Antiepilépticos PDF

ANTIEPILÉTICOS 15  Epilepsia Patologia crónica caraterizada pela repetição de crises epiléticas recorrentes devidas a uma descarga neuronal excessiva a nível cerebral Mecanismos fisiopatológicos das crises epiléticas: (não estão total...

ANTIEPILÉTICOS 15  Epilepsia Patologia crónica caraterizada pela repetição de crises epiléticas recorrentes devidas a uma descarga neuronal excessiva a nível cerebral Mecanismos fisiopatológicos das crises epiléticas: (não estão totalmente definidos) Instabilidade elétrica das membranas celulares de neurónios cerebrais Pode apresentar múltipla sintomatologia: Alteração da consciência Alterações sensitivas Perturbações motoras Alterações no traçado EEG 16 perda de consciência, desmaio, fase tónica (rigidez membros) (grande mal) +fase clónica (convulsões) (pequeno mal) infantil/juvenil, perda consciência (5-20seg) espasmos bruscos das extremidades perda consciência + rigidez perda tónus muscular sem perda consciência, alterações visuais, cheiros, etc 17  Podem considerar-se 3 grandes categorias de mecanismos de ação dos fármacos antiepiléticos Modulação (inib) dos canais iónicos sensíveis à voltagem: Na+, K+, Ca++ Potenciação da inibição neuronal mediada pelo GABA a) Estimulação da síntese do GABA b) Aumento da libertação do GABA c) Agonismo dos recetores do GABA d) Inibição da captação do GABA e) Bloqueio do metabolismo do GABA Redução da excitação mediada pelo Glu muitos dos antiepiléticos possuem múltiplos mecanismos de ação 18 19  Até final da década de 80: Fenitoína Efeitos secundários Fenobarbital Primidona (principal metabolito: fenobarbital) Carbamazepina Etosuximida Apenas se utiliza em epilepsias de ausências e foi Valproato de sódio largamente substituído pelo valproato 21  Década de 90: novos fármacos Gabapentina Felbamato Lamotrigina Tiagabina Topiramato Vigabatrina Levetiracetam Melhor perfil de Efeitos secundários 22  Se 2 agentes Evitar Início da de primeira Associação de sobreposição terapêutica linha utilizados 2 p.a. (~15% de efeitos com 1 p.a. sozinhos doentes) adversos e falharem interações 23 24 25  Farmacocinética Absorvidos por via oral Extensa metabolização hepática Ligam-se às proteínas plasmáticas (% variável) t1/2 influenciado por idade e interações medicamentosas 26  Antiepiléticos INTERAÇÕES EFEITOS ADVERSOS FARMACOCINÉTICAS Concentração dependentes Com outros AE (mais comuns) Com outros fármacos Idiossincráticos e com dieta 27 28  Fenitoína Altera a condutância das membranas ao Na+. Também interfere com os níveis de Glu Farmacocinética Efeitos adversos ↑ Absorção GI Nistagmus Pico plasm = 3-12h t1/2=24h (12-36h) Diplopia e ataxia Via IV (por via IM pode pp) ↑ lig. proteínas plasmáticas (90%) à MTS Hiperplasia gengival INTERAÇÕES Hirsutismo Acumulação no cérebro, fígado, músculo e tecido Reações cutâneas adiposo (etc) Metabolização hepática (met. inativos); excreção urinária INDUTOR ENZIMÁTICO 29  Carbamazepina Altera a condutância das membranas ao Na+ e Glu Elevada eficácia Farmacocinética Efeitos adversos Absorção oral lenta; errática Diplopia e ataxia Pico plasmático = 6-8h Vertigens 70% lig. proteínas plasmáticas Efeitos GI Metabolismo hepático; met. ativo (Carbamazepina- Discrasias sanguíneas (anemia 10,11-epóxido) aplásica, agranulocitose) Autoindução em adm. prolongada (↓t1/2) Alterações cutâneas t1/2=36h (dose inicial); 8-12h (terapêutica Retenção de fluidos (!idosos) continuada) INDUTOR ENZIMÁTICO CYP2C, 3A4 à MTS INTERAÇÕES (contracetivos orais, primidona, fenitoína, etosuximida, ácido valpróico, clonazepam) 30 Oxcarbazepina ~ carbamazepina < potente t1/2=1-2h (metabolito com longa duração de ação e menos interações) ↓ indução enzimática à ↓ interações 31  Lamotrigina Altera a condutância das membranas ao Na+ e Ca2+. Também interfere com os níveis de Glu Farmacocinética Efeitos adversos Boa absorção GI Náuseas e vómitos 55% lig proteínas plasmáticas Manifestações cutâneas t1/2=24h Febre, mal-estar, síndrome Metabolização hepática (glucuronidação) gripal NÃO é indutor/inibidor enzimático Diplopia Cefaleias Raramente disfunção hepática, leucopenia e trombocitopenia 32  Topiramato Altera a condutância das membranas ao Na+ Também interfere com GABA Farmacocinética Efeitos adversos Boa absorção via oral Litíase renal 40% excretado inalterado na urina Mts efeitos adversos SNC (> outros AE) t1/2 20 h Lentidão de raciocínio Confusão Diminuição da capacidade de concentração e memória Sonolência, fadiga Perturbação do discurso Perturbações do humor e depressão Alterações do comportamento 33  Valproato de sódio (ácido valpróico) Altera a condutância das membranas ao Na+ Também interfere com os níveis de GABA e recetores de Glu Farmacocinética Efeitos adversos Boa absorção GI Efeitos GI (>10%) Pico plasm = 2h Sedação Alimentos atrasam absorção e ↓ efeitos adversos Tremor 90% lig proteínas plasmáticas à ↑ toxicidade fenitoína Aumento de peso (desloca-a das proteínas plasm) Alopécia Metabolização hepática ↑ transaminases t1/2 = 9-18h Hepatotoxicidade (cr crianças): hiperatividade insónia irritabilidade 36  Primidona Altera a condutância das membranas ao Na+e Glu (*) Também interfere com ação do GABA Farmacocinética Efeitos adversos Boa absorção oral Diplopia, nistagmus Fraca lig proteínas plasmáticas (30%) Sonolência Alterações do humor t1/2= 6-8 h Psicose Metabolização hepática à Metabolitos ativos: Fadiga fenobarbital (*) e feniletilmalonamida Impotência INDUTOR ENZIMÁTICO Rash cutâneos Basic & Clinical Pharmacology by Katzung 11th 37 38  Interações Medicamentosas AE/AE FENOBARBITAL > Metabolismo CBZ FENITOÍNA < efeito CBZ > Conversão FENITOÍNA PRIMIDONA primidona à fenobarbital < Metabolismo ÁC VALPROICO FENOBARBITAL RISCO toxicidade fenobarbital RISCO toxicidade ÁC VALPROICO FENITOÍNA fenitoína (desloca-a local lig) 39 Farmacología Humana - J. Florez - 3ra Ed (1997) 40 Interações Medicamentosas AE/outros p.a. > CONC de: Fenitoína ANTIBIÓTICOS Fenobarbital CBZ Fenitoína e Fenobarbital à ANTICOAGULANTES > metabolismo dos anticoagulantes orais > RISCO toxicidade fenitoína (INIBE O SEU ISONIAZIDA METABOLISMO) CONTRACETIVOS >>metabolização CO ORAIS Competem pela lig albumina (fenitoína, ác SALICILATOS valproico) 41 AE NA GRAVIDEZ – EFEITOS TERATOGÉNICOS Risco cerca de 2x superior (malformações tubo neural e cardíacos) Fenitoína síndrome de hidantoína fetal, lábio leporino, fenda palatina, malformações cardíacas Gastrosquise (abertura na região abdominal, com exposição do estômago e intestinos), Valproato meningomielocele sacral (defeito no fecho do espinha bífida (1-2%) tubo neural, podendo levar a deficiências motoras, incontinência vesical e intestinal, …), escoliose, ausência de membros… Carbamazepina malformações craniofaciais (...) 42  Outras aplicações dos antiepiléticos A dor pode surgir por dois mecanismos: 1 - estimulação física ou química dos nociceptores por lesão dos tecidos – dor nociceptiva; 2 - lesão do SN (central ou periférico) – dor neuropática: redução dos mecanismos inibidores nociceptivos (desaferenciação) ou hiperexcitabilidade central ou periférica AINEs ineficazes AE ADT (Opióides) 43  ANTICONVULSIVANTES (gabapentina, carbamazepina, lamotrigina) ↓ a atividade elétrica neuronal ou inibem a passagem da dor por determinadas vias nervosas: Bloqueio canais Na Bloqueio canais Ca Estimulação ação GABA Inibição ação Glu ANTIDEPRESSIVOS (amitriptilina e a imipramina) Modulação positiva das vias inibitórias da dor descendentes (estimulam zonas do SN que vão inibir a passagem da dor) Atuam na depressão que geralmente acompanha a neuropatia 44