Anti-rétroviraux PDF

Les anti-infectieux Mécanismes d’action des antirétroviraux Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019  L’infection par le VIH (1) Le virus...

Les anti-infectieux Mécanismes d’action des antirétroviraux Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019  L’infection par le VIH (1) Le virus – Virus de l’immunodéficience humaine (VIH) – Rétrovirus – Identifié en 1983 (Nobel 2008) – Transmission : sexuelle (98% des contaminations), sang, mère- enfant – S’attaque aux défenses immunitaires (lymphocytes T CD4)  prolifération du virus et diminution du taux de CD4 – Responsable du SIDA = Syndrome d’immunodéficience acquise  L’infection par le VIH (2) Epidémiologie en France en 2017 : – 150 000 personnes infectées par le VIH – 15-20% ignorent leur infection – 6000 nouvelles infections par an Epidémiologie mondiale : – 35 million de personnes infectées – 70% en Afrique subsaharienne  Objectifs du traitement Individuel : empêcher la progression vers Sida (restaurer l’immunité) – Charge virale indétectable (< 50 copies/mL) – Maintenir taux lymphocytes CD4 > 500/mm3 – Maximiser la tolérance – Améliorer/préserver la qualité de vie Prévention collective : baisse du risque de transmission, mais n’empêche pas la contamination  Qui traiter et quand ? OMS « Toute personne infectée par le VIH devrait commencer le traitement antirétroviral le plus tôt possible après le diagnostic » Même si CD4 > 500/mm3  Inhibiteur du réarrangement structural de la gp-41 Inh. fusion  inhibition fusion virus cellule Antagoniste du récepteur CCR5  empêche le virus Inh. entrée d’entrer dans la cellule Mode d’action des antirétroviraux Inhibiteurs nucléosidiques et non- nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI / INNTI  empêchent la formation de l’ADN viral à partir de l’ARN viral Empêche l'insertion covalente du Inh. intégrase génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Inh. de la protéase Bloquent la maturation des protéines virales  non fonctionnelles  Les antirétroviraux commercialisés en France en 2018 Classe pharmacologique Exemples Inibiteurs nucléosidiques de la Abacavir (Ziagen®) Lamivudine (Epivir®) transcriptase inverse (INTI) Didanosine (Videx®) Zidovudine (AZT) (Rétrovir®) Emtricitabine (Emtriva®) Inhibiteur nucléotidique de la Ténofovir disoproxil (Viread®) transcriptase inverse Ténofovir alafenamide Inibiteurs non-nucléosidiques de Efavirenz (Sustiva®) Névirapine (Viramune®) la transcriptase inverse (INNTI) Étravirine (Intelence®) Rilpivirine (Edurant®) Inibiteurs de la protéase (IP) Atazanavir (Reyataz®) Fosamprenavir (Telzir®) Darunavir (Prezista®) Saquinavir (Invirase®) Lopinavir/ritonavir (Kaletra®) Tipranavir (Aptivus®) Inhibiteurs de l’intégrase Dolutegravir (Tivicay®) Elvitégravir Raltégravir (Isentress®) Autres antirétroviraux Inhibiteur de la fusion Enfuvirtide (Fuzéon®) Inhibiteur d’entrée (anti-CCR5) Maraviroc (Celsentri®)  Associations fixes 2 INTI 2 INTI + 1 INNTI 2 INTI + 1 INI Ténofovir + Ténofovir +emtricitabine Abacavir + lamivudine + emtricitabine +efavirenz dolutegravir (Truvada®) (Atripla®) (Triumeq®) Abacavir + lamivudine Ténofovir DF Elvitégravir + cobicistat + (Kivexa®) + emtricitabine + rilpivirine emtricitabine + ténofovir (Eviplera®) DF (Stribild®) Zidovudine + lamivudine (Combivir®) Ténofovir AF Elvitégravir + cobicistat + + emtricitabine + rilpivirine emtricitabine + ténofovir Ténofovir + (Odefsey®) AF (Genvoya®) emtricitabine (Descovy®)  Les anti-infectieux Instauration et suivi du traitement antirétroviral Dr Matthieu Roustit Pharmacologie Clinique Université Grenoble-Alpes Université Grenoble Alpes (UGA) - Tous droits réservés - 2018/2019  Instauration d’un traitement ARV Première intention : « trithérapie » – 2 INTI + 1 INNTI – 2 INTI + 1 IP – 2 INTI + 1 INI Objectif – En 6 mois : CV indétectable (< 50 copies/mL) – Contrôles fréquents Si objectif non atteint, rechercher : – mauvaise observance – sous-dosage (interaction)  Les INTI 2 INTI = base du traitement ARV Toujours associés à une autre classe Toxicité mitochondriale – Avec INTI anciens (didanosine, zidovudine) – Hyperlactatémie (risque acidose lactique) – Atteintes spécifiques d’organes : pancréatite, neuropathie, myopathie, lipoatrophie, anémie, tubulopathie Abacavir : hypersensibilité (HLA-B*5701) Tenofovir : – Prise unique quotidienne, pendant repas – Surveiller la fonction rénale (CI en cas d’IR)  Les INNTI Les INNTI ne sont pas associés entre eux Même efficacité, EI différents Efavirenz – EI neuropsychiatriques (s’atténuent en général au bout de deux semaines) – Inducteur enzymatique puissant  nombreuses interactions ! Rilpivirine – Bien toléré – Inhibiteur de la P-gp et métabolisé par CYP3A – Contre-indication d’un traitement par IPP  Les inhibiteurs de la protéase (IP) Activité antirétrovirale puissante Voie orale (recommandé au cours d’un repas) Lipohypertrophies Troubles métaboliques – Hypercholestérolémie, intolérance au glucose – Atazanavir = meilleur profil Risque cardiovasculaire accru Métabolisés par le CYP3A  nombreuses interactions Tous les IP sont « boostés »  Le ritonavir comme « booster » Inhibiteur CYP3A Utilisé à faible dose (pas d’effet virologique)  Simplification schéma prise autres IP ! CYP Inhibiteur de la Métabolites protéase Concentration augmentée Ritonavir  Inhibiteurs de l’intégrase (INI) Activité antirétrovirale puissante Raltégravir (Isentress®) – Eliminé par glucuronoconjugaison indépendante des CYP  peu d’interactions – 2 prises / jour Elvitégravir – Boosté par cobicistat  1 prise / jour, mais interactions Dolutégravir  Autres ARV Enfuvirtide (Fuzeon®) – Voie SC (2 fois par jour) – Réactions au point d’injection – Métabolisation indépendante du CYP Maraviroc (Celsentri®) – Métabolisé par le CYP3A4 – Adapter la dose si interaction et/ou IR  Gestion et suivi du traitement ARV Infection VIH = maladie chronique  tt à vie Ne pas interrompre le traitement – Rebond viral – Si besoin d’alternative (EI, etc)  orienter vers médecin Surveiller les interactions – Automédication Surveiller la tolérance – Facteur de mauvaise observance (ex : lipodystrophies)  Observance L’observance doit être optimale Conséquences d’un défaut d’observance – Echappement thérapeutique – Résistances aux traitements Facteurs de mauvaise observance – EI (Interactions/ surdosages) – Contraintes liées aux prises Importance de l’information / écoute  Résistance aux ARV Risque variables selon les familles Barrière génétique à la résistance – Élevée pour les IP – Basse pour les INNTI Test génotypique de résistance recommandé  Suivi thérapeutique pharmacologique Quelles molécules doser ? – INNTI, IP, INI, maraviroc, ténofovir Quand faire un dosage ? – En début de traitement chez patients IH, IR, dénutris ou obèse, chez l’enfant, si co-infection VHC/VHB – Grossesse (3ème trimestre +++) – Suspicion d’interaction – Echec thérapeutique (interaction, variabilité, observance…) – Toxicité si dose-dépendante (EFZ) Cmin en général  prélèvement juste avant la prise Noter les heures de prise et de prélèvement