolées dans un tissu, de structure ronde ou ovale, avec un cytoplasme intensément éosinophile, des fragments de chromatine dense dans le noyau et une absence d'inflammation associée (cf. photo de gauche). Page 18 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Il y aussi formation de bourgeons de cytoplasme, de corps apoptotiques fragmentés et phagocytose avec intervention des macrophages (cf. photo de droite). Figure 34 : Cellules en apoptose 4. Exemples d’apoptose L’apoptose peut survenir de façon régulée, mais est parfois dérégulée et peut devenir pathologique. a. Apoptose normale En situation normale, les cellules âgées, inutiles ou potentiellement dangereuses (ex : si leur ADN est muté) sont éliminées. Cela a lieu lors du développement ainsi qu’à l’âge adulte. Quelques exemples : Régression du tissu interdigital pendant l’embryogénèse (mains palmées dans les premiers stades de développement). Régression de tissus hormonodépendants - exemple du tissu mammaire : pendant la lactation, le tissu devient hyperplasique, mais au tarissement ces cellules deviennent apoptotiques et la glande reprend une taille normale. Lors de l’éducation thymique, les lymphocytes T subissent une sélection positive et négative ; ceux qui ne sont pas sélectionnés deviennent apoptotiques puis sont phagocytés par des macrophages. Lors de mécanismes réactionnels, il y a également des apoptoses normales. C’est le cas notamment de cellules qui ont accompli leur rôle et sont désormais inutiles, après une réaction inflammatoire ou immunitaire, comme des polynucléaires ou des lymphocytes. Lorsque les processus de réparation sont insuffisants ou impossibles, les cellules lésées deviennent potentiellement dangereuses : elles sont alors éliminées par apoptose. Figure 35 : Lésions lors Exemple : dans le cas de la papillomatose orale canine (Canine Oral d'une papillomatose PapillomaVirus), l’apoptose des kératinocytes infectés est corrélée à la orale canine régression des lésions tumorales ; cette dernière est probablement due à la voie extrinsèque (infiltration lymphocytaire). Page 19 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF b. Apoptose dérégulée Lorsque l’apoptose est suractivée, on observe une déplétion cellulaire. C’est le cas des maladies neurodégénératives (ex Alzheimer) où les cellules concernées (neurones, cellules gliales, cellules microgliales) produisent en excès des récepteurs de mort (FasL ou TNFR1). Figure 36 : Comparaison d'un encéphale normal et atrophié à cause d'un phénomène d'apoptose Remarque : on voit macroscopiquement une différence, mais sans histologie il est impossible de confirmer que le phénomène sous-jacent est l’apoptose. Au contraire, lorsqu’elle est sous-activée, des cellules anormales risquent de survivre et se développer (cf. cancérogénèse). On peut alors parfois observer une néoplasie, c’est-à-dire une tumeur constituée de cellules qui prolifèrent de façon excessive. C. Bilan des lésions irréversibles - comparaison de la nécrose et l’apoptose Figure 37 : Comparaison de la nécrose et de l’apoptose Page 20 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Figure 38 : Exemple d’apoptose : cellules individuelles, rondes, petites,trop foncées Figure 39 : Exemple de nécrose : plage de cellules lésées, débris roses, polynucléaires VI. Calcification La calcification correspond à des dépôts de sels de calcium (phosphates ou carbonates de calcium) dans des cellules ou tissus. Elle peut être dystrophique ou métastatique. A. La calcification dystrophique La calcification dystrophique se développe dans les zones de nécrose : les cellules en voie de mort sont incapables de réguler l’influx de calcium, ce qui conduit à son accumulation dans les mitochondries. La calcémie est donc normale, et il n’y a pas de trouble de la régulation calcique. Les principaux tissus touchés sont le cœur, la peau (calcinosis circumscripta, hyperadrénocorticisme), mais elle survient aussi dans le cadre de lésions granulomateuses de tuberculose, en périphérie des parasites morts, … B. La calcification métastatique La calcification métastatique, au contraire, est une calcification diffuse dans des tissus sains en cas d’hypercalcémie : l’excès de calcium dans l’organisme entraîne l’entrée d’ions Ca2+ dans les cellules qui précipitent dans les organites, en particulier les mitochondries. Page 21 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Divers phénomènes sont à l’origine de cette hypercalcémie : Une insuffisance rénale, qui provoque une hyperparathyroïdie secondaire d’origine rénale (production en excès de PTH par la glande parathormone) (cf anapath spéciale, médecine et endocrino) ; Une intoxication par la vitamine D, qui stimule l'absorption intestinale du calcium, sa réabsorption rénale et sa mobilisation au niveau des os ; c’est le cas lors de l’ingestion de plantes calcinogènes par les herbivores ou de rodenticides contenant du cholécalciférol chez les carnivores ; Une concentration anormale de PTH (parathormone) ou de protéines PTH-like lors d’une hyperparathyroïdie primaire ou de syndromes paranéoplasiques (lymphomes malins canins ou adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux, qui produisent une protéine PTH-like qui a des effets similaires à la PTH) ; La destruction du tissu osseux par des tumeurs primaires ou métastatiques intra-osseuses. C. Morphologie La calcification provoque des lésions très blanches, dures et cassantes, crissantes à la coupe et granuleuses comme de la craie. La calcification dystrophique est associée à une inflammation contrairement à la calcification métastatique. Figure 40 : Comparaison d'une calcification dystrophique (gauche) et métastatique (droite) à l’échelle macroscopique En coloration standard (HE), les dépôts calciques sont basophiles, positionnés de manière intra ou extracellulaire. Il existe également des colorations spéciales ciblant la calcification, comme la coloration von Kossa ou le Rouge Alizarine S. Figure 41 : Calcification observée à l'échelle microscopique en coloration standard ou en coloration von Kossa Page 22 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF VII. Adaptations cellulaires L’adaptation cellulaire face à un stress peut se faire par plusieurs mécanismes : Augmentation de la taille d’un tissu ou d’un organe, par augmentation de la taille = hypertrophie et/ou du nombre de cellules = hyperplasie; Diminution de la taille d’un tissu ou de cellules par atrophie ; Évolution vers un type cellulaire différent par métaplasie (mais peut évoluer en dysplasie, qui est la première étape de la prolifération tumorale). Figure 42 : Les différentes adaptations cellulaires A. Hypertrophie L’hypertrophie correspond à l’augmentation de la taille des cellules par augmentation de la synthèse de nouveaux composants structuraux (organites, protéines). Il n’y a donc pas de synthèse de nouvelles cellules. Ce phénomène touche les cellules en division ou non et joue un rôle protecteur, le plus souvent limité et fréquemment réversible. Elle intervient dans différentes situations : lors de l’augmentation des besoins fonctionnels : hypertrophie du cœur suite à une hausse de la pression artérielle, utérus lors d’une grossesse (cf coupes histologiques d’un utérus normal et d’un utérus gravide)… Figure 43 : Cellules normales, hypertrophiées et rein hypertropié par compensation lors d’une hypertrophie de compensation : exemple d’un rein trop petit avec l’autre hypertrophié pour compenser dans le cas d’un excès de nutrition : hypertrophie du tissu adipeux. B. Hyperplasie L’hyperplasie est un processus fréquent, caractérisé par l’augmentation du nombre de cellules dans un organe ou un tissu par augmentation de l’activité mitotique. Le plus souvent, son induction est Page 23 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF hormonale ; c’est un processus contrôlé qui cesse après arrêt de la stimulation contrairement à la néoplasie. Elle peut être associée ou non à une hypertrophie. Dans tous les cas, cela se traduit à l’échelle macroscopique par une augmentation de la taille de l’organe. Une hyperplasie normale peut avoir plusieurs causes : Hormonale, comme l’hyperplasie de la glande mammaire avant la lactation ou de l’élargissement de l’utérus lors de la gestation (qui est en réalité dû à une association entre une hyperplasie et une hypertrophie) ; Compensatrice, à la suite de la perte d’un organe : c’est le cas de la régénération hépatique après une hépatectomie partielle (restauration de la taille normale mais pas forcément de la forme en 2 semaines chez le rat), ou de celle de la membrane basale de l’épiderme après abrasion (cf. inflammation et réparation tissulaire). Parfois cette hyperplasie peut être pathologique, lors d’une stimulation hormonale excessive des cellules cibles. Exemples : hyperplasie de la thyroïde, hyperplasie glandulo-kystique de l’utérus chez la chienne suite à une stimulation excessive par la progestérone (les chiennes non stérilisées sont fréquemment atteintes de kystes, qui peuvent déclencher un pyomètre). Figure 44 : Hyperplasies pathologiques de la thyroïde et de l'utérus Certaines néoplasies sécrétrices d’hormones entraînent également l’hyperplasie d’un autre organe : exemple d’un Sertolinome testiculaire entraînant une hyperplasie de la glande mammaire chez le mâle. Figure 45 : Hyperplasie de la glande mammaire suite à la sécrétion excessive d'oestrogènes par un Sertolinome Page 24 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF C. Métaplasie La métaplasie correspond à un changement potentiellement réversible où un type cellulaire est remplacé par un autre type cellulaire. La lignée germinale reste identique. Elle concerne davantage les épithéliums que les tissus conjonctifs. La métaplasie fait suite à la dégradation d’un environnement tissulaire, ou à des irritations chroniques. Il y a alors reprogrammation des cellules souches ou de réserve vers une autre voie de différenciation. Il y a un rôle des facteurs de croissance, des cytokines et de la matrice extracellulaire dans la détection des stimuli et la reprogrammation. Exemples : Carence en vitamine A. Épithélium transitionnel du tractus urinaire, épithélium des glandes salivaires et des glandes oesophagiennes des oiseaux ; métaplasie squameuse. Irritation chronique des voies respiratoires. Particules, produits chimiques, épithélium cylindrique et cubique Figure 46 : Métaplasie des voies respiratoires, métaplasie squameuse. D. Atrophie L’atrophie correspond à la diminution de la taille d’une cellule, d’un tissu ou d’un organe, après avoir atteint sa taille normale. Elle concerne tous types de tissus et est la conséquence d’agressions graduelles et continues. Figure 47 : L’autophagie, un mécanisme de survie Lorsque la nutrition d’une cellule devient insuffisante, des mécanismes tels l’autophagie se développent, permettant de diminuer la quantité de protéines et d’organites dans la cellule. Un nouvel état d’équilibre est alors atteint permettant à la cellule de survivre. En cas d’aggravation, la mort cellulaire peut se déclencher. Un retour à la normale est également possible. L’autophagie est un mécanisme de survie. Les cellules mangent leurs propres organites endommagés, des protéines cytosoliques et les carbohydrates pour recycler les molécules. Du cytosol et des organites sont enveloppés dans un autophagosome Figure 48 : Processus d’autophagie avec une double membrane. L’autophagosome fusionne ensuite avec un lysosome pour former un autophagolysosome. Page 25 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF 1. Atrophie physiologique C’est le cas par exemple de l’atrophie de certaines structures au cours du développement embryonnaire ou après la naissance de mécanismes d’involution (diminution de la taille d’un organe par diminution du nombre de cellules, le plus souvent par apoptose) comme l’involution thymique ou l’involution de l’utérus post-partum. 2. Atrophie pathologique Diminution en apports nutritionnels : par exemple, il y a atrophie du tissu adipeux en cas d’inanition, lors de déficit calorique majeur (pouvant être dû à de la malnutrition, un problème de malabsorption, d’infection chronique, de parasitisme, cancéreux, …) où le tissu adipeux prend un aspect gélatineux œdémateux, clair à jaunâtre. Il y a également atrophie lors de shunt porto-systémique car le foie n’est plus correctement vascularisé et ne bénéficie plus de l’apport en nutriments par la veine porte. Figure 49 : Atrophie par inanition Figure 50 : Shunt porto- systémique Diminution de la charge de travail : par exemple chez un animal sédentaire ou pour qui un membre est immobilisé (réparation d’une fracture par exemple), la musculature squelettique s’atrophie. Dénervation : L’atrophie de dénervation est un exemple bien connu à l’origine du cornage laryngé (« roaring »). Le nerf laryngé récurrent (souvent le gauche) dégénère, ce qui entraîne l’atrophie secondaire des muscles crico-aryténoïdiens innervés par celui-ci. Il en résulte un mauvais fonctionnement du larynx à l’origine du cornage. Il est fréquent chez les chevaux et les chiens. Pression augmentée : cela peut être le cas lors de la présence de kystes, d’abcès ou de néoplasie. Perte de la stimulation hormonale : par exemple lors d’une thérapie aux stéroïdes, la zone fasciculée des glandes surrénales s’atrophie. Cela a surtout lieu dans les organes endocrines. Vieillissement Page 26 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF VIII. Les dépôts tissulaires A. Les accumulations intracellulaires Il existe quatre mécanismes d’accumulations intracellulaire : un défaut de métabolisme (cf dégénérescence lipidique dans les hépatocytes), un défaut de repliement ou de transport des protéines, un manque d’enzymes (car elles ont mutées par exemple), une accumulation de matériel indigeste (matériel normalement exogène et la cellule n’a pas les enzymes pour le dégrader). Les accumulations intracellulaires constituent l’un des marqueurs de désordres métaboliques dans les cellules. On en distingue 3 catégories : Accumulation en excès d’une substance normale (eau, lipides, glycogène, carbohydrates, …). Accumulation d’une substance anormale : substance exogène (minéral, produit synthétisé par un agent infectieux, …) ou substance endogène (synthèse anormale au cours du métabolisme). Accumulation de pigments. Il existe plusieurs types d’accumulation intracellulaires : Accumulation de lipides = Dégénérescence lipidique (voir paragraphe IV-B). Accumulation de protéines. Accumulation de glycogène : Le glycogène est normalement stocké majoritairement dans les hépatocytes et les myocytes, en quantité variable. Dans certaines situations pathologiques, il peut se retrouver en quantité augmentée dans certains tissus. Cette accumulation signe une altération du métabolisme du glucose ou du glycogène. C’est le cas lors de diabète (accumulation intra hépatocytaire et dans tubes proximaux du rein), d’hypercorticisme (hépatopathie induite par les corticoïdes, excès de glucocorticoïdes endogènes ou Figure 51 : exogènes ; induction de la glycogène synthase) ou dans certaines Accumulation de maladies génétiques de stockage du glycogène. glycogène Lors d’une accumulation de glycogène, on observe en microscopie optique des vacuoles optiquement vides intracytoplasmiques, mal délimitées et irrégulières (contrairement aux vacuoles lipidiques) ; le noyau n’est pas repoussé. On peut s’aider de la coloration à l’acide périodique de Schiff pour les mettre en évidence. Figure 52 : Accumulation de L’observation macroscopique met en évidence un glycogène dans un foie organe de taille augmentée (hypertrophie), avec une Page 27 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF consistance diminuée, de couleur marron à beige pâle avec une décoloration zonaire. A la section, contrairement à la lipidose, il n’y a pas d’aspect graisseux. Il est difficile de distinguer macroscopiquement un stockage lipidique et d’un stockage de glycogène. B. Les accumulations extracellulaires Les accumulations extracellulaires font partie de la catégorie des lésions de la matrice extracellulaire (composée de protéines fibrillaires dans la substance fondamentale). Figure 53 : Accumulation extracellulaires 1. Fibrose La fibrose est une lésion élémentaire du tissu conjonctif caractérisée par l’augmentation des constituants fibrillaires de la matrice extracellulaire. Elle résulte soit de l’augmentation de la synthèse et du dépôt des constituants, soit d’une diminution de leur dégradation, ou d’une multiplication des fibroblastes (production accrue de collagène). La fibrose peut se développer dans plusieurs circonstances : Réactions inflammatoires : marqueur de l’inflammation chronique (qui cause un phénomène de nécrose) et de la cicatrisation (cf. cours sur l’inflammation). Fibrose dystrophique : on parle de fibrose dystrophique lorsqu’elle se développe dans un tissu fonctionnel altéré. C’est le cas par exemple dans un organe souffrant d’hypoxie chronique, lorsqu’il y a atrophie parenchymateuse, une sénescence (chez les vieux animaux surtout dans les reins chez les chats) ou lors d’un déficit hormonal. Fibrose du stroma des tumeurs (c’est mauvais signe car les tumeurs sont souvent malignes). Idiopathique Macroscopiquement, on observe un tissu blanchâtre, de consistance ferme (voire dure). L’organe est souvent atrophié et déformé : volume de tissu fibreux inférieur au volume tissulaire normal. En microscopie, on observe une augmentation de la quantité de collagène (matériel éosinophile amorphe et homogène). Remarque : il existe dans de rares circonstances des fibroses entraînant une hypertrophie de l’organe. C’est le cas des chéloïdes chez les chevaux (cicatrices hypertrophiques) par exemple. (Cicatrice qui est énorme) Page 28 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Figure 54 : Aspect macroscopique et microscopique d'une fibrose 2. Mucinose La mucinose est un syndrome causé par l’accumulation modérée à sévère de muco-polysaccharides (glycosaminoglycanes GAG) dans la substance fondamentale dermique. C’est donc une lésion cutanée. Le GAG le plus fréquemment accumulé est l’acide hyaluronique, qui est produit par les fibroblastes (du derme). L’accumulation peut être focale, multifocale ou diffuse. Figure 55 : Différence entre mucinose primaire et secondaire On distingue une forme diffuse, qui se caractérise par un épaississement marqué et un plissage de la peau, et une forme nodulaire ou papuleuse (plus rare). Figure 56 : Formes diffuse et nodulaire ou papuleuse de la mucinose Le diagnostic histologique passe par l’observation d’une accumulation dans le derme d’une substance gris-bleu pâle, fibrillaire à granuleuse, séparant les faisceaux de collagène (l’épiderme ne présente généralement pas d’anomalies). On peut s’aider pour confirmer le dépôt de mucine de la coloration au Bleu Figure 57 : Coupe Alcian qui colore la mucine en bleu-vert. histologique d’une mucinose Page 29 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF 3. Amyloïdose L’amyloïdose représente un groupe d’affections caractérisées par le dépôt dans la substance fondamentale d’un ou de plusieurs organe(s) d’un groupe de substances protéiques appelées « substance amyloïde ». La substance amyloïde est majoritairement composée de protéines fibrillaires, caractérisées par des fibrilles non ramifiées formant des feuillets β, dont la nature varie en fonction de la circonstance du développement, mais aux propriétés histologiques et ultrastructurales similaires. En effet la substance amyloïde peut être formée de protéines normales ayant tendance à un mauvais repliement et à s’organiser en fibrilles lorsqu’elles sont produites en excès, ou alors formée de protéines anormales à la structure instable formant des fibrilles. Cette structure particulière lui confère des capacités de résistance à la protéolyse. Les macrophages n’ont pas les capacités pour dégrader ces substances en quantité suffisante ; l’amyloïde peut donc se déposer et persister dans un tissu. Figure 58 : Nature biochimique de l’amyloïdose En fonction de sa nature biochimique et de son expression clinique, l’amyloïdose peut être classée comme suit : Figure 59 : Classification de l’amyloïdose Page 30 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF a. Amyloïdose primaire (type AL) L’amyloïdose primaire est liée à un dérèglement du système immunitaire, avec une prolifération de plasmocytes et une production anormale d’immunoglobuline. Remarque : Il ne faut pas confondre ce type d’amyloïde avec la gammapathie monoclonale et la protéinurie de Bence-Jones (cf. cancérologie et pathologie clinique) Figure 60 : Développement de l’amyloïdose primaire b. Amyloïdose secondaire (type AA) L’amyloïdose secondaire représente la forme la plus fréquente chez les mammifères et les oiseaux. Elle se développe en cas d’inflammation chronique le plus souvent. En effet, lors d’inflammation chronique (processus tissulaire destructeur : tuberculose, ostéomyélite, arthrite rhumatoïde, suppurations, …), les macrophages sont activés et sont à l’origine de la production d’interleukines (Il-1 et Il-6 notamment qui sont pro-inflammatoires). Ces interleukines entraînent une activation des hépatocytes qui produisent alors la protéine SAA (protéine de la phase aiguë de l’inflammation) qui est à l’origine de la substance amyloïde qui se dépose. Figure 61 : Amyloïdose c. Amyloïdose familiale secondaire Il existe une forme d’amyloïdose familiale qui correspond à une forme systémique de dépôt d’amyloïde de type AA. C’est une forme héréditaire, que l’on décrit notamment chez les chats Abyssins ou Siamois et chez le chien Shar-Peï. d. Amyloïdose localisée Il existe plusieurs formes d’amyloïdose localisée rencontrées chez les mammifères domestiques : tumeurs odontogènes productrices d’amyloïde, plaques amyloïdes dans certaines formes d’encéphalopathies spongiformes, vestibule nasal et portion rostrale du septum nasal et des turbinets chez le cheval, amyloïdose endocrine : dépôt dans le pancréas chez les chats, primates, lors de diabète de type 2 (dérivé de l’Islet Amyloid PolyPeptide (IAPP) sécrété par les cellules β). Page 31 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF e. Morphologie Figure 62 : Glomérule rénal : Figure 63 : Couleur rouge- Figure 64 : Biréfringence verte en substance extracellulaire orangé en coloration au coloration au Rouge Congo et amorphe, éosinophile, hyaline Rouge-Congo observation en lumière polarisée Macroscopiquement, on observe des organes de taille augmentée, de consistance modérément ferme et une pâleur accentuée. L’application d’une solution iodée (type Lugol) colore l’amyloïde en sombre, qui devient bleu violacé après exposition à une solution d’acide sulfurique diluée. C. Les pigments Le dépôt de pigment donne la couleur d’un tissu. Les pigments forment un groupe très hétérogène, reliés ou non à un phénomène pathologique. On distingue des pigments exogènes et des pigments endogènes. Figure 65 : Classification des pigments Page 32 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF 1. Les pigments exogènes Anthracose : accumulation de particules de carbone dans le cytoplasme des macrophages pulmonaires. Dans un environnement pollué, des particules de carbone sont inhalées, qui se déposent alors à la surface des alvéoles pulmonaires. Elles sont ensuite phagocytées par des macrophages qui n’ont cependant pas les capacités pour métaboliser ces particules inertes. Ces particules s’accumulent donc dans les macrophages (dans leur cytoplasme) qui migrent secondairement dans les nœuds lymphatiques de drainage des poumons. A l’œil nu, l’anthracose apparaît sous forme de points gris à noirs dans les poumons ou les nœuds lymphatiques trachéobronchiques. Figure 66 : Anthracose de poumon de chien (gauche) et de nœuds trachéobronchiques de bovin (droite) Tétracyclines Pigments caroténoïdes 2. Les pigments endogènes La mélanine : sécrétée par les mélanocytes puis transférée notamment aux kératinocytes (reçoivent mélanine). Elle est présente dans la peau, la rétine et l’iris (ainsi que dans l’arachnoïde et la pie-mère des animaux foncés (moutons Suffolk) et les muqueuses orales de certaines races (Jersey, Chow-chow)). On reconnaît la mélanine à l’histologie sous forme de pigments intracytoplasmique granuleux, brunâtres. On la trouve dans des macrophages ayant phagocyté de la mélanine (les mélanophages). Il Figure 67 : Dépôts existe 2 situations pathologiques : mélanine augmentée lors de mélanocytes d’hyperpigmentation cutanée (en cas d’inflammation chronique ou d’endocrinopathies comme la maladie de Cushing), de tumeurs mélanocytaires (et autres tumeurs pigmentées), de mélanose congénitale (aucune conséquence clinique, retrouvée dans les poumons, l’intima des gros vaisseaux et les leptoméninges). La mélanine peut également être diminuée lors d’affections à médiation immune (destruction des mélanocytes) comme le vitiligo ou en cas d’albinisme ou de carence en cuivre. Page 33 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Figure 68 : Tumeurs Figure 69 : Mélanose Figure 70 : Vitiligo mélanocytaires (et autres congénitale tumeurs pigmentées) Lipofuscine et céroïde Pigments hématogènes. On distingue 3 types de pigments hématogènes : o l’hémoglobine (et ses dérivés) de couleur rouge/violet. o l’hémosidérine de couleur marron/doré. o la bilirubine de couleur jaune/vert. L’hémoglobine possède plusieurs dérivés : La méthémoglobine se développe lorsque le fer ferreux de l’hème est remplacé par du fer ferrique. C’est ce qui survient lors d’intoxication à l’acétaminophène (notamment chez le chat, dans produits anti-inflammatoires), aux nitrites, naphtalènes, chlorates, …. Le sang et les tissus prennent alors une coloration chocolat foncé. Figure 71 : Méthémoglobine L’hémoglobine au sens strict peut pigmenter les tissus dans certaines circonstances pathologiques. C’est le cas lors d’hémolyse intravasculaire où le plasma devient de couleur rose et les reins de couleur rouge sombre à noire avec une urine rouge (les reins filtrant l’hémoglobine). Figure 72 : Hémoglobine au sens strict Lors d’intoxication au cyanure, le toxique se fixe à la cytochrome oxydase, à l’origine d’une paralysie de la respiration cellulaire. L’oxygène n’est alors plus utilisable par les tissus et le sang veineux garde un aspect rouge vif (augmentation de la saturation veineuse en oxygène de l’hémoglobine). Figure 73 : sang veineux rouge vif suite à une intoxication au monoxyde de carbone CO En cas d’intoxication au monoxyde de carbone, il y a formation de carboxyhémoglobine donnant un aspect rouge cerise au sang. CO se lie à l’hémoglobine, formation de carboxyhémoglobine… Page 34 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF L’hémosidérine est de couleur marron/doré : elle est issue du catabolisme des hématies. Figure 74 : Catabolisme des hématies Lorsqu’il y a accumulation excessive d’hémosidérine, on parle d’hémosidérose. L’hémosidérose peut être localisée dans différents organes comme lors d’hémorragie chronique, de congestion passive chronique (dans le foie et les poumons). Elle concerne souvent la rate et/ou le foie, notamment en cas d’anémie hémolytique. A l’œil nu, l’accumulation d’hémosidérine est rarement visible. Seulement dans les rares cas où l’hémosidérose est sévère, on observe une décoloration jaune à marron de l’organe. Microscopiquement, on observe des globules jaune doré à brun-doré en position intracytoplasmique dans les macrophages ou en position extracellulaire. La nature du dépôt peut être confirmée par une coloration au bleu de Prusse (qui colore spécifiquement le fer). Figure 75 : Observation d’hémosidérose à l’œil nu (à gauche) et au microscope (à droite) La bilirubine est de couleur jaune/vert. La bilirubine peut s’accumuler dans les tissus lorsque sa production est augmentée et/ou lorsque son excrétion est diminuée. L’accumulation de bilirubine dans les tissus peut se traduire par une teinte jaune de ceux-ci. On parle alors d’ictère. Le diagnostic clinique d’ictère passe par l’observation à l’œil nu de tissus décolorés en jaune. La distribution est systémique (muqueuses de la cavité orale, urogénitale, sclère, omentum, mésentère, intima des gros vaisseaux, tissus adipeux (sauf chez les chevaux, les vaches Jersey et Guernesey et les Figure 76 : primates qui ont physiologiquement un tissu adipeux jaune)). L’ictère n’est Accumulation de pas détecté à l’examen histologique (c’est donc un diagnostic bilirubine chez un macroscopique). chat Page 35 sur 36  APG_CM01-02-03_Les lésions cellulaires_CANNON_SIF Figure 77 : De la production à l’excrétion de bilirubine Il est très important de distinguer les 3 types d’ictères suivants : Figure 78 : Les 3 types d’ictères Conclusion Page 36 sur 36